Введение

Коморбидность является ключевым фактором, ухудшающим прогноз инфекционных заболеваний и ограничивающим выбор эффективной терапии, формируя группу наиболее уязвимых пациентов [1-3].

Доказано, что коморбидность является ключевым фактором риска тяжелого течения COVID-19, повышая вероятность развития полиорганной недостаточности и летального исхода более чем в 1,5 раза [4]. В частности, каждое повышение индекса Чарлсона (CCI) на 1 балл ассоциировано с ростом риска неблагоприятного исхода на 16% [5].

Патогенез тяжелого COVID-19 обусловлен развитием цитокинового шторма, где интерлейкин-6 (ИЛ-6) выступает ключевым медиатором и напрямую коррелирует с риском неблагоприятного исхода [6]. Развитие цитокинового шторма у коморбидных пациентов ассоциировано с более высоким риском острого респираторного дистресс-синдрома, полиорганной недостаточности и летального исхода. [7, 8]. При этом ключевым принципом ведения коморбидных пациентов становится рациональное и профилактическое назначение фармакотерапии [2].

В этой связи ранняя блокада ИЛ-6 рассматривается как инструмент контроля чрезмерной воспалительной активности и предотвращения прогрессирования заболевания [9]. Ингибиторы ИЛ-6 (блокаторы рецепторов и прямой ингибитор олокизумаб) при раннем назначении купируют цитокиновый шторм, что легло в основу концепции упреждающей терапии [10]. Убедительные данные также продемонстрированы при раннем назначении, в том числе среди лиц с тяжёлой коморбидностью [11].

Олокизумаб, в основе которого лежит прямое связывание ИЛ‑6, обеспечивает более селективное подавление провоспалительного сигнала у пациентов с COVID‑19 при наличии факторов риска прогрессии заболевания. [9, 12, 13, 14, 15].

При этом в литературе всё ещё недостаточно информации о результатах назначения олокизумаба пациентам со среднетяжёлым течением и отягощённым коморбидным фоном заболевания в условиях реальной клинической практики, что делает получение новых данных в этой популяции крайне актуальным и ценным для дальнейшего совершенствования стандартов терапии.

Материалы и методы

Выполнен ретроспективный анализ случаев среднетяжёлого COVID-19 у пациентов с индексом Чарлсона ≥3 (июнь 2020 – декабрь 2021). Для количественной оценки коморбидности применён индекс Charlson Comorbidity Index (CCI) без учёта возрастных баллов (Charlson ME et al., 1987 г.) [16], возраст выступал отдельной ковариатой в статистических моделях.

В настоящее исследование было включено 213 пациентов, разделённых на две группы: основная (n=134), получавшая олокизумаб в дополнение к стандартной терапии (согласно ВМР), и контрольная (n=79) — только стандартную терапию. Применение других биологических препаратов и JAK-ингибиторов в обеих группах исключалось.

Ретроспективный анализ медицинских карт пациентов был проведён на основании 6 профильных стационаров РФ (Москва, Санкт-Петербург, Тверь, Казань, Челябинск, Уфа) за период июнь 2020 – декабрь 2021 гг.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом РУДН (протокол № 12 от 16.02.2023) и выполнено ретроспективно, без получения информированного согласия.

Характеристика выборки. В исследование включены госпитализированные пациенты с лабораторно подтвержденным COVID-19 среднетяжёлого течения, имеющие выраженную коморбидность (индекс Чарлсона ≥3) и показания к упреждающей противовоспалительной терапии.

Критерии включения: наличие инфильтративных изменений в легких и присутствие не менее двух следующих признаков: SpO2 ≤97%, СРБ >15 мг/л, лихорадка >37,5°С (более 3 дней), лейкопения (<4,0×10⁹/л) или лимфопения (<2,0×10⁹/л).

Критерии исключения: начало ИВЛ до назначения терапии, применение глюкокортикостероидов или других иммуносупрессоров (включая ингибиторы ИЛ-6 и JAK) на догоспитальном этапе, а также неполнота медицинской документации.

Конечные точки. Первичная конечная точка определялась как госпитальная летальность от всех причин. Вторичные точки: частота перевода в ОРИТ и длительность пребывания там; потребность в ИВЛ и её продолжительность; общая длительность госпитализации.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с использованием аналитической программы R (версия 4.3.1), применялись методы оценки выживаемости Каплана-Майера, пропорциональные рисковые модели Кокса, а также многофакторные статистические модели для корректировки по основным ковариатам. Различия считали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты

Из общего массива данных (n=2261) в итоговый анализ включён 213 пациентов, соответствовавших критериям отбора (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов в исследовании

Группы были сопоставимы по полу, исходному поражению лёгких (КТ) и индексу коморбидности, однако пациенты контрольной группы были достоверно старше (p <0,001) и имели более низкий ИМТ (p=0,008). Подробная характеристика представлена в табл. 1.

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики пациентов

При поступлении в стационар группы были сопоставимы по основным лабораторным показателям (лейкоциты, лимфоциты, СРБ, ферритин, D-димер, фибриноген, прокальцитонин, ИЛ-6; p >0,05). Единственным исключением стал уровень лактата, который был достоверно выше в контрольной группе (447 против 425 Ед/л; p=0,015, U-критерий Манна-Уитни).

Сравнительный анализ исходов продемонстрировал статистически значимое преимущество терапии олокизумабом. В основной группе отмечено 6-кратное снижение летальности (p <0,001) и 3-кратное снижение частоты перевода в ОРИТ (p <0,001). Хотя частота потребности в ИВЛ между группами не различалась, длительность респираторной поддержки у пациентов, получавших олокизумаб, была достоверно меньше (p=0,005). Подробные данные представлены в табл. 2.

Таблица 2

Клинические исходы в подгруппах пациентов

Анализ выживаемости (метод Каплана-Майера) подтвердил, что терапия олокизумабом достоверно сокращает время до выписки (p=0,0014, лог-ранговый тест): медиана госпитализации составила 11 дней против 15 дней в контроле (рис. 2).

Рис. 2. Каплан-Майер кривые, иллюстрирующие длительность госпитализации у пациентов с COVID-19 и высоким индексом коморбидности Чарлсона (CCI ≥ 3) в сравниваемых группах

Анализ выживаемости показал, что терапия олокизумабом значимо ускоряет прекращение ИВЛ (p <0,0001, лог-ранговый тест). Медиана длительности в основной группе составила 8 суток против 17 суток в контроле (рис. 3).

Рис. 3. Каплан-Майер кривые, отражающие длительность искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) у пациентов с COVID-19 и индексом коморбидности Чарлсона (CCI ≥3)

По данным регрессионного анализа Кокса (табл. 3), включение олокизумаба в терапию является независимым предиктором раннего прекращения ИВЛ, повышая вероятность этого события в 2 раза (HR=2,00; p <0,001). Возраст пациента, напротив, оказывал негативное влияние: каждый год жизни снижал вероятность прекращения ИВЛ на 2% (HR=0,98; p=0,017). Влияние пола, ИМТ и индекса коморбидности не достигло статистической значимости.

Таблица 3

Результаты многофакторного анализа факторов, влияющих на длительность искусственной вентиляции лёгких по регрессионной модели Кокса

Добавление к терапии олокизумаба ассоциировалось с повышением вероятности более быстрой выписки на 61% (HR=1,61; p=0,013) независимо от других факторов. Демографические и лабораторные показатели (возраст, пол, СРБ, лимфоциты) не оказывали значимого влияния на длительность пребывания в стационаре (табл. 4).

Таблица 4

Результаты многофакторного регрессионного анализа (модель Кокса) факторов, влияющих на длительность госпитализации у пациентов

Логистическая регрессия выявила два независимых фактора риска: отсутствие терапии олокизумабом повышало риск перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в 6 раз (OR=6,17; p <0,001), а каждый дополнительный балл по шкале коморбидности увеличивал риск в 1,7 раза (OR=1,71; p=0,004) (табл. 5).

Таблица 5

Анализ предикторов перевода в ОРИТ по результатам логистической регрессии

Прогностические возможности модели были оценены по ROC-кривой (AUC = 0,78), чувствительность 76% и специфичность 69% (рис. 4).

Рис. 4. ROC-кривая прогностической модели перевода в ОРИТ

Чувствительность — 76%, специфичность — 69%.

Отсутствие терапии олокизумабом было ассоциировано с почти 11-кратным повышением риска летального исхода (OR=10,77; p <0,001). Также значимыми факторами риска оказались возраст, индекс коморбидности (2-кратный рост риска на каждый балл) и ИМТ. Лабораторные маркеры и пол не оказывали достоверного влияния на выживаемость (табл. 6).

Таблица 6

Анализ факторов, ассоциированных с летальным исходом по данным логистической регрессионной модели

Модель демонстрирует высокое качество классификации (чувствительность — 82%, специфичность — 92%), рис. 5.

Рис. 5. ROC-кривая прогностической модели летального исхода

Обсуждение 

Наше исследование подтвердило высокую эффективность олокизумаба у пациентов с высокой коморбидностью (CCI ≥3). Терапия достоверно снижала летальность, потребность в ИВЛ и частоту перевода в ОРИТ. Полученные данные согласуются с результатами крупных международных исследований ингибиторов ИЛ-6, где раннее назначение препаратов этой группы приводило к снижению смертности (27 против 36% в контроле) и улучшению прогноза, особенно у лиц с сопутствующей патологией [17-19]. Российские исследования также отмечают эффективность олокизумаба, указывая на быстрый клинический ответ, снижение маркеров воспаления (СРБ) и достоверное уменьшение частоты неблагоприятных исходов [20].

Важно подчеркнуть, что олокизумаб отличается оригинальным механизмом связывания с ИЛ-6, что теоретически может способствовать более выраженному подавлению цитокинового шторма [21].

Прямое ингибирование ИЛ-6 позволяет снизить уровень свободного провоспалительного цитокина в крови, в то время как ингибиторы рецептора ИЛ-6 (ИЛ-6Р) приводят к многократному повышению его сывороточной концентрации [22]. Сравнительный анализ показал, что различные механизмы блокады сигнального пути ИЛ-6 приводят к различным изменениям в Т-клеточном звене иммунитета. Учитывая центральную роль ИЛ-6 в каскаде развития цитокинового шторма при COVID-19, способность олокизумаба непосредственно связывать и нейтрализовать циркулирующий ИЛ-6 может обеспечивать более эффективное подавление провоспалительного каскада [23, 24]. Это может частично объяснять благоприятные клинические эффекты, продемонстрированные в данном исследовании, включая снижение летальности и потребности в респираторной поддержке у пациентов с высокой коморбидной нагрузкой.

Несмотря на противоречивость данных некоторых исследований, метаанализы связывают вариабельность эффекта с гетерогенностью выборок и временем терапии. Современное видение подчеркивает необходимость раннего, персонализированного назначения ингибиторов ИЛ-6 именно в группах высокого риска, что подтверждается нашими результатами у пациентов с CCI ≥3 [19, 25].

Таким образом, настоящее исследование в условиях реальной клинической практики подтверждает преимущества включения олокизумаба в схемы терапии COVID-19 у коморбидных пациентов [26]. Снижение риска критических исходов обосновывает целесообразность ранней патогенетической терапии в данной популяции и диктует необходимость дальнейших проспективных исследований для уточнения профиля эффективности.

Включение олокизумаба в протоколы ведения пациентов с COVID-19 в многопрофильных и инфекционных стационарах может способствовать сокращению длительности ИВЛ и пребывания в ОРИТ, что приведёт к снижению нагрузки на отделения реанимации и уменьшению затрат на ведение таких пациентов. Ожидаемое сокращение длительности ИВЛ более чем в 2 раза (с 17 до 8 суток) позволит освободить ресурсы респираторного оборудования для других целей, а снижение частоты переводов в ОРИТ на 37,5% оптимизирует использование коечного фонда реанимационных отделений в условиях эпидемических подъёмов заболеваемости.

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет ретроспективный дизайн и опора на данные медицинской документации снижают степень контроля над потенциальными смешивающими факторами. В исследование включены пациенты из разных стационаров, что повышает внешнюю валидность результатов, однако возможны различия между центрами в диагностических и лечебных подходах, которые могли дополнительно влиять на полученные исходы.

Заключение

У госпитализированных пациентов со среднетяжёлым течением COVID‑19 и выраженной коморбидностью включение олокизумаба в стандартную терапию ассоциируется со значимым снижением госпитальной летальности и частоты перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии. Терапия олокизумабом способствует более раннему прекращению искусственной вентиляции лёгких и сокращению длительности госпитализации независимо от возраста, индекса коморбидности и других основных клинико‑лабораторных показателей. Напротив, отсутствие олокизумаба в схеме лечения остаётся одним из ключевых предикторов неблагоприятных исходов, что подчёркивает потенциал препарата как элемента упреждающей противовоспалительной терапии у пациентов высокого риска.