Амисульприд является производным бензамида, характеризуется селективной аффинностью к D2- и D3-дофаминергическим рецепторам и практически не взаимодействует с адренергическими, холинергическими, гистаминергическими и серотонинергическими рецепторами [1].

Амисульприд — атипичный антипсихотик, отличающийся уникальным рецепторным профилем и рядом необычных фармакологических свойств от других известных атипичных антипсихотиков (в частности, он является парциальным 5HT4-агонистом, парциальным агонистом GHB рецепторов, мощным антагонистом 5HT7-рецепторов). Он обладает антидепрессивной, анксиолитической, анальгетической и противорвотной активностью, имеет малую вероятность вызывания экстрапирамидных побочных явлений и проявляет высокую эффективность в устранении негативной симптоматики, когнитивных и депрессивных нарушений при шизофрении и других психозах.

Имеются данные об эффективности амисульприда в отношении агрессивности, враждебности, симптомов тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза [2–4], а также при аффективных расстройствах (большой депрессивный эпизод, дистимия, мания) [2][5–9].

Также эффективен при резистентности к другим антипсихотикам и может применяться в комбинации с клозапином, причём в такой комбинации он не только усиливает антипсихотическое действие клозапина, но и уменьшает гиперсаливацию, вызываемую клозапином [10].

В России амисульприд применяется с 2004 года. Заключения представленных клинических исследований относительно эффективности амисульприда совпадают: назначение препарата оказывает положительное действие как на позитивную симптоматику, так и на негативные проявления шизофрении.

Профиль безопасности амисульприда уникален в сравнении как с классическими, так и атипичными антипсихотиками [11][12]. Малая степень биотрансформации, отсутствие активных метаболитов и преимущественная почечная экскреция делают возможным назначение препарата даже пациентам с нарушением функций печени и пожилым больным [11][13]. Амисульприд не вступает во взаимодействие с какими-либо лекарственными препаратами, что также является большим преимуществом препарата [12][14][15].

В ряде работ сообщается, что при приёме амисульприда (в дозе до 800 мг) практически не фиксируется экстрапирамидных нарушений (ЭПР) [2][16].

В отличие от большинства атипичных антипсихотиков у амисульприда способность вызывать прибавку массы тела минимальна [17].

Цель работы / Objective — анализ применения амисульприда при различных формах шизофрении с позиции эффективности и безопасности применения на основании результатов проведённых клинических исследований, опубликованных в научной литературе.

Амисульприд — один из наиболее часто используемых в европейских странах атипичных антипсихотиков III поколения, относящийся к группе замещённых бензамидов.

Фармакодинамический профиль амисульприда обусловлен селективной и преимущественной аффинностью к подтипам D2- и D3-дофаминовых рецепторов лимбической системы. Амисульприд не имеет аффинности к серотониновым и другим нейрорецепторам, таким как гистаминовые, холинергические и адренергические рецепторы [1].

Оставаясь специфическим антагонистом дофаминовых рецепторов, амисульприд, тем не менее считается атипичным нейролептиком за счёт того, что в дозах 50–300 мг/сут препарат взаимодействует преимущественно с пресинаптическими D2/D3-рецепторами в мезокортикальной области, увеличивая передачу дофамина в префронтальном кортексе и, обеспечивая тем самым редукцию негативной симптоматики у больных шизофренией. В более высоких дозах (400–800 мг/сут) амисульприд проявляет антагонизм в отношении как пре- так и постсинаптических дофаминовых рецепторов в мезолимбических отделах, оказывая антипсихотическое действие [18].

Кроме того, амисульприд в основном связывается с рецепторами, локализующимися в лимбических и гиппокампальных структурах, участвующих в формировании аффективного поведения, а не с рецепторами стриарной системы, которые вовлечены в активность экстрапирамидной системы. Этим объясняется невысокий риск развития экстрапирамидных нежелательных эффектов при применении препарата, что характерно для атипичных антипсихотических средств [19].

Повышение уровня пролактина в плазме связано с антагонизмом рецепторов D2 [20]. Было обнаружено, что повышение уровня пролактина было значительно больше при приёме амисульприда, чем при приёме других атипичных препаратов (рисперидон, оланзапин и кветиапин) в двухнедельном исследовании у пациентов с шизофренией [20]. Не было обнаружено никакой корреляции между уровнем пролактина и дозировкой [20], и гиперпролактинемия была зарегистрирована у пациентов, получавших амисульприд в дозе 50 мг/сутки в качестве дополнения к терапии антидепрессантами [21].

В ряде психометрических и/или когнитивных тестов молодые (в возрасте 18–35 лет) [22, 23] или пожилые (в возрасте 65–80 лет) [24] здоровые добровольцы показали лучшие результаты при однократном или многократном приёме амисульприда (50–400 мг/день), чем при приёме галоперидола (2–4 мг/день). Кроме того, однократные дозы амисульприда 50 или 200 мг не усиливали пагубное воздействие алкоголя (этанола) 0,8 г/кг или лоразепама 2 мг на психометрические или когнитивные показатели у добровольцев [25][26]. У 12 добровольцев, лишённых сна, амисульприд 50 мг/день в течение 4 дней не оказывал пагубного воздействия на психомоторные и когнитивные функции [27].

Амисульприд рекомендован в качестве приоритетного средства для лечения как острых, так и хронических форм шизофрении [28–35]. В результате проведения большого числа исследований (фазы II/III) накоплены данные, которые свидетельствуют об эффективности амисульприда как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения или получающих поддерживающую терапию [36][37]. Согласно результатам ряда работ, антинегативное действие амисульприда превосходит таковое у большинства атипичных нейролептиков [32].

Кроме того, препарат оказывает положительное влияние на нейро-когнитивный дефицит. Имеются данные об эффективности амисульприда в отношении агрессивности, враждебности, симптомов тревоги, часто наблюдающихся при острой экзацербации шизофренического психоза [2–4], а также при аффективных расстройствах (большой депрессивный эпизод, дистимия, мания) [2][5–9].

В последнее время в литературе появились упоминания о положительном опыте клинического применения амисульприда для терапии пациентов с различными видами навязчивостей, манифестирующих в рамках атипичной депрессии и малопрогредиентной шизофрении [5].

Амисульприд также оказался высокоэффективен при терапии депрессивной и негативной симптоматики у пациентов, предположительно находящихся в продромальной фазе развития шизофрении (prodromal phase patients) или имеющих высокий клинический либо семейный риск манифестации психоза — ultrahigh risk patients [38].

В другой работе показано, что амисульприд у больных шизофренией с депрессивной и негативной симптоматикой, резистентных к монотерапии, можно безопасно сочетать с дофаминергическими агонистами (перголидом, прамипексолом), при этом усиливается антидепрессивное и антинегативное действие, уменьшается гиперпролактинемия и не происходит усиления продуктивной симптоматики шизофрении, в частности, описан пациент, у которого ремиссии удалось достичь только при таком сочетании [39].

Традиционная оценка клинических эффектов амисульприда при купировании острого психоза базируется на сравнении эффектов этого препарата с эталонными нейролептиками, в первую очередь с типичным — галоперидолом [18] и атипичным — рисперидоном [40].

В подавляющем большинстве работ констатируется превосходство амисульприда над классическими антипсихотиками [3][37][41][42]. Так, сравнивая эффективность амисульприда (800 мг/сут, n=95) и галоперидола (20 мг/сут, n=96) при назначении этих препаратов в течение 6 недель больным шизофренией в стадии обострения, Moller HJ с соавт. отмечали улучшение на 48 и 38 % соответственно при оценке среднего показателя суммарного балла по шкале BPRS (краткая психиатрическая оценочная шкала, The Brief Psychiatric Rating Scale). Среди больных, получавших амисульприд, в сравнении с группой, получавшей галоперидол, наблюдается большее число тех, у кого регистрируется «выраженное» или «значительное» улучшение по шкале CGI–I (шкала общего клинического впечатления, Clinical Global Impression Scale) — 62 против 44 % (p=0,014). При оценке по шкале PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов, The Positive and Negative Syndrome Scale) обнаруживается, что амисульприд так же эффективен, как и галоперидол в отношении редукции позитивной симптоматики и более эффективен при снижении негативных проявлений (соответственно 37 и 24 %, p=0,038).

При анализе результатов двойного слепого рандомизированного исследования амисульприда (800 мг/сут, n=115) и рисперидона (8 мг/сут, n=113) у больных в стадии обострения шизофрении те же авторы отмечали приблизительно одинаковое снижение суммарного балла по шкале BPRS (амисульприд: 17,7±14,9; рисперидон: 15,2±13,9) и по подшкале оценки позитивной симптоматики шкалы PANSS. Однако при оценке негативных проявлений по PANSS зафиксировано большее снижение среднего балла в группе, получавшей амисульприд (39 и 31 % в группе рисперидона, p=0,09). Количество баллов при оценке показателей ответной реакции на лечение по шкале CGI–I в обеих группах также приблизительно одинаково (67 и 59 % соответственно).

Кроме того, в ряде публикаций сообщается о преимуществе амисульприда по сравнению с оланзапином [11] и флупентиксолом [43] при купировании острых продуктивных симптомов шизофрении. При достаточной продолжительности курсов терапии (не менее 6–8 недель) амисульприд демонстрировал гармоничное воздействие на весь спектр позитивных нарушений [44].

Особого внимания заслуживает работа Bertolin GJ с соавт., в которой проводилась оценка скорости развития терапевтического эффекта амисульприда при купировании острого шизофренического психоза. По заключению исследователей выявлялось достоверное различие в показателях ответной реакции больных (снижение суммарного балла по шкале BPRS на 50 % и более) на 7-й (13 % в группе, получавшей амисульприд, и 4 % среди больных, принимавших галоперидол, p=0,003) и 14-й (38 и 24 % соответственно, p=0,004) дни лечения, что свидетельствует о более быстром начале действия амисульприда [45].

Эффективность амисульприда при терапии острых состояний у пациентов, страдающих шизофренией, была продемонстрирована в нескольких рандомизированных двойных-слепых сравнительных исследованиях. Было установлено, что амисульприд в дозах 600–1000 мг/сут обладал приблизительно одинаковой эффективностью по сравнению с галоперидолом (15–20 мг/сут), флупентиксолом (15–20 мг/сут) и рисперидоном (8 мг/сутки) в отношении острой психотической симптоматики (оценка редукции кластеров позитивных симптомов шкал BPRS и PANSS). При этом терапия амисульпридом отличалась лучшей переносимостью. Экстрапирамидные и эндокринные побочные эффекты, а также увеличение веса возникали значительно реже при применении амисульприда, чем при приёме упомянутых препаратов сравнения [3].

В открытом несравнительном многоцентровом исследовании STAR (Solian Treatment in Acute New-onset or Recurrent Schizophrenia), включавшем 10 больных (в возрасте от 18 до 65 лет), страдающих 10,1±2,47 лет хронической шизофренией параноидного, недифференцированного или резидуального типов, амисульприд назначался в дозе 400–800 мг/сут в течение 12 недель (84 дня) [46]. Отчётливое улучшение психического состояния по подшкале CGI–I регистрировалось уже к концу 4-й недели (на 28-й день) лечения, при этом терапевтический эффект нарастал по мере продолжения приёма препарата. У пациентов, завершивших 12-недельный курс терапии, «значительное» или «выраженное» улучшение психического состояния отмечено в шести наблюдениях. При этом статистически значимые изменения в выраженности суммарной глобальной оценки по шкале PANSS регистрировались уже к 28-му дню терапии (степень редукции психопатологической симптоматики составляла уже 26 % от исходного уровня). К 84-ому дню наблюдения суммарный показатель шкалы уменьшался на 36 % (р <0,05) от начального состояния.

Согласно результатам открытого исследования Chabannes JP и соавт. к 90-му дню терапии амисульпридом отмечалось достоверное снижение среднего суммарного количества баллов по шкале ВPRS (на 44 %, р <0,0001), стабильное улучшение показателей динамики как позитивной, так и негативной симптоматики по соответствующим подпунктам шкалы PANSS. Согласно шкале CGI–I на 90-й день исследования доля больных, у которых отмечалось «весьма значительное» или «значительное» улучшение, составляла 74 %. При этом аналогичная тенденция улучшения состояния больных прослеживалась на 180-й день исследования при динамическом обследовании 251 пациента.

Результаты двух открытых сравнительных исследований продолжительностью 12 месяцев и выполненных на выборках больных с хронической или субхронической формой шизофрении, также свидетельствовало о достоверно более выраженном клиническом улучшении (по суммарному баллу шкалы BPRS) в группе больных, получавших амисульприд, чем в группе, принимавшей галоперидол (р=0,026). Аналогичные результаты получены относительно числа больных, у которых улучшились суммарные показатели по шкале BPRS более чем на 50 % (53 и 37 % соответственно; p=0,004) [15][42].

Одним из важнейших свойств современного антипсихотического средства является его эффективность при поддерживающей терапии больных шизофренией, как в отношении редукции остаточных продуктивных и негативных расстройств, так и в плане предотвращения повторных обострений, при условии хорошей переносимости длительной психофармакотерапии. Сравнение поддерживающей терапии амисульпридом и галоперидолом в течение года показало, что длительное применение амисульприда приводило к более выраженной редукции негативной симптоматики на фоне сохраняющегося улучшения общего состояния, меньшему числу экстрапирамидных побочных эффектов, лучшему социальному функционированию и более высокому качеству жизни.

Сопоставление амисульприда и рисперидона при 6-месячной поддерживающей терапии больных шизофренией было в пользу амисульприда при оценке числа респондеров (редукция общего балла PANSS и BPRS на 50 % и более) и частоты некоторых побочных эффектов (повышение веса, эндокринные и сексуальные нарушения), несмотря на отсутствие статистически значимых различий в отношении редукции общих баллов PANSS и BPRS и количества экстрапирамидных побочных эффектов [47].

С момента внедрение амисульприда в клиническую практику продолжается накопление опыта по применению препарата для уменьшения выраженности негативных шизофренических расстройств. Практически во всех приводившихся выше клинических исследованиях получены данные о существенном снижении тяжести дефицитарных расстройств у больных шизофренией. Результаты других клинических исследований, акцентированных на изучении влияния амисульприда на негативные симптомы, позволяют ряду авторов заключить, что амисульприд — единственный из атипичных антипсихотиков, активность которого в отношении дефицитарных проявлений симптоматики доказана не только при острых приступах, но и у хронических больных шизофрений [37][48–51].

В 12-месячное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведённое Loo H и соавт., включён 141 больной (средний возраст 34±10 лет) с хронической (длительность заболевания до начала исследования в среднем 10,2±8,6 года) формой шизофрении с преобладанием негативной симптоматики (высокие показатели по шкале оценки негативных проявлений — SANS, Scale for the Assessment of Negative Symptoms), при отсутствии или незначительной выраженности позитивной симптоматики (низкий балл по шкале оценки позитивных проявлений — SAPS, Scale for the Assessment of Positive Symptoms). У 69 пациентов на фоне приёма амисульприда (100 мг/сут) к концу 6-го месяца выявлено достоверно более значимое снижение общего показателя по шкале SANS, чем в группе, принимавшей плацебо (40,9 и 20,9 % соответственно; р=0,0005). При этом выявлялись достоверные различия по всем пяти подпунктам шкалы SANS («аффективная тупость», «алогичность», «безволие/апатия», «полное равнодушие к радостям жизни/асоциальность», «снижение концентрации внимания»). Доля респондеров (снижение баллов на 50 % и более по шкале SANS) достоверно больше в группе, получавшей амисульприд, чем в группе, принимавшей плацебо (42 и 15,5 % соответственно; р=0,001). Аналогичные результаты были обнаружены при оценке шкалы CGI–I («существенное» или «выраженное» улучшение) — 46 и 19 % соответственно (р <0,004). Достоверное улучшение показателя по шкале GAF также отмечалось в группе, получавшей амисульприд (соответственно 11,5 и 4,7 для плацебо; р <0,03). В дальнейшем клиническое улучшение сохранялось на протяжении ещё 6 месяцев исследования у 45 больных, получавших амисульприд, в то время как в группе плацебо обнаруживалась тенденция к нарастанию частоты обострений.

В одногодичном исследовании Speller J и соавт. принимали участие стационарные (длительность госпитализации 3–4 года; средняя длительность 35 лет) больные 35–76 лет (средний возраст 63 года) с хронической формой шизофрении (длительность заболевания 9–55 лет; средняя длительность 37 лет). У всех больных верифицирована негативная симптоматика умеренной или выраженной тяжести. В группе, получавшей амисульприд, по шкале SANS отмечалась тенденция к более значительному снижению таких показателей, как «аффективная тупость» и «безволие/апатия» (р=0,08 и р=0,07 соответственно) [52].

Результаты ещё нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований продемонстрировали преимущественную эффективность амисульприда в низких дозах (50–300 мг/сутки) у больных с хроническим течением шизофрении и преобладанием негативной симптоматики в сравнении с флупентиксолом [43][49][51] и зипразидоном [53].

Комбинированное использование атипичных нейролептиков с различными профилями рецепторной активности представляет собой многообещающий подход для преодоления резистентности к антипсихотической терапии, и исследования подтверждают его эффективность. По данным Croissant B и соавт. с этой целью наиболее оправданным является назначение комбинации амисульприда и клозапина [54].

Ziegenbein М и соавт., оценивающие эффективность комбинированной терапии (клозапин + амисульприд) у 15 больных шизофренией с терапевтической резистентностью, показали, что применение данного подхода позволяет в течение 12-месячного курса добиться улучшения состояния у 73 % пациентов при сохранении начальной дозировки амисульприда (на уровне 600 мг/сут) и снижения инициальной дозировки клозапина в среднем на 15 % (до уровня менее 500 мг/сут). Кроме того, дополнительное назначение амисульприда приводило к двукратному снижению числа таких нежелательных явлений как увеличение массы тела, гиперсаливация и седация [55][56]. При этом новых нежелательных эффектов в дополнение к отмечавшимся при предшествующей терапии клозапином не наблюдалось [57–60].

Существуют отдельные данные о положительном опыте преодоления терапевтической резистентности при совместном назначении амисульприда с оланзапином, рисперидоном и зипразидоном [30][58][61–63].

В другой работе при сравнении амисульприда с плацебо и имипрамином при лечении терапевтически резистентных депрессий было показано, что амисульприд гораздо эффективнее плацебо и по эффективности сопоставим с имипрамином, но при этом имеет лучшую переносимость, и частота отказа от терапии из-за нежелательных эффектов или непереносимости была ниже при терапии амисульпридом, чем при терапии имипрамином. Существуют данные, что амисульприд также эффективен при атипичной депрессии [64].

Согласно Кокрейновскому систематическому анализу, амисульприд эффективен в лечении большого депрессивного расстройства и дистимии [65].

Другими авторами показано, что малые дозы амисульприда (50 мг/сутки), преимущественно блокирующие пресинаптические D2-рецепторы и тем самым увеличивающие дофаминергическую нейротрансмиссию, способны эффективно потенцировать антидепрессивное действие такого селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС), как флувоксамин [66].

Одним из перспективных препаратов для терапии различных форм аффективных расстройств является амисульприд. Его эффективность была продемонстрирована во многих исследованиях, особенно в лечении большого депрессивного эпизода, депрессивного астении, апатико-абулического психоза, постпсихотической депрессии, дистимии и даже мании [67–75]. Хотя некоторые авторы подчёркивают, что действие амисульприда больше связано с антиастеническим, стимулирующим и анксиолитическим эффектом, нежели с собственно тимолептическими свойствами [67].

Амисульприд продемонстрировал высокую эффективность в лечении смешанных тревожно-депрессивных расстройств (на 15,1 %; р <0,01). За четыре недели терапии было отмечено статистически значимое снижение выраженности симптомов тревоги на 20,5 % и напряжённости на 19,9 % (р <0,05), а также уменьшение общей тяжести тревожных состояний. У больных с маниакальным аффектом к 28–30-му дню были достигнуты упорядочивание поведения, нивелирование манерности, гримасничанья, проявлений импульсивности [46]. Эти данные подчеркивают потенциал амисульприда как эффективного средства для комплексного подхода к лечению пациентов с такими нарушениями.

Анализ нескольких исследований позволил сравнить эффективность амисульприда с другими препаратами, такими как галоперидол, флупентиксол и рисперидон, в отношении уменьшения депрессивной симптоматики (по субшкале оценки тревоги — депрессии шкалы BPRS). Результаты показали, что амисульприд обладает преимуществом перед галоперидолом и флупентиксолом в снижении выраженности тревожно-депрессивных симптомов. При этом различия между амисульпридом и рисперидоном были незначительными и не достигли статистической значимости [6][8][70].

Изучение влияния амисульприда на депрессивные расстройства, возникающие в рамках шизофрении, выявило его значительные преимущества по сравнению с рисперидоном и галоперидолом. Амисульприд демонстрировал не только большую скорость наступления лечебного эффекта, но и его большую выраженность. Это свидетельствует о высокой эффективности амисульприда в устранении депрессивных симптомов у пациентов с шизофренией [76].

Результаты двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования продемонстрировали эквивалентную эффективность амисульприда и оланзапина в лечении постпсихотической депрессии, демонстрируя сходную динамику снижения депрессивных симптомов и улучшения общего состояния пациентов на протяжении 8 недель терапии [77].

Публикации некоторых авторов указывают на сопоставимость тимолептических свойств амисульприда с некоторыми классическими антидепрессантами [78][79].

Имеются данные об эффективности амисульприда как в купировании мании, так и долгосрочной терапии биполярного аффективного расстройства.

В многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании для купирования мании комбинация амисульприда (400–800 мг/сутки) с вальпроатом не уступала по эффективности аналогичной комбинации галоперидола (5–15 мг/сутки) с вальпроатом на протяжении 3 месяцев терапии. Уровень положительных реакций достигал 72,6 % против 65,5 % при существенном преимуществе амисульприда с позиции безопасности и переносимости [80].

Долгосрочная эффективность амисульприда (200–800 мг/сутки) в течение 3–9 месяцев оценивалась у 11 больных биполярным аффективным расстройством I типа, резистентным к продолжительной терапии галоперидолом или рисперидоном в течение 3–24 (в среднем 11,7±8,2) месяцев. Согласно проведенному исследованию выявлено статистически достоверное (р <0,02) сокращение числа повторных маний, смешанных и депрессивных эпизодов на фоне применения амисульприда. Частота эпизодов с высокой степенью достоверности снизилась c 21 эпизода за 129 человеко-месяцев (уровень 0,16 в месяц) до 3 эпизодов за 57 человеко-месяцев [81], что свидетельствует о высоком уровне эффективности препарата в длительной профилактике рецидивов.

При сравнении амисульприда с ацетил-L-карнитином известным антидепрессивным агентом, в терапии дистимии, оба препарата показали сравнимую эффективность, при этом переносимость ацетил-L-карнитина была несколько лучше, однако переносимость амисульприда также была хорошей [75].

А по данным обзора Montgomery S. амисульприд сравним по эффективности с традиционными антидепрессантами и значительно отличается от плацебо в терапии большой депрессии и дистимии, при этом он эффективнее сертралина в терапии именно тех симптомов, которые, как предполагается, связаны с нарушениями дофаминергической нейротрансмиссии (апатия, ангедония, снижение энергии, мотивации, когнитивные нарушения) [70].

Если говорить о педиатрической практике, то препаратами выбора у молодых пациентов с шизофренией, как известно, являются атипичные антипсихотики, к которым относится и амисульприд. Применение амисульприда в детской и подростковой практике показало высокую результативность этого антипсихотика в дозе от 150 мг до 800 мг/сут в зависимости от возраста при воздействии как на позитивную, так и негативную симптоматику при шизофрении, а также детском аутизме процессуального генеза.

Амиcульприд выделяется уникальным профилем безопасности среди классических и атипичных антипсихотиков [11][12]. Особенности фармакокинетики препарата включают низкую степень метаболизма, отсутствие активных метаболитов и преимущественно почечный путь выведения, что расширяет возможность его назначения пациентам с заболеваниями печени и пожилым людям [11][13]. Отсутствие межлекарственных взаимодействий является дополнительным преимуществом препарата, особенно у коморбидных пациентов, что безусловно, повышает уровень приверженности терапии [12][14][15].

Важным аспектом безопасности амисульприда является низкая вероятность развития экстрапирамидных синдромов (ЭПС). Даже при высоких дозировках (до 800 мг) частота ЭПС минимальна и не связана с увеличением дозы. Это выгодно отличает амисульприд от большинства традиционных антипсихотиков, известных своими неврологическими побочными эффектами [3].

Таким образом, амисульприд обеспечивает высокий уровень безопасности и комфорт для пациентов, позволяя успешно применять его в широком диапазоне дозировок и возрастных групп.

Метаанализ 11 исследований подтвердил уникальные характеристики амисульприда в плане безопасности в виде статистически значимого уменьшения частоты возникновения экстрапирамидных расстройств по сравнению с другими антипсихотиками [30][31][34][35].

Согласно проведенному исследованию Speller J и соавт. отмечалось резкое увеличение потребности в назначении антихолинергических препаратов для устранения симптомов паркинсонизма у пациентов, принимающих галоперидол, по сравнению с терапией амисульпридом (р <0,001). Более того, при приеме амисульприда в низких дозах (100 мг в сутки) частота назначения препаратов для лечения паркинсонизма близка к таковой в группе плацебо (соответственно 16 и 10 %) [52].

Результаты других исследований также выявили существенно более низкие показатели ЭПР у пациентов, получавших амисульприд как через 4 месяца (р <0,001), так и 12 месяцев (р=0,0001), по сравнению с теми, кому назначали галоперидол. Кроме того, общее количество случаев внезапной поздней дискинезии было заметно ниже в группе амисульприда (3,3 против 8,5 % для галоперидола, р=0,034) [42][47].

Другие исследования отмечали одинаковую частоту развития ЭПР у пациентов на фоне применения как амисульприда, так и рисперидона, при этом амисульприд был ассоциирован с меньшей частотой увеличения массы тела (p <0,0001) и редкими случаями нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [37].

Вопрос набора массы тела является важной проблемой при длительном применении антипсихотических препаратов, особенно атипичных. Большинство современных антипсихотиков способны вызывать заметное увеличение веса, что ограничивает их использование в определенных группах пациентов.

Амисульприд, напротив, характеризуется минимальной способностью вызывать прибавку массы тела [17]. Согласно различным источникам, среднее увеличение веса при его приеме составляет всего около 1,4 кг, и это наблюдается лишь у небольшой доли пациентов (7–11 %) [49]. Многие исследователи вообще не сообщают о случаях значительной прибавки массы тела при использовании амисульприда [42][47][52][82].

Гиперпролактинемия, вызванная приемом высоких доз амисульприда, упоминается в отдельных источниках, однако большинство исследований не обнаруживают существенных проблем с эндокринной системой у пациентов, принимающих этот препарат [3, 52].

В исследованиях Carriere Р и соавт., Colonna L и соавт. обнаружено схожее процентное соотношение эндокринных нарушений у пациентов, получавших амисульприд и галоперидол (соответственно 4 и 3 % в первом, 5 и 2 % во втором исследованиях), что свидетельствует о низкой вероятности развития такого осложнения [42, 47].

Аналогичные результаты получены при сравнении амисульприда с рисперидоном, где частота эндокринных расстройств оказалась почти идентичной (соответственно 4 и 6 %) [12, 81].

Вопрос изменения интервала QTc при применении амисульприда остается предметом дискуссий. Некоторые исследования утверждают, что амисульприд не вызывает значимых изменений этого параметра [83], тогда как другие отмечают случаи удлинения интервала QTc, особенно при высоких дозах препарата [84].

Сообщаются редкие случаи синусовой брадикардии и удлинения интервала QTc у молодых пациентов, принимающих амисульприд в дозе 800 мг в сутки [85]. При снижении дозы до 600 мг в сутки нормализация ЭКГ-показателей происходила достаточно быстро. Следует помнить, что чрезмерное удлинение интервала QTc свыше 500 мс возможно при передозировке амисульприда [86].

Применение амисульприда сопровождается рядом потенциальных побочных эффектов, которые необходимо учитывать при назначении препарата. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений отмечаются бессонница и головная боль, встречающиеся в 5–10 % случаев. Реже возникают дневная сонливость и диспепсия, частота которых колеблется от 0,1 до 5 %.

Среди прочих нежелательных явлений при применении амисульприда отмечаются бессонница и головная боль, встречающиеся в 5–10 % случаев. Реже возникают дневная сонливость и диспепсия, частота которых колеблется от 0,1 до 5 % [16][60][66].

С осторожностью рекомендуется совместное применение амисульприда с леводопой и лекарственными препаратами, способствующими развитию фибрилляции предсердий, такими как хинидин, дизопирамид, амиодарон, сультоприд, тиоридазин, эритромицин, винкамин и пентамидин. Повышенный риск желудочковых аритмий типа «пируэт» возникает при одновременном назначении амисульприда с препаратами, вызывающими брадикардию, включая бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов [60].

Высокая эффективность и хорошая переносимость терапии амисульпридом обеспечивает значительную приверженность лечению и высокий уровень их удержания на терапии.

Таким образом, амисульприд обладает уникальными свойствами и терапевтическим профилем, селективно блокируя дофаминовые рецепторы 2-го и, в большей степени, 3-го типов (D2/D3), причём в префронтальной области — пресинаптические, а в лимбической — постсинаптические [87]. Препарат обладает двойным антидофаминергическим эффектом: продофаминергическое блокирующее действие на пресинаптические ауторецепторы наиболее выражено при использовании доз до 300 мг/сут и сопровождается активацией лобной коры, антидефицитарным (антинегативным), тимоаналептическим, стимулирующим и вегетостабилизирующим клиническими эффектами. В более высоких дозах (до 1200 мг) амисульприд блокирует постсинаптические субпопуляции D3/D2-рецепторов, при этом усиливая дофаминергическую передачу, и оказывает антигаллюцинаторно-антибредовой и антикататонический эффекты [37][88].

Амисульприд действует избирательно на D2-рецепторы дофамина, проявляя свою активность преимущественно в структурах мозга, таких как лимбическая система и гиппокамп, что объясняет его специфическое действие на когнитивные процессы и эмоциональные реакции. Такое распределение связывания с рецепторами обеспечивает мощный антипсихотический эффект и одновременно предотвращает возникновение двигательных нарушений, характерных для классической группы антипсихотиков.

Амисульприд отличается уникальной селективностью в отношении допаминовых рецепторов, не взаимодействуя с серотониновыми (5-HT2A), адренергическими (α1/α2), гистаминовыми (H1) и холинергическими (мускариновыми) рецепторами. Эта особенность делает амисульприд идеальным выбором для пациентов, чувствительных к неблагоприятному воздействию на указанные рецепторные системы.

Амисульприд обладает более высокой активностью в отношении дофаминовых рецепторов лимбических структур и гиппокампальной области по сравнению с рецепторами стриатума, что обеспечивает не только антинегативную и антипсихотическую активность препарата, но и определяет практически полное отсутствие экстрапирамидной симптоматики даже при назначении его в высоких дозировках [16][18][19][89].

Следует отметить, что амисульприд не имеет сродства к 5-НТ2А-серотониновым, альфа-адренергическим, гистаминовым (Н1) и мускариновым рецепторам по сравнению с другими атипичными антипсихотиками [18][87]. Терапия амисульпридом не сопровождалась развитием каталептических явлений и выраженным седативным эффектом.

Согласно результатам проведённых исследований продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость амисульприда у пациентов с различными формами шизофрении, что делает данный препарат эффективным средством для лечения этих состояний.