Терапия меланомы кожи (МК) до сих пор остаётся актуальной клинической проблемой в связи с агрессивностью онкологического процесса и высокой летальностью [1][2].

Во всём мире, в том числе и в России, отмечается стабильный рост показателей заболеваемости МК [3]. По данным Американского онкологического общества (American Cancer Society) за 2023 г., заболеваемость МК находилась на 5–6 месте среди самых распространённых злокачественных новообразований и составляла около 7 % у мужчин и 4 % у женщин среди всех онкологических заболеваний взрослого населения [4].

Распространённость данного заболевания в России за последние 10 лет увеличилась на 34,11 % (с 51,8:100 тыс. населения в 2013 г. до 75,5:100 тыс. населения в 2023 г.). В 2023 г. на учёт было взято 11 605 человек, и на конец года на учёте состояли 110 693 больных. В 2023 г. грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 7,13 на 100 тыс. населения, стандартизованный — 4,45 на 100 тыс. населения: 4,7 и 4,3 у женщин и мужчин, соответственно[5][6]. С 2013 по 2023 гг. наблюдается уменьшение показателя смертности – — 8,49 % при среднегодовом снижении на –0,89 %. В 2023 году от МК в России умерло 3400 пациентов — 1639 мужчин и 1761 женщин, грубый показатель смертности — 2,32 на 100 тыс. населения (оба пола) [5][6].

В Московской области в 2023 г. абсолютное число впервые выявленных случаев МК составило 699 пациентов или 8,4 случая на 100 тыс. населения. На конец года на учёте находились всего 5 859 пациентов или 68,4 на 100 тыс. населения. Более 5 лет наблюдались 3569 больных. Уровень летальности по Московской области составил 1,9 на 100 тыс. населения, а летальность на первом году с момента установления диагноза составила 4,2 %. Среди зарегистрированных случаев МК в Московской области на I стадии — 39,8 %, II стадии — 33,6 %, III стадии — 16,7 %, IV стадии — 7,3 %. Сохраняется высокий процент запущенных стадий на момент установления диагноза — 18,7 % МК выявляется на III–IV стадии. В то время, как прогноз является благоприятным лишь на ранних стадиях [5][6].

За последние 10 лет произошёл существенный прорыв в лечении МК, связанный с разработкой и применением таргетных препаратов. Относительно недавно, после 2011 г., в клиническую практику вошли препараты иммунотерапии и таргетные препараты, которые привели к значительному увеличению общей выживаемости пациентов по сравнению с ранее применявшимися препаратами химиотерапии [7][8]. Препараты этой группы рекомендуются как приоритетная опция терапии нерезектабельной или метастатической МК [9]. Однако, существенным недостатком данных препаратов является их высокая стоимость: среди высокозатратных онкологических заболеваний одним из самых дорогих является лечение пациентов с МК [10][11].

Проведение анализа и разработка подходов для оптимизации фармакотерапии пациентов с метастатической МК в условиях ограниченного бюджета в настоящее время представляется актуальным направлением. С учётом уровня заболеваемости и распространённости данного заболевания, его агрессивного течения и высокой летальности МК представляет собой социально и экономически значимую проблему, требующую проведения комплексного анализа.

Цель настоящего исследования — провести фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ оказания специализированной медицинской помощи в стационарных условиях пациентам с метастатической МК на территории Московской области за период 2020–2022 гг.

В рамках настоящей работы был проведён ретроспективный фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический анализ законченных случаев лечения в условиях дневного и круглосуточного стационара пациентов с диагнозом согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) C43.0‒C43.9 (злокачественная МК), получивших специализированную или первично-специализированную медицинскую помощь по клинико-статистической группе (КСГ) «Лекарственная терапия при злокачественных новообразованиях (за исключением новообразований лимфоидной и кроветворной тканей), взрослые» различного уровня на территории Московской области за период 2020–2022 гг.

Первичные деперсонализированные данные для анализа были получены согласно Реестру оплаты счетов Территориальным фондом обязательного медицинского страхования (ОМС) Московской области (реестр счетов Территориального фонда обязательного медицинского страхования Московской области был предоставлен по запросу ГБУ Московской области «Научно-практический центр клинико-экономического анализа Министерства здравоохранения Московской области» в рамках проведения научной работы).

Для оценки частоты и структуры оказания стационарной медицинской помощи пациентам с МК использовался метод частотного анализа, который представляет собой вид количественного анализа данных. Было проанализировано общее число пациентов, получающих различные схемы лекарственной терапии, с их основными клиническими характеристиками (пол, возраст, код диагноза), общее число госпитализаций с учётом их структуры (круглосуточный/дневной стационар), среднее число госпитализаций на 1 пациента, средняя продолжительность госпитализации. В рамках анализа затрат были проанализированы как общие затраты на оказание специализированной медицинской помощи за счёт средств ОМС, так и их структура в разрезе лекарственных схем. Для каждой лекарственной схемы было проанализировано количество пациентов, госпитализаций и затраты, связанные с её применением. Полученные результаты обработаны с использованием пакета MS Excel 2019 (Microsoft, США) и представлены в виде абсолютных значений, долей (%) и среднего арифметического.

За временной промежуток (2020–2022 гг.) был определён весь перечень используемых схем лекарственной терапии пациентов с МК в стационарных условиях. Все лекарственные схемы можно классифицировать на 3 основные группы — иммунотерапия, таргетная терапия и химиотерапия. Все схемы, которые не согласовывались с утверждёнными клиническими рекомендациями по данной нозологии [9], были объединены в группу «Прочие схемы». Для всех схем проводился анализ как в разрезе 1 года, так и в динамике трёхлетнего периода.

Проведение фармакоэпидемиологического исследования в рамках диссертационной работы было одобрено на заседании Локального этического комитета ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (выписка из протокола № 34–20 от 09.12.2020).

В рамках фармакоэпидемиологического анализа было рассмотрено 10 609 случаев оказания специализированной и первично-специализированной медицинской помощи в стационарных условиях пациентам с диагнозом МКБ-10 C43.0–43.9 в лечебно-профилактических учреждениях Московской области за период 2020–2022 гг. (4471 случай в 2020 г., 2970 случаев в 2021 г., 3168 случаев в 2022 г.). Общая характеристика данных представлена в таблице 1.

За анализируемый период отмечено снижение количества пациентов с МК, проходивших стационарное лечение, на 29 % (с 716 человек в 2020 г. до 506 человек в 2022 г.), при этом среднее количество госпитализаций на 1 пациента составило 6,2 случая в 2020 г., 5,2 случая в 2021 г. и 6,3 случая в 2022 г. То есть при количественном уменьшении числа пациентов отмечается увеличение количества госпитализаций на 1 пациента, что может косвенно говорить о том, что средний срок получения пациентом лекарственной терапии увеличился, это может служить признаком оказания качественной и эффективной помощи.

Пациенты с МК, получавшие лекарственную терапию в стационарных условиях, характеризовались пожилым возрастом (медиана возраста составила 63 года в 2020 г., 64 года в 2021 г., 66 лет в 2022 г.), примерно равным соотношением мужчин и женщин (доля мужчин составила 43,9 % в 2020 г., 44,2 % в 2021 г., 42,5 % в 2022 г.).

Наиболее распространённой локализацией МК было туловище (код МКБ-10 С43.5) — в 2020 г. 36,7 % пациентов, в 2021 г. 37,3 % и в 2022 г. 36,4 %. Стоит отметить снижение количества пациентов со следующими локализациями МК — другие и неуточнённые части лица (код МКБ-10 С43.3) с 6,4 % в 2020 г. до 4,5 % в 2022 г., волосистая часть головы и шеи (код МКБ-10 С43.4) с 5,7 % в 2020 г. до 3,7 % в 2022 г. и верхняя конечность, включая область плечевого сустава (код МКБ-10 C43.6), с 13,4 % в 2020 г. до 11,5 % в 2022 г. При этом самое значительное изменение было отмечено для локализации нижняя конечность, включая область тазобедренного сустава (код МКБ-10 С43.7), доля выросла с 21,8 % до 26,5 % за анализируемый период. Стоит обратить внимание на довольно высокую долю случаев МК с неуточнённой локализацией (код МКБ-10 С43.9) — 8,4 % в 2020 г., 8,3 % в 2021 г., 7,7 % в 2022 г. — такое наблюдение может указывать на необходимость дальнейшего повышения качества диагностики МК, осведомлённости врачей и пациентов о данном заболевании.

В структуре госпитализаций отмечается тренд на снижение доли оказания помощи в круглосуточном стационаре (с 52,6 % в 2020 г. до 29,3 % в 2022 г.) и увеличение доли дневного стационара (с 47,4 % в 2020 г. до 70,7 % в 2022 г.). Данное наблюдение согласуется с мероприятиями, проводимыми Министерством здравоохранения Московской области, в этом направлении. Большинство используемых лекарственных схем подразумевают под собой внутривенное введение препарата в 1-й день цикла продолжительностью от 14 до 28 дней, таким образом оправданно нахождение пациента в стационаре только необходимое для проведения всех манипуляций время. Это позволяет снижать нагрузку на медицинские учреждения и персонал.

Для сопоставления результатов фармакоэпидемиологического исследования с официальными статистическими данными МНИОИ им. П. А. Герцена [12–17] был проведён дополнительный анализ (табл. 2). Следует отметить достаточную стабильность эпидемиологических показателей в отношении МК в Московской области, особенно в отношении количества пациентов, находящихся на учёте в лечебно-профилактических учреждениях Московской области. Если экстраполировать данные о количестве пациентов, получающих лекарственную терапию в стационарных условиях, на количество пациентов, состоящих на учёте в медицинских организациях Московской области, то в 2020 г. их доля составила 12,5 %, в 2021 г. — 9,9 % и в 2022 г. — 8,9 %. Полученные данные, в целом, коррелируют с количеством пациентов с МК с IV стадией, так как это основная группа пациентов, которым показано длительное назначение лекарственной терапии согласно клиническим рекомендациям [9].

Общие затраты системы ОМС на оказание специализированной медицинской помощи пациентам с метастатической МК составили в 2020 г. 1,8 млрд. руб., в 2021 г. 1,2 млрд. руб., в 2022 г. 1,1 млрд. руб. Стоит отметить, что при снижении общего количества госпитализаций на четверть (с 4471 до 3168) наблюдается значительное снижение средств, потраченных на лечение пациентов с МК: с 1,8 млрд руб. в 2020 г. до 1,1 млрд руб. в 2022 г.

После первичного анализа данных были исключены случаи оказания медицинской помощи без достаточной детализации (случаи госпитализации без указания примененной лекарственной схемы), в итоговый анализ было включено 4203 случая в 2020 г., 2954 случая в 2021 г. и 3168 случая в 2022 г. Стоит отметить, что за анализируемый период значительно сократилось количество госпитализаций без указания кода схемы лекарственной терапии при подаче сведений в Территориальный фонд ОМС Московской области, однозначно это способствует повышению качества анализа данных и более точному и детальному учёту всех сведений об оказании лекарственной терапии пациентам с МК в стационарных условиях. Также при анализе перечня лекарственных схем все подходы к фармакотерапии МК, которые не согласуются с утверждёнными клиническими рекомендациями по данной нозологии [9], были объединены в группу «Прочие схемы». В качестве положительной динамики можно отметить снижение уровня затрат на эту группу в 2,8 раза за анализируемый период при относительно небольшом и стабильном количестве пациентов (33 чел. в 2020 г., 21 чел. в 2021 г. и 23 чел. в 2022 г.).

В приведённой таблице общее количество пациентов, получающих различные лекарственные схемы не совпадает, с ранее приведёнными данными, так как за анализируемый временной отрезок 1 пациент мог получать несколько препаратов по причине неэффективности и необходимости смены терапии. Данный аспект не входил в фокус настоящего фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа и может стать предметом дальнейшего изучения.

В 2020 г. тремя самыми востребованными схемами лекарственной терапии были схемы с ниволумабом (467 пациентов и 2 873 госпитализации), с пембролизумабом (174 пациента и 793 госпитализации) и комбинация дабрафениб + траметиниб (51 пациент и 151 госпитализация). В 2021 г. сохранилась такая же картина по наиболее часто используемым схемам. А вот в 2022 г. наблюдается смена приоритетов в фармакотерапии МК — самыми востребованными стали схемы с ниволумабом (277 пациентов и 1 344 госпитализации), с пембролизумабом (269 пациентов и 1 162 госпитализации) и с пролголимабом (47 пациентов и 222 госпитализации). В целом, на каждом временном отрезке три самые востребованные схемы лекарственной терапии получало более 80 % пациентов с МК.

Интересно отметить, что при сопоставлении количества пациентов и госпитализаций с наиболее высоким коэффициентом в 2020 г. была терапия с использованием ниволумаба (6,2 госпитализации на 1 пациента), а в 2021 г. и 2022 г. произошло смещение — при использовании схем с интерфероном альфа-2b приходилось 7,3 и 13,3 госпитализации на 1 пациента, при этом общее количество пациентов с МК, получающих данную схему, значительно снизилось за эти 3 года (в 5,3 раза).

При анализе затрат было установлено, что в 2020 г. лидировали те же схемы лекарственной терапии, что и по количеству пациентов, на них пришлось более 95 % от общих затрат. А в 2021 г. и 2022 г. наиболее затратными стали схемы с применением ниволумаба, пембролизумаба и комбинации ипилимумаба с ниволумабом, на их долю пришлось более 90 % затрат. Лекарственная терапия с применением пембролизумаба и ниволумаба стала абсолютным лидером как по количеству пациентов, так и по затратам на протяжении всего периода анализа, при этом для ниволумаба было характерно постепенное снижение как количества пациентов (в 1,7 раз), так и уровня затрат (в 3,2 раза), а для пембролизумаба — наоборот (в 1,5 раза увеличение количества пациентов и в 1,9 раз увеличение затрат).

Стоит также отметить, что в 2020 и 2021 гг. среди самых востребованных схем фигурировала комбинация дабрафениб + траметиниб, однако частота назначений резко снизилась в 2022 г. (количество пациентов с МК, получающих данную схему в стационарных условиях, уменьшилось в 2,4 раза). В целом, такая картина была характерна и для других схем, в состав которых входят таблетированные препараты, что выглядит логично в рамках оптимизации оказания медицинской помощи и снижения нагрузки на медицинские учреждения.

Интересно, что в течение всего анализируемого периода количество пациентов, получающих различные схемы химиотерапии, было относительно стабильным и небольшим (хотя и имелась незначительная тенденция к снижению количества пациентов). Значимое снижение количества пациентов было отмечено только для схем с применением темозоломида (почти в 3 раза). В общей структуре затрат на долю химиотерапии приходилось не более 0,5 %.

При анализе общей динамики изменения суммарных затрат на различные схемы стоит отметить, что за период 2020–2022 гг. отмечаются значительные изменения — наибольший рост (+93 %) был характерен для пролголимаба, хоть для данного препарата был охвачен только двухлетний период (в 2020 г. данный препарат ещё не применялся в стационарных условиях) мы видим значительный рост количества пациентов, получающих данную лекарственную схему — с 17 до 47 человек.

За весь трёхлетний период анализа наибольший рост общего уровня расходов был отмечен для схемы с атезолизумабом (+85 %) — в 2020 г. данную схему получали 2 пациента при среднем количестве госпитализаций на 1 пациента 1,5, в 2021 г. 2 пациента при среднем количестве госпитализаций 2,0, а вот уже в 2022 г. 7 пациентов и 3,3 госпитализации. При этом стоит отметить, что в течение анализируемого периода ни один пациент из предыдущего года не продолжил терапию в последующем. Данное наблюдение с клинической точки зрения говорит о необходимости тщательного контроля за эффективностью и безопасностью применения данной лекарственной схемы, детальной проработки критериев для назначения тройной комбинации, так как атезолизумаб применяют вместе вемурафенибом и кобиметинибом [9]. Такой подход позволит соблюдать баланс между необходимой клинической эффективностью терапии у определённых групп пациентов и рациональным подходом к использованию ограниченных бюджетных средств.

В отношении снижения уровня общих затрат стоит выделить все схемы с использованием таблетированных препаратов (максимальное снижение было отмечено для монотерапии вемурафенибом в 88,3 раза), а также схемы с интерфероном альфа-2b (снижение в 9,7 раз).

При анализе средних затрат на 1 пациента было выявлено, что в 2020 г. самые высокие были ассоциированы со следующими схемами — монотерапия ниволумабом (2 704 103,88 руб. на 1 пациента), ипилимумаб в комбинации с ниволумабом (2 700 949,00 руб. на 1 пациента) и комбинация вемурафениб + кобиметиниб (1 840 988,00 руб. на 1 пациента). В 2021 г. на 1-е место вышла схема ипилимумаба в комбинации с ниволумабом (2 292 558,79 руб. на 1 пациента), затем шли монотерапия пембролизумабом (2 067 616,15 руб. на 1 пациента) и ниволумабом (1 887 295,18 руб. на 1 пациента). В 2022 г. продолжил свой рост уровень средних затрат на 1 пациента при применении пембролизумаба в качестве монотерапии (2 253 028,23 руб. на 1 пациента), далее шло применение схемы ипилимумаба в комбинации с ниволумабом (2 051 686,26 руб. на 1 пациента) и применение комбинации пембролизумаб + ленватиниб (1 856 228,50 руб. на 1 пациента). Если судить по уровню средних расходов на 1 пациента в стационарных условиях, то можно говорить о более широком внедрении в клиническую практику подходов с использованием лекарственного препарата пембролизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с ленватинибом. При этом, например, комбинация пембролизумаб + ленватиниб, согласно отечественным клиническим рекомендациям [9], применяется у достаточно узкой группы пациентов во 2-й и 3-й линии терапии.

Настоящее исследование посвящено анализу лекарственного обеспечения пациентов с метастатической МК в государственных медицинских учреждениях Московской области в 2020–2022 гг. и сопоставлению выявленных тенденций с отечественными и международными подходами онкологической терапии. Полученные результаты дают возможность говорить об эффективности применяемых лекарственных подходов в условиях реальной клинической практики, их фармакоэкономической обоснованности и соответствии мировым практикам.

При систематическом обзоре и сравнительном анализе данных международных и отечественных исследований по эффективности и безопасности схем иммуно- и таргетной терапии метастатической МК нами было установлено, что в целом комбинированные схемы имеют преимущество над монотерапией по показателям общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [18–21], однако высокая эффективность сопровождается более высоким уровнем затрат. Иммунотерапия, особенно комбинации на основе ниволумаба и ипилимумаба, предоставляет наибольшее преимущество в выживаемости и долгосрочной эффективности [18][19][22]. Таргетная терапия (дабрафениб + траметиниб и вемурафениб + кобиметиниб) может быть рекомендована в специфических подгруппах пациентов, особенно с BRAF V600-мутациями [23–25]. Выбор терапии определяется состоянием пациента (переносимость токсичности) и генетическим профилем [9].

В ходе фармакоэпидемиологического анализа было выявлено, что наиболее востребованными схемами терапии среди пациентов с МК в Московской области являются ингибиторы контрольных иммунных точек (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб) и таргетные препараты (дабрафениб + траметиниб) как по количеству пациентов и случаев госпитализации, так и по доле затрат в общем бюджете при оказании стационарной медицинской помощи. Данные результаты согласуются с глобальными общероссийскими и мировыми тенденциями к увеличению применения иммунотерапии и отражают доступность высокоэффективных и инновационных методов лечения для населения Московской области.

Как показал анализ, мы видим, что в рамках оказания стационарной помощи сохраняется тенденция к сокращению частоты применения химиотерапии у пациентов с МК, в общей структуре пациентов и затрат на данный вид терапии приходилась очень незначительная доля. Однако, данный вид терапии имеет свою нишу для определённой группы пациентов в определённой клинической ситуации [9].

Выявленные с нашей стороны тенденции согласуются с проводимыми мероприятиями в сфере здравоохранения, так в настоящее время мы видим снижение доли оказания специализированной медицинской помощи пациентам с МК в круглосуточном стационаре и увеличение доли дневного стационара, также снижение частоты применения схем с таблетированными препаратами в стационарных условиях. Это будет способствовать снижению нагрузки на медицинские учреждения и персонал. В этой связи выглядит логичным продолжение комплексного фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализа льготного лекарственного обеспечения пациентов с МК, так как это позволит сопоставить выявленные нами тенденции и охватить другие лекарственные схемы, которые не попали в наш анализ стационарной помощи.

В качестве ограничений исследования можно отметить:

Проведение такого рода комплексных фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований может способствовать дальнейшему совершенствованию системы оказания медицинской помощи пациентам с метастатической меланомой кожи на региональном уровне, способствуя повышению её качества и доступности современных и высокоэффективных подходов к фармакотерапии.