Актуальность совершенствования терапии бронхиальной астмы (БА), и, в частности, её тяжёлых форм, обусловлена как продолжающимся ростом распространённости данной нозологии среди населения, так и высокими тратами ресурсов здравоохранения, выделяемых на лечение данного заболевания. Современная диагностика и лечение тяжёлой бронхиальной астмы характеризуется переходом к персонализированной медицине с использованием биомаркеров, применением биологических препаратов и немедикаментозных методов лечения [1][2].

Цель данного обзора — анализ литературных источников последнего десятилетия о текущем состоянии и новых перспективах подходов к диагностике и лечению этого сложного заболевания.

Бронхиальная астма остаётся одной из наиболее значимых проблем современного здравоохранения, затрагивая миллионы людей по всему миру. По данным Всемирной организации здравоохранения, распространённость этого хронического воспалительного заболевания дыхательных путей неуклонно растёт, особенно в развитых странах. В Российской Федерации распространённость бронхиальной астмы среди взрослого населения составляет 6,9 %, а среди детей и подростков достигает 10 % [3].

Традиционная терапия бронхиальной астмы, основанная на применении ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и бронхолитиков, обеспечивает хороший контроль заболевания у большинства пациентов. Однако приблизительно 3,6 % от общего числа больных страдают тяжёлой формой заболевания, которая характеризуется резистентностью к стандартной терапии, частыми обострениями и значительным ухудшением качества жизни [4].

Революционным прорывом в лечении тяжёлой бронхиальной астмы стало появление биологической терапии моноклональными антителами. Ещё в 1890 году в работах Emil von Behring и Kitasato появилось первое описание моноклональных антител, но современная эра их клинического применения началась в 1975 году с разработки гибридомной технологии Kohler G и Milstein C, получивших за это в 1984 году Нобелевскую премию [5].

В контексте бронхиальной астмы моноклональные антитела представляют собой таргетную терапию, направленную на блокирование ключевых звеньев патогенеза заболевания. В отличие от традиционных противовоспалительных средств, которые оказывают общесупрессивное действие, моноклональные антитела работают точечно, блокируя спе-цифические цитокины и их рецепторы [6].

Современная биологическая терапия астмы включает пять основных групп препаратов: омализумаб (анти-IgE), меполизумаб и реслизумаб (анти-IL-5), бенрализумаб (анти-IL-5 рецептор), дупилумаб (анти-IL-4 рецептор) и тезепелумаб (анти-TSLP). Каждый из этих препаратов направлен на конкретные механизмы воспаления, что позволяет проводить персонализированную терапию в зависимости от фенотипа и эндотипа заболевания у конкретного пациента [6][7].

Клиническая эффективность моноклональных антител при тяжёлой бронхиальной астме подтверждена многочисленными исследованиями. По данным Danish Severe Asthma Register, клинический ответ на биологическую терапию наблюдается у 79 % пациентов, а клинической ремиссии удаётся достичь у 24 % больных после 12 месяцев лечения. Эти препараты не только снижают частоту обострений и улучшают контроль симптомов, но и позволяют многим пациентам значительно уменьшить или полностью отказаться от системных глюкокортикостероидов [8][9].

Бронхиальная астма является сложным многофакторным заболеванием с выраженным генетическим компонентом, при котором полиморфизм генов играет ключевую роль в предрасположенности к заболеванию (см. табл. 1), особенностях течения и ответе на терапию [10].

Современные исследования показывают, что наследуемость астмы составляет от 36 до 77 % по данным близнецовых исследований [11]. При этом генетический вклад варьирует в зависимости от возраста начала заболевания. Так, согласно Baek EJ et al. (2022 г.), у детей наследуемость составляет около 82 %, а у взрослых с поздним началом заболевания — 57–73 % [12]. Кроме того, как отмечено Ferreira M. A. R. et al. (2019 г.), SNP-наследуемость для раннего начала БА — 25,6 %, в то время как для позднего начала астмы SNP-наследуемость — 10,6 % [13].

Наиболее изученными являются полиморфизмы генов цитокинов, регулирующих Th1/Th2 иммунный ответ: IL4, IL13, TNF-α (фактор некроза опухоли-α), и IL17A [14][15]. Также есть сведения о полиморфизме генов рецепторов ADRB2 (β2-адренергический рецептор) [16] и IL4RA (рецептор IL-4) [17]. А полиморфизм генов детоксикации GSTM1 и GSTT1 (глутатион-S-трансферазы) особенно важны при воздействии ксенобиотиков и поллютантов и являются факторами риска развития БА [18].

Кроме того, стало известно, что генезис БА имеет возрастные особенности. Так, исследования у детей выявили специфические генетические маркеры: генотип CT IL4 rs2243250 и аллель T ассоциированы с контролируемым течением астмы; генотип TT IL13 rs1800925 связан с неконтролируемой формой заболевания, а полиморфизм VDR rs63980G>A: генотип AA увеличивает риск развития БА в 1,85 раза. Астма у пожилых имеет особенности: чаще развивается неаллергическая форма заболевания, преобладает нейтрофильное воспаление, а генетические исследования у пожилых показали ассоциации с полиморфизмами, отличными от детских форм [19].

Современные полногеномные исследования (GWAS) [20] выявили множество новых локусов, ассоциированных с БА: 2q12 (IL1RL1/IL18R1), 6p21 (HLA-DQ), 9p24 (IL33), 15q22 (SMAD3), 22q12 (IL2RB), в том числе 17q12-q21 (ORMDL3/GSDMB) — наиболее значимый локус для детской астмы; спе-цифические для возраста начала заболевания: 9p24 и 17q12-q21 — ассоциированы с ранним началом астмы, 16q12 (CYLD) — связан с поздним началом заболевания.

Российские учёные внесли значительный вклад в изучение генетики БА. Так, проанализированы 167 генов, ассоциированных с астмой, выявлены 11 полиморфизмов, специфичных для российской популяции, обнаружены гендерные различия в генетической предрасположенности, выявлены маркеры предрасположенности к различным вариантам течения астмы [21].

Современные исследования показывают важную роль эпигенетики: 89 % SNP-генных ассоциаций опосредованы метилированием ДНК, в то время как метилирование участвует в регуляции экспрессии генов в эпителии дыхательных путей. При этом эпигенетические изменения могут быть как причиной, так и следствием БА [22].

Таким образом, полиморфизм генов при бронхиальной астме, являясь сложной многоуровневой системой, влияет на все аспекты заболевания — от предрасположенности до ответа на терапию. Современные данные свидетельствуют о существенных различиях в генетической архитектуре БА в зависимости от возраста начала заболевания, этнической принадлежности и клинических фенотипов. Дальнейшее изучение генетических основ астмы открывает перспективы для развития персонализированной медицины и улучшения результатов лечения пациентов.

Известно, что разброс в эффективности и безопасности антиастматических препаратов достигает 30–70 %. Генетические вариации объясняют значительную часть этой вариабельности, поэтому знание основных фармакогенетических ассоциаций позволяет минимизировать риск тяжёлых обострений, сократить бессмысленные курсы терапии и стероидную нагрузку, выбрать оптимальный биологический препарат при тяжёлой БА.

Полиморфизм генов влияет на эффективность лечения астмы. Бета-адреномиметики, ИКС и лейкотриеновые модификаторы уже имеют хорошо подтверждённые фармакогенетические маркеры, способные влиять на выбор препарата и режим дозирования. Так, полиморфизм гена CYP3A5 rs776746 (A6986G) связан с более тяжёлым течением заболевания и ассоциирован с потребностью в большем объёме контролирующей терапии [23]; полиморфизм гена ABCB1 (MDR1) rs1045642 (3435C>T) влияет на эффективность противовоспалительной терапии, а сочетание с полиморфизмом CYP3A5 усиливает эффект; полиморфизмы гена GLCCI1 rs37972 и rs37973 связаны с ответом на ингаляционные глюкокортикостероиды и влияют на изменения ОФВ1 на фоне терапии [24]. Практическую значимость определения полиморфизмов трудно переоценить. Так, короткодействующие бета-адреномиметики «по требованию» предпочтительны у Arg16-гомозигот, в то время как регулярный приём длительно действующих β-адреномиметиков в комбинации с ИКС стоит избегать у детей-Arg16 Arg, особенно при частых обострениях [25]. Пациенты с GLCCI1 GG или FCER2 GG — кандидаты на раннее усиление кортикостероидной терапии вплоть до добавления биологики [26]. А у пациентов с CRHR1 AA можно начинать с низких доз ИКС, т. к. ответ предсказуемо хороший [27]. Перед назначением монтелукаста стоит проверять ALOX5 промотор; носители «неправильных» аллелей экономят время, переходя сразу на альтернативную терапию [28]. Биологики демонстрируют первые убедительные сигналы (FCER1A, IL5, IL5RA), что позволит персонализировать дорогостоящую терапию [29]. Генотипирование FCER1A помогает решить дилемму «омализумаб или анти-IL-5-препараты» [30]. Пациенты с IL5/IL5RA благоприятными аллелями чаще отвечают на меполизумаб, тогда как их отсутствие — аргумент в пользу бенрализумаба или дупилумаба [31].

Однако в настоящее время существуют ограничения в проведении фармакогенетических исследований перед назначением противоастматической терапии. Так, в настоящее время не все ассоциации воспроизведены для разных этносов; требуются национальные когорты. Большинство маркеров дают эффект величиной OР ≈ 1,5–3; для индивидуальных решений необходима мультигенная модель. Внедрение компактной панели из 10–15 SNP и простого алгоритма интерпретации позволит повысить эффективность лечения и снизить расходы без ощутимого увеличения сложности ведения пациента. Коммерческие чипы с астма-ориентированной панелью SNP уже существуют, но пока не входят в рекомендации GINA/GOLD.

Таргетная биологическая терапия изменила парадигму лечения тяжёлой БА, эозинофильного фенотипа хронических заболеваний дыхательных путей и ряда аллергических болезней. Известно, что таргетная терапия имеет под собой иммунологические основы. Тяжёлая БА у большинства пациентов характеризуется Т2-воспалением, поддерживаемым цитокинами IL-4, IL-5, IL-13, TSLP и IgE-опосредованными реакциями. Эти звенья стали основными мишенями моноклональных антител [32].

Моноклональные антитела, воздействующие на ключевые цитокины врождённого и адаптивного иммунитета, позволяют контролировать тяжёлую Т2-опосредованную БА, уменьшать частоту обострений, снижать потребность в системных ГКС и улучшать функцию лёгких [33]. Правильный выбор кандидатов основан на предикторах эффекта, что уменьшает затраты и повышает безопасность терапии [34]. В настоящее время для лечения тяжёлой степени бронхиальной астмы возможно использование 6 моноклональных антител с разным механизмом действия.

Предикторы для анти-IgE (омализумаб). Мишенью для омализумаба являются IgE, блокада которых омализумабом приводит к снижению активации тучных клеток, базофилов, поэтому наиболее эффективным данный препарат будет при аллергической БА, хронической идиопатической крапивнице (см. табл. 2) [35–37].

Предикторы для анти-IL-5/IL-5R. Лечение тяжёлой эозинофильной БА, эозинофильного поражения дыхательных путей требует элиминации эозинофилов, которая достигается нейтрализацией IL-5 (меполизумаб, реслизумаб) или IL-5Rα (бенрализумаб) (см. табл. 3) [38–41].

Дополнительные маркеры: повышенный IL-5, эотаксин-1/2, сывороточный EDN/ECP — отражают активацию эозинофилов и снижаются на фоне лечения [42].

Предикторы для анти-IL-4R (дупилумаб). Дупилумаб ингибирует IL-4Rα за счет перекрытия сигналов IL-4 и IL-13 и является дополнительной поддерживающей терапией атопического дерматита и БА среднего и тяжелого течения у пациентов старше 12 лет с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормонально-зависимой БА у пациентов, получающих ПГКС (см. табл. 4) [43–45].

Предикторы для анти-TSLP (тезепелумаб). В лечении тяжёлой БА независимо от эозинофилии за счёт подавления раннего «мастер-цитокина» эпителия блокадой TSLP (тимусного стромального лимфопоэтина) следует отдать предпочтение тезепелумабу (см. табл. 5) [46].

Перекрёстные и комбинированные маркеры. Исследования ISAR подчёркивают, что комбинация нескольких параметров (эозинофилия, FeNO в выдыхаемом воздухе, частота обострений, ОКС-доза) повышает точность отбора пациентов, чем любой маркер по отдельности. Так, эозинофилия <300 клеток/мкл + FeNO <20 % + ≥6 обострений будут свидетельствовать о низкой вероятности ремиссии, в то время как эозинофилия ≥300 клеток/мкл + FeNO ≥25 % + <2 обострения 4-кратно увеличивают шанс клинической ремиссии [47, 48].

Эволюция таргетной терапии требует чёткого понимания клинико-биологических предикторов эффективности. Наиболее валидизированными остаются количество эозинофилов крови, FeNO, уровни IgE, частота обострений и присутствие коморбидных Т2-заболеваний [49–53]. Использование многофакторных алгоритмов, рекомендованных GINA 2025, позволяет персонализировать выбор МАБ, повышая шансы ремиссии и снижая экономическое бремя тяжёлой БА и других воспалительных заболеваний лёгких [54].

Выбор тактики: раннее или позднее назначение моноклональных антител (МАБ) / Choice of tactics: early or late administration of monoclonal antibodies (MAB)

Формирование необратимых структурных изменений в мелких бронхах начинается уже через 1–2 года персистирующего воспаления. Кроме того, большинство МАБ демонстрируют максимально быстрый клинический эффект, когда эозинофильное воспаление и экспрессия медиатора-мишени ещё высоки.

Чем дольше сохраняется хроническое воспаление, тем меньше обратимая компонента бронхиальной обструкции и тем выше «порог» для клинически значимого улучшения.

Сводные данные по времени наступления клинического ответа на препараты представлены в таблице 6.

Таким образом, при тяжёлой БА назначение моноклональных антител в первые недели — месяцы после установления показаний даёт более быстрый и выраженный контроль заболевания, чем поздний старт. Ранняя терапия предотвращает ремоделирование дыхательных путей, быстрее снижает число обострений и дозу ГКС, а позднее начало остаётся эффективным, но требует более длительного ожидания ответа и редко полностью восстанавливает утраченную функцию лёгких.

Применение моноклональных антител при бронхиальной астме представляет собой парадигмальный сдвиг от эмпирической к персонализированной медицине. Биологическая терапия открыла новую эру в лечении пациентов с тяжёлой БА, предоставив эффективные терапевтические опции для наиболее сложной категории больных [70].

Достигнутые результаты впечатляют: у 79 % пациентов наблюдается клинический ответ на терапию, а у четверти больных удаётся достичь клинической ремиссии. Моноклональные антитела не только эффективно контролируют симптомы астмы и снижают частоту обострений, но и кардинально улучшают качество жизни пациентов. Многие больные, ранее зависимые от системных глюкокортикостероидов, получают возможность жить полноценной жизнью практически без ограничений [8].

Современный арсенал биологических препаратов включает пять основных групп моноклональных антител, каждая из которых направлена на специфические механизмы патогенеза. Это позволяет врачам выбирать оптимальную терапию с учётом фенотипа и биомаркеров конкретного пациента. Особенно значимым является то, что биологическая терапия эффективна как при аллергических, так и при неаллергических формах тяжёлой БА с Th2-типом воспаления [70].

Несмотря на высокую эффективность, биологическая терапия имеет определённые ограничения. Основными из них являются высокая стоимость лечения, необходимость длительной парентеральной терапии и потенциальные побочные эффекты, включая реакции гиперчувствительности и повышенный риск инфекционных заболеваний. Кроме того, не все пациенты отвечают на биологическую терапию, что требует дальнейшего изучения механизмов резистентности [6].

Перспективы развития данного направления представляются многообещающими. Совершенствуются подходы к диагностике механизма развития тяжёлой БА [71]. Продолжается разработка новых препаратов, включая российский BCD-272, который находится на стадии клинических испытаний [72]. Исследуются возможности комбинированной биологической терапии, создаются препараты с увеличенными интервалами введения, а также изучается потенциал применения моноклональных антител при более лёгких формах БА [73][74].