Фолликулярная лимфома (ФЛ) — опухоль, происходящая из В-клеток центра фолликула (герминального центра), представленная центроцитами и центробластами (крупными трансформированными лимфоидными клетками), которая в подавляющем большинстве случаев имеет, по крайней мере частично, фолликулярный тип роста [1–2]. ФЛ традиционно относят к индолентным вариантам неходжкинских лимфом, при этом её клиническое течение может варьировать от вялотекущего с периодами длительной ремиссии до агрессивного, при котором 1/2 пациентов умирают в течение первых 5 лет от постановки диагноза [3–4].

Наличие ФЛ у пациента подразумевает рецидивирующее течение заболевания. При этом анализ реальной практики терапии ФЛ показывает, что число пациентов, получающих каждую последующую линию терапии, значительно сокращается [5]. Если 1-ю линию получают 92 % всех первично диагностированных пациентов с ФЛ, то 3 и более линий терапии получают всего 17 % пациентов [6]. Терапия пациентов с рецидивами ФЛ представляет собой большую проблему, особенно в 3-й и последующих линиях, где полного ответа удаётся достичь только у каждого 5-го пациента, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составляет около 10 мес. Возможности стандартной иммунохимиотерапии уже ко 2-му рецидиву зачастую исчерпаны, прогноз заболевания неблагоприятен, а эффективных лечебных опций крайне мало [1–2][7–8].

Новые терапевтические опции предоставляют дополнительную возможность лечения, что может улучшить прогноз для этой сложной популяции предлеченных пациентов [9–11]. Одна из современных опций терапии ФЛ — применение лекарственного препарата мосунетузумаб, первого биспецифического антитела, зарегистрированного на территории России, в монорежиме у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ в 3-й и последующих линиях терапии [12].

Мосунетузумаб — полностью гуманизированное полноразмерное биспецифическое моноклональное антитело класса IgG1, созданное с использованием технологии «выступы в отверстиях», которое связывается как с CD3, так и с CD20, тем самым перенаправляя Т-клетки на взаимодействие со злокачественными В-клетками и их элиминацию. Согласно последним отечественным рекомендациям монотерапия мосунетузумабом рекомендована пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, по следующей схеме: 1 мг в/в цикл 1 день 1; 2 мг в/в цикл 1 день 8; 60 мг в/в цикл 1 день 15 и цикл 2 день 1; 30 мг в/в день 1 циклы 3–8 (либо циклы 3–17 в случае отсутствия полного ответа после проведения 8 циклов), продолжительность цикла — 21 день [13][14].

Результаты доклинических исследований показали, что мосунетузумаб индуцирует быструю и устойчивую активацию и пролиферацию Т-клеток и обладает потенциалом даже при низком уровне CD20-экспрессирующих В-клеток [15]. Препарат одобрен по результатам открытого однорукавного многоцентрового исследования II фазы GO29781 [16]. В него были включены 90 пациентов с ФЛ, получивших как минимум 2 линии предшествующей терапии, средний возраст 60 (29–90) лет. У большинства из них наблюдалась распространённая стадия заболевания (76,7 %), имелась рефрактерность к предыдущей линии терапии (68,9 %), включая рефрактерность как к антителам к СD20, так и к алкилирующим агентам (53,3 %). Ряду пациентов (21,1 %) выполнялась аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) и CAR-T-терапия (3,3 %), а 52,2 % принадлежали к когорте POD24. Мосунетузумаб назначался 21-дневными циклами с поэтапным повышением дозы и премедикацией глюкокортикостероидами в сочетании с парацетамолом и антигистаминными препаратами, что снижало риск развития синдрома выброса цитокинов (СВЦ) и позволяло применять препарат амбулаторно. У достигших полного ответа (ПО) лечение завершалось после 8 циклов, в то время как у пациентов с частичным ответом (ЧО) или стабилизацией заболевания до 17 циклов [17].

Показатели общего ответа (ОО) и ПО составили 80 (95 % доверительный интервал (ДИ) 70,3–87,8) и 60 % (95 % ДИ 49,1–70,1), соответственно, вне зависимости от мутационного статуса опухоли и значимых различий в подгруппах. Медиана ВБП — 24 мес.; медианы длительности ответа, времени до следующей терапии и общей выживаемости (ОВ) при сроке наблюдения 28,3 мес. не были достигнуты. Медиана времени до 1-го ответа составила 1,4 (1,2–2,9) мес., а длительность ремиссии превысила 2 года у более 50 % пациентов [19].

Как показал подгрупповой анализ, высокая эффективность мосунетузумаба сохранялась и в группе пациентов с ранним прогрессированием (POD24), и при наличии двойной рефрактерности к ритуксимабу и алкилирующему агенту [16]. Данные обновлённого анализа, представленные на ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH) в декабре 2024 г., показали, что при медиане наблюдения 4 года частота ОО оставалась высокой (77,8 %), 60 % пациентов имели ПО. Высокие показатели частоты ОО привели к устойчивому ответу с медианой длительности 46,4 мес., тогда как медиана длительности ПО составила 51,8 мес. [20]. Двухлетняя выживаемость пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ФЛ, у которых достигнут ПО, составила 100 % [21].

Таким образом, монотерапия мосунетузумабом фиксированной длительности позволила достигнуть высоких показателей эффективности в популяции предлеченных пациентов с рецидивирующей и рефрактерной ФЛ [22]. Однако на данный момент не проводилось исследований данного препарата с точки зрения фармакоэкономики в условиях системы здравоохранения Российской Федерации (РФ).

Цель настоящего исследования / The purpose of this study — провести анализ влияния на бюджет применения лекарственного препарата мосунетузумаб у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой в рамках 3-й и последующих линий терапии.

Дизайн: анализ влияние на бюджет (АВБ), анализ чувствительности (АЧ) согласно методологии, предложенной ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» (ЦЭККМП) Минздрава России [23–25].

Гипотеза исследования: применение лекарственного препарата мосунетузумаб у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ является экономически целесообразным вариантом проведения терапии 3-й и последующих линий у взрослых пациентов в рамках системы здравоохранения РФ.

Целевая популяция: взрослые пациенты старше 18 лет с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии.

Позиция исследования: Российская система здравоохранения.

Временной горизонт: 1 год.

Исследуемая технология: Мосунетузумаб (Лансумио®) концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 или 30 мг (F. Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария) [13].

Технология сравнения: применяемое стандартное лечение для пациентов, получающих 3-ю и последующие линии терапии, в рамках текущей клинической практики [ 26–27]: 1) R-CHOP; 2) R-B; 3) G-бендамустин (G-B); 4) R-CVP; 5) R-DHAP; 6) Ритуксимаб (R); 7) Дувелисиб; 8) R-леналидомид (R2); 9) Ибрутиниб+/-R; 10) Бендамустин; 11) G-леналидомид; 12) GEMOX +/-R; 13) G-CHOP; 14) R-хлорамбуцил; 15) G-CVP; 16) GDP +/- R; 17) ICE +/-R; 18) R-циклофосфан 19) R-FND.

Учитываемые прямые медицинские затраты: 1. затраты на лекарственную терапию; 2. затраты на оказание медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара.

В рамках АВБ на первом этапе была проведена оценка затрат на годовой курс препаратов интереса. Режим дозирования лекарственных средств (ЛС) определялся на основании официальной инструкции по медицинскому применению препаратов, согласно последним отечественным рекомендациям [1][28] и данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [16–19, 29–42].

Для каждой лекарственной схемы определялось необходимое количество лекарственного препарата на 1 приём, кратность его применения в течение одного цикла и количество циклов в течение года. При расчёте количества циклов в течение года (365 дней, 52 недели), если не было указания на конкретное возможное количество циклов, производился расчёт с учётом длительности одного цикла.

Для всех препаратов, входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), были проанализированы цены, зарегистрированные в Государственном реестре предельных отпускных цен [43], с учётом налога на добавленную стоимость (НДС) [44], который для лекарственных препаратов в РФ составляет 10 % (льготное налогообложение). При наличии нескольких торговых наименований в рамках одного международного непатентованного наименования определялось среднее значение стоимости 1 мг действующего вещества.

Для лекарственного препарата дувелисиб1, который не входит в перечень ЖНВЛП, стоимость определялась как среднее значение стоимости 1 капсулы по результатам тендерных закупок по данным единой информационной системы в сфере закупок за 2024 г., которая составила 9 186,85 руб. Цена на препарат мосунетузумаб была предоставлена держателем регистрационного удостоверения (без НДС): мосунетузумаб (Лансумио®), концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг, 1 мл — 18 890,07 руб. за 1 упаковку; — мосунетузумаб (Лансумио®), концентрат для приготовления раствора для инфузий, 30 мг, 30 мл — 566 702,10 руб. за 1 упаковку.

АВБ является частью комплексной оценки лекарственных препаратов и направлен на оценку финансовых последствий применения тех или иных лекарственных препаратов или медицинских изделий. Целью проведения АВБ является оценка экономических последствий включения препарата в перечень ЖНВЛП с учётом изменения частоты использования других препаратов в рамках реализации Программы государственных гарантий (ПГГ) [23][27].

Для проведения АВБ рассматривалось 2 альтернативных сценария лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ:

Для оценки текущей практики терапии целевой популяции пациентов были проанализированы данные реальной клинической практики на основании данных онлайн-анкетирования 130 медицинских специалистов из 30 регионов РФ, проведённого с помощью системы CAWI (Computer Assisted Web Interviewing) компанией Mar Consult при активном участии общества онкогематологов [26][45].

В качестве моделируемой практики при включении препарата мосунетузумаб в ЖНВЛП, рассматривался сценарий, при котором пациенты, ранее получавшие препарат дувелисиб, были переведены на другие схемы без ритуксимаба (т. к. к 3-й линии терапии у значимой части пациентов развивается рефрактерность к данному антителу), входящими в действующие клинические рекомендации 2024 года. Таким образом, в рамках моделирования из 63 пациентов, получавших дувелисиб, 30 пациентов были распределены на терапию мосунетузумабом, и по 6 пациентов на схемы G-бендамустин, GEMOX, G-CHOP, G-CVP, GDP, ICE.

В ходе АВБ рассматривались только прямые медицинские затраты на лекарственные препараты и на оказание медицинской помощи в условиях круглосуточного/дневного стационара (для лучевой терапии) на период моделирования в рамках АВБ (1 год).

Для оценки влияния на бюджет системы здравоохранения включения лекарственного препарата мосунетузумаб в перечень ЖНВЛП была определена разница прямых медицинских затрат на оказание медицинской помощи целевой популяции пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ.

АВБ рассчитывался по формуле [23]:

АВБ = S(1) − S(2), где

АВБ — результат анализа влияния на бюджет (руб.);

S (1) — суммарные затраты на когорту пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ, получающих лечение в рамках реальной клинической практики, руб.;

S (2) — суммарные затраты на когорту пациентов с ФЛ, получающих лечение предлагаемым препаратом, руб.

С целью определения того, в какой степени будут меняться результаты исследования при изменении исходных параметров, на заключительном этапе исследования был проведён детерминистический АЧ, в ходе которого каждый параметр модели по очереди принимает свои экстремальные, но возможные значения и анализ проводится с данными значениями заново. Производились изменения значений в сторону увеличения и уменьшения на 10 %. Если результат исследования не меняется, то результаты считаются устойчивыми. Под результатом исследования здесь понимается подтверждение или опровержение гипотезы АВБ. В качестве изменяющихся параметров, которые влияют на результат, могут быть выбраны такие факторы, как стоимость лекарственных препаратов, численность целевой популяции и доли применения препаратов в рамках моделируемой практики [24][27].

Анализ затрат на лекарственную терапию 3-й и последующих линий с учётом всех рассматриваемых схем в течение 1 года продемонстрировал высокий разброс затрат, максимальные затраты связаны с применением препарата мосунетузумаб (6 296 060,33 руб., 8 циклов и 11 906 411,12 руб., 17 циклов), минимальные затраты — с применением схемы GDP без ритуксимаба (31 390,80 руб.). Следует отметить, что следующей по убыванию наиболее дорогой схемой является ибрутиниб + ритуксимаб (7 000 941,94 руб.), которая в настоящее время не входит в отечественные клинические рекомендации (табл. 1) [1].

По отечественным эпидемиологическим данным ежегодное количество впервые выявленных случаев ФЛ в России составляет до 2 тыс. в год [1][26]. Среди которых 3 и более линий терапии получают всего 17 % от общей популяции [8, 26]. Таким образом, размер целевой популяции для АВБ составляет 340 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ. Далее было определено количество пациентов, получающих схемы сравнения в рамках текущей и моделируемой практик (табл. 2).

Результаты анализа затрат в рамках текущей практики оказания медицинской помощи пациентам с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ представлены в таблице 2. Суммарные затраты за 1 год моделирования составили 891 446 565,79 руб. За указанный период моделирования текущей практики основная доля затрат приходится на препарат дувелисиб (47,4 %), далее следует схема ибрутиниб+/-R (25,1 %) и R-B (6,1 %). То есть, более 70 % затрат в рамках текущей практики расходуется на лекарственные препараты, не имеющие официального показания к применению у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ в рамках 3-й и последующих линий терапии согласно ИМП и последним отечественным клиническим рекомендациям [1] (табл. 2).

Проведённое в рамках исследования моделирование с перераспределением пациентов, которые в рамках текущей практики получали препарат дувелисиб до 2024 года (63 пациента из 340), на терапию мосунетузумабом и схемы G-бендамустин, GEMOX, G-CHOP, G-CVP, GDP, ICE, показало, что при использовании эффективных режимов затраты на лечение составят 693 639 708,26 руб., что на 22,2 % меньше по сравнению с текущей практикой (табл. 2).

Таким образом, АВБ продемонстрировал, что применение лекарственного препарата мосунетузумаб в рамках терапии 3-й и последующих линий пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ в условиях системы здравоохранения РФ приведёт к экономии 22,2 % в течение 1 года. Это позволит дополнительно назначить лекарственную терапию с использованием препарата мосунетузумаб 31 новому пациенту в течение 1 года.

На заключительном этапе исследования был проведён АЧ для оценки устойчивости модели АВБ к изменению исходных параметров. Для этого было проведено изменение значений стоимости лекарственных препаратов, численности целевой популяции и долей применения препаратов. Также был проведён дополнительный анализ, когда в рамках текущей практики расчёт производился только для схем терапии, включённых в последние отечественные клинические рекомендации [1].

АЧ к изменению численности целевой популяции продемонстрировал устойчивость разработанной модели. При увеличении и уменьшении численности целевой популяции на 10 % (до 374 и 306 человек, соответственно) экономия финансовых средств составит 24,4 и 19,6 %, соответственно. В отношении изменения доли применения препарата мосунетузумаб было показано, что даже при переводе всех пациентов с лекарственного препарата дувелисиб (63 чел.) на монотерапию мосунетузумабом экономия бюджета составит 2,9 % или –25 851 545,62 руб. по сравнению с текущей практикой.

Анализ чувствительности выявил, что при изменении стоимости всех анализируемых препаратов как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения на 10 % от изначального значения модель сохраняет свою устойчивость, демонстрируя экономию бюджетных средств в течение 1 года в размере от 19,8 до 24,3 %. Наибольший уровень экономии (24,3 %) отмечается при уменьшении стоимости лекарственного препарата мосунетузумаб на 10 %.

Также отдельно был проведён АЧ для результатов АВБ, когда в рамках текущей практики рассматривались только те схемы, которые входят в последние клинические рекомендации [1]. В данном случае АЧ показал, что затраты для моделируемой практики составят 364 581 502,11 руб., что на 26,9 % больше текущей практики.

Несмотря на относительно высокую стоимость мосунетузумаба, проведённый АВБ показал, что его внедрение в клиническую практику в России сопровождается снижением общих затрат системы здравоохранения на 22,2 % в годовом горизонте. Это обусловлено исключением из схем терапии дорогостоящих препаратов, не имеющих официальных показаний (в частности, дувелисиба и комбинации ибрутиниб + ритуксимаб), а также более эффективной структурой лечения. В альтернативном сценарии стоимость лечения 340 пациентов составила ~694 млн руб. против ~891 млн руб. в текущей практике. Более того, высвобождение бюджета позволило бы лечить дополнительно 31 пациента в течение одного года. Проведённый АЧ подтвердил, что даже в стрессовых сценариях с полной заменой дувелисиба мосунетузумабом экономия сохранялась.

Полученные результаты сопоставимы с международными данными фармакоэкономических моделей, продемонстрировавшими, что фиксированная длительность терапии мосунетузумабом обеспечивает клиническую пользу при ограниченном времени лечения и меньшей кумулятивной токсичности, что снижает как прямые медицинские, так и непрямые социальные затраты.

Похожее исследование было выполнено в условиях системы здравоохранения США (Lin SW et al, 2024), была разработана модель влияния на бюджет для когорты из 1 млн пациентов с ФЛ в течение 3-х лет. Авторы сравнивали мосунетузумаб с CAR-T терапией (аксикабтаген цилолейцел, тисагенлеклейцел, таземетостат), ритуксимабом и леналидомидом, копанлисибом и более старыми вариантами терапии (ритуксимаб или обинутузумаб ± химиотерапия). Включение фиксированной схемы мосунетузумаба в расходы бюджета привело к незначительному росту (+ 69 812 $, или +1 % за три года), при этом суммарные затраты на 1 пациента на трёхлетний курс оказались среди самых низких: 202 039 $ в сравнении с 505–476 тыс. $ у CAR-T-терапии [46].

Matasar M, et al. (2024) рассчитали рентабельность мосунетузумаба в сравнении с несколькими схемам и также выявлено преимущество над таземетостатом, tisa-cel и axi-cel, что проявлялось более высокими показателями количества лет жизни с поправкой на качество (QALY) и более низкими затратами. Мосунетузумаб, также, был более экономически эффективен по сравнению с комбинациями ритуксимаб + бендамустин, обинутузумаб + бендамустин по данным общей когорты реальной клинической практики с инкрементальным показателем "затраты-эффективность" (ICER) $78 607, $42 731 и $21 434, соответственно, уступая только комбинации ритуксимаб + леналидомид [47].

Исследователи из Италии (Bellone М, et al, 2024) построили модель лечения пациента с рецидивирующей ФЛ с учётом прямых медицинских и немедицинских затрат, а также непрямых финансовых потерь. В данной работе мосунетузумаб сравнивался с тисагенлеклейцелом. Анализ показал, что стратегия с выбором мосунетузумаба экономит ~159 000–162 000 € на пациента за 1 год, преимущественно за счёт меньшей стоимости лечения и логистики [48].

Таким образом, результаты проведённого исследования показали, что применение лекарственного препарата мосунетузумаб в качестве терапии 3-й и последующих линий у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ФЛ является экономически целесообразным подходом к организации медицинской помощи данной группе пациентов на территории Российской Федерации и приводит к снижению экономической нагрузки на отечественную систему здравоохранения. Это особенно важно в условиях ограниченных бюджетов системы здравоохранения и необходимости обеспечения пациентов инновационными, но рентабельными методами лечения.

В качестве ограничений нашего исследования стоит отметить:

1 Препарат дувелисиб был доступен на территории РФ и применялся в терапии ФЛ до 2024 года, поэтому он включён в данное исследование