Даже лекарственные препараты (ЛП), успешно прошедшие процесс регистрации и разрешённые к использованию в клинической практике, не могут считаться абсолютно безопасными. В регистрационных клинических исследованиях принимает участие ограниченное число пациентов, соответствующих относительно строгим критериям отбора. Эти пациенты редко относятся к особым популяциям, таким как пожилые и новорождённые, пациенты с нарушением почечной или печёночной функции, беременные женщины и др. По сравнению с участниками клинических исследований пациенты в реальной клинической практике могут иметь больше сопутствующих заболеваний, включая серьёзные медицинские состояния, могут получать больше препаратов сопутствующей терапии, могут иметь более широкий спектр степени тяжести заболевания, могут использовать лекарственный препарат “off-label”.

Кроме того, включаемое в клинические исследования на поздних фазах разработки число пациентов оценивается обычно из необходимости тестирования статистической гипотезы в отношении показателя (ей) эффективности, а не безопасности, что достаточно часто не позволяет выявить относительно редкие нежелательные реакции (НР). В предрегистрационных клинических исследованиях невозможно также выявить отсроченные побочные эффекты и токсичность при длительном применении ЛП.

Поэтому идентификация «сигналов» нежелательных реакций (НР) при получении ЛП является важной задачей фармаконадзора в пострегистрационном периоде. Что означает «сигнал» в контексте анализа безопасности? Под термином «сигнал» принято понимать признаки, указывающие на возможность новых непредвиденных побочных эффектов ЛП, а также новых аспектов, включающих в себя изменения частоты, распространения НР (например, по полу, возрасту, территории), продолжительности, степени тяжести или исходу НР1.

Выделяют методы пассивного надзора (англ. passive surveillance methods), основанные, например, на анализе баз данных (БД) спонтанных сообщений (СС), и активного надзора (англ. active surveillance methods) — активного мониторинга, предполагающего планирование и организацию сбора информации с целью выявления неблагоприятных эффектов. Соответствующие статистические методы тоже имеют ряд особенностей, связанных, в том числе, со структурой информации.

Источники данных для выявления нежелательных лекарственных реакций в пострегистрационном периоде могут классифицироваться как «только числитель» (англ. numerator-only), например, БД СС, и «числитель и знаменатель» (англ. numerator-plus-denominator), например, данные клинических исследований или записи электронных медицинских карт. Под числителем при этом принято понимать точное общее число субъектов, у которых произошло событие — НР, а под знаменателем — общее число пациентов, получавших препарат.

Это различие выражается в возможности использовать эти данные для идентификации и/или количественной оценки уровня риска, ассоциирующегося с применением лекарственных средств, для определённой популяции, а также для установления с различной степенью определённости причинно-следственной связи между получением ЛП и появлением НР (события) («ЛП-НР»).

Известны различные статистические методы и алгоритмы интеллектуального анализа данных (англ. data mining) в рамках как частотного, так и Байесовского подхода в статистике, для решения задачи поиска сигнала безопасности лекарственных средств и количественной его оценки на основе БД СС или с использованием собираемых данных реальной клинической практики. Обзоры этих методов даны в работах [1–3]. Мотринчук А. Ш. и соавт. представили систематический обзор методов выявления сигналов безопасности лекарственных препаратов с использованием регулярно собираемых медицинских данных [4].

Рассмотреть статистические вопросы и особенности анализа баз данных спонтанных сообщений, что может быть полезно для корректного проведения статистического анализа и интерпретации данных такого типа.

Статистический анализ данных пассивного надзора имеет ряд особенностей, в частности, связанных с так называемой проблемой «отсутствия знаменателя». Эта проблема возникает, например, поскольку в базах данных спонтанных сообщений есть только информация о числе сообщений о НР типа i, связанных с получением ЛП j, но нет информации об общем числе пациентов, получавших этот препарат j. Таким образом, невозможно оценить долю пациентов, у которых развилась i-НР при получении j-препарата, от числа пациентов популяции безопасности (получавших j-препарат), как это обычно делается в клинических исследованиях или от числа назначений препарата j. В связи с особенностями данных, кроме того, нет возможности использовать информацию о длительности экспозиции (exposure) при получении пациентами изучаемого ЛП. Без модификаций традиционные статистические методы не могут использоваться для корректного проведения анализа данных так называемого «пассивного надзора» (англ. passive surveillance).

Пассивный надзор обычно предполагает решение двух основных типов задач выявления «сигнала» частотными и Байесовскими методами:

В рамках частотного подхода к статистике для пассивного надзора обычно используются:

Описания Байесовских методов и методов искусственного интеллекта представлены, например, в работах [9–12]. Сравнительный анализ различных методов поиска сигнала безопасности можно найти в статье [3]. По мнению большинства авторов, ни один из методов не имеет абсолютного преимущества перед другими, и основная рекомендация — интерпретировать результаты на основе одновременного применения нескольких методов.

В последние десятилетия были разработаны и внедрены в практику различные методы анализа диспропорциональности для поиска «сигнала» безопасности на основе БД СС. В данной работе мы рассмотрим наиболее простые в практическом применении методы частотного подхода, которые можно использовать без специального программного обеспечения. Детали алгоритмов этих методов различаются, но в общем виде можно сказать, что они рассчитывают суррогатные «наблюдаемые к ожидаемым» отношения, в которых наблюдаемая частота сообщений для каждой изучаемой комбинации «ЛП-НР» сравнивается с частотой репортирования НР среди всех препаратов или среди определённого подмножества препаратов на основе модели независимости.

В основном эти методы используют таблицу сопряжённости 2х2, структура которой несколько отличается от традиционной для эпидемиологических исследований случай — контроль, когортных и клинических исследований. В случае данных пассивного наблюдения структура таблицы сопряжённости для изучения ассоциации получения определённого j-ЛП с появлением сообщения об определённой i-НР состоит из пересечения строк и столбцов, содержащих число сообщений, относящихся к препарату j против остальных препаратов (не j-ЛП) и i-НР против остальных НР (не i-НР). Это — попытка заменить отсутствующую в базе данных информацию о получении j-ЛП без развития i-НР. В результате такая концепция «случай — не случай» (case — non-case) (впервые подход использован в работе [13]) становится похожим на традиционный дизайн исследования «случай — контроль». Случаи состоят из всех записей, соответствующих определённой НР интереса, а «не случаи» — записи о других НР. То есть, принцип состоит в сравнении препаратов (англ. drug exposure), например, всех препаратов, указанных как причина НР в спонтанных сообщениях (оценённый уровень отношения к препарату не ниже «возможная связь»), для случаев и контроля, собранных в заданный период времени.

Таким образом, пропорциональный подход предполагает оценку долей изучаемой НР (или групп реакций) для определённых препаратов интереса, а компаратором (контролем) при этом будут остальные препараты (или группа препаратов) из базы данных.

На основе таблицы сопряжённости 2х2 для числа сообщений о i-НР для j-ЛП (см. табл. 1) могут быть рассчитаны показатели диспропорциональности для выявления «сигнала» безопасности по данным СС, например, коэффициент пропорциональности репортирования (PRR) и отношение шансов репортирования (ROR). Для сопоставимости с другими исследованиями таблицы и последующие расчёты даны в двух вариантах обозначений, наиболее часто используемых в подобных работах.

Оценка отношения шансов RORij, что определённая i-НР будет репортирована у пациентов, получающих определённый j-ЛП по сравнению с пациентами, получающими другие ЛП, может быть получена на основе Таблицы сопряжённости 1 по следующей формуле [5]:

, (1)

Обычно RORij анализируют после логарифмического преобразования. Значение RORij не определено, когда знаменатель равен 0, то есть, когда или разность (ni. – nij), или (n.j – nij) равна нулю. На основе нормальной аппроксимации и дельта-метода [15] можно показать, что логарифм от RORij имеет приближенно нормальное распределение (N) со средним значением и дисперсией :

, (2)

где дисперсия задаётся формулой:

.

Тогда двусторонний 100∙(1 − α)% доверительный интервал для RORij может быть оценён по формуле:

, (3)

где и Φ — интегральная функция стандартного нормального распределения.

Для фиксированной пары i-НР и j-ЛП тестируется нулевая гипотеза H0 : RORij = 1 против односторонней альтернативы HA : RORij > 1 на одностороннем уровне значимости α/2 (α = 0,05). То есть, если нижняя граница рассчитанного двустороннего 95 %-ного доверительного интервала для RORij больше 1, такой результат можно интерпретировать как наличие «сигнала» безопасности — диспропорциональная частота i-НР для j-ЛП.

Коэффициент PRR представляет собой отношение доли пациентов с сообщениями об определённой НР при получении определённого ЛП к доле пациентов с сообщениями о такой же НР при получении других препаратов, то есть, идентифицируется препарат с повышенным риском события интереса. Оценка PRRij для пары j-ЛП и i-НР может быть получена на основе Таблицы сопряжённости 1 по следующей формуле [16]:

, (4)

Логарифм от PRR имеет приближенно нормальное распределение (N) со средним значением и дисперсией :

, (5)

где дисперсия задаётся формулой:

.

Тогда двусторонний 100∙(1 − α)% доверительный интервал для PRRij может быть оценён по формуле:

, (6)

где и Φ — интегральная функция стандартного нормального распределения, а критерий для принятия решения в отношении i-НР о наличии диспропорциональности аналогичен критерию, описанному выше для показателя ROR.

В некоторых случаях в качестве точки отсечения для наличия сигнала диспропорциональности может использоваться более высокий уровень, например значение 1,2 (20 % увеличение) или 2 (2-кратное увеличение). Р-значение из критерия χ² (с поправкой на непрерывность или без неё) на основе таблицы сопряжённости 2х2 также может использоваться для выявления сигнала безопасности отдельно или в комбинации с критериями для параметров ROR и PRR. Для теста χ² также может в качестве критерия «сигнала» использоваться комбинация условий: значение критерия . Таким образом, на основе каждого метода оценивается значение показателя, которое сравнивается с заранее установленным критическим, или пороговым, значением (англ. threshold). Значение показателя, превышающее установленное критическое значение, рассматривается как диспропорционально высокая частота сообщений для изучаемой пары «ЛП-НР», что, в свою очередь, означает ассоциацию между получением ЛП и появлением НР, или «сигнал», который нуждается в дальнейшем изучении и подтверждении другими методами. Слишком низкие пороговые значения приводят огромному числу выявленных «сигналов» для дальнейшего изучения. А слишком высокие пороговые значения, наоборот, приводят к отсроченному выявлению или к невозможности выявить важные «сигналы» безопасности. Рекомендуется принимать решение о наличии «сигнала» безопасности для изучаемой пары «ЛП-НР» на основе результатов не одного, а нескольких методов [3].

Авторы [16] предложили проводить вычисления для выявления «сигнала» безопасности при nij ≥ 3, чтобы снизить вероятность ложноположительного результата. Есть рекомендации повысить этот порог до 5 случаев.

Если , показатель RORij ≈ PRRij .

База данных пассивного надзора включает множество сообщений, связанных с различными ЛП, получаемыми при различных медицинских состояниях и заболеваниях пациентами разных популяций. Наиболее простые статистические алгоритмы обнаружения «сигнала» безопасности не учитывают какие-то различия при таком разнообразии и используют одинаковые веса для информации обо всех препаратах, заболеваниях и пациентах. Такое упрощённое игнорирование различий и потенциальных вмешивающихся факторов (англ. confounding factors) может привести как к ложноположительным, так и к ложноотрицательным результатам при выявлении «сигнала».

Принимая во внимание особенности статистического анализа данных СС, некоторые авторы предлагают повысить сопоставимость групп в исследованиях «случай — не случай», используя корректировку на ковариаты с помощью логистической регрессии (бинарная случайная переменная ответа определяется наличием/ отсутствием i-НР в k-сообщении), метод «сопоставления оценок склонностей» (англ. propensity score), а также применять стратификацию или для более точного выявления «сигнала» анализ диспропорциональности проводить в подгруппах на основе ковариат [7, 17–19]. Практический пример сопоставления описан, например, в работе [20].

Как это принято в эпидемиологии, для снижения систематической ошибки, связанной с вмешивающимися факторами (какая-то переменная ассоциируется и с препаратом (англ. drug exposure), и с событием интереса), методы стратификации и анализ в подгруппах могут помочь в выявлении «сигнала»2 [21–24]. Эти стратегии несколько различаются в плане статистического анализа:

Более подробно преимущества и недостатки этих методов при идентификации “сигнала” безопасности на основе БД СС обсуждаются в работе [25].

Ещё одна важная задача анализа данных СС — изучение факторов, или ковариат, например, пола, возраста, сопутствующих заболеваний, влияющих на частоту сообщений о каких-то определённых НР при получении определённого ЛП — взаимовлияние препарата и ковариаты (англ. drug-host factor interaction). Однако статистические методы для корректного решения этой задачи намного реже обсуждаются в литературе по сравнению методами выявления «сигнала» безопасности.

Нулевая гипотеза при анализе влияния фактора состоит в том, что появление НР (сообщения) не зависит от значения ковариаты интереса. Методы стратификации и корректировки на ковариаты, которые могут применяться для решения этой задачи, были разработаны не с целью оценить эффект ковариаты, а в основном для модификации оценки эффекта в связи с наличием влияющих факторов. Авторы [14] предложили специальные методы для тестирования гипотезы о наличии зависимости частоты НР от ковариаты. При этом авторы предлагают использовать модифицированные ими Таблицы 2 и 3, аналогично задаче поиска «сигнала» безопасности. Отличие от решения задачи поиска «сигнала» состоит в том, что Таблицы сопряжённости 2 и 3 конструируются двумя способами: по ЛП или по НР соответственно.

Задача состоит в поиске диспропорциональности в частоте сообщений об изучаемой НР для разных уровней изучаемого фактора. Для простоты будем считать, что у фактора есть два уровня (например, пол: 1) женщины и 2) мужчины или возраст: 1) моложе 65 лет и 2) 65 лет и старше), хотя в общем случае уровней фактора может быть больше двух. Частотные таблицы для анализа могут быть представлены в двух вариантах. При одном подходе таблица сопряжённости 2х2 строится для определённой НР и поиска препаратов с диспропорциональностью в отношении изучаемого фактора (см. табл. 2). При другом подходе с помощью Таблицы 3 можно рассматривать определённый препарат и искать НР, которые демонстрируют необычные паттерны для изучаемого фактора по сравнению с другими НР. Представленные ниже формулы основаны на структуре Таблицы 2, для решения задач на основе Таблицы 3 потребуются очевидные модификации.

Данные представляются в матричном виде для данной i-НР, и данного j-ЛП. Обозначим  — число сообщений для i-НР и j-ЛП по градациям изучаемого фактора k (k=1,2), например, пол — женщины и мужчины. Частота для каждой группы  — ожидаемое значение числа сообщений для пары j-ЛП и i-НР и соответствующей градации фактора k при условии нулевой гипотезы об отсутствии ассоциации между препаратом и фактором интереса.

Приведём несколько наиболее простых для реализации методов решения задачи оценки влияния фактора. Более подробно эти и другие более сложные методы представлены в [14].

На основе таблицы сопряжённости (см. табл. 2) рассмотрим в предположении нулевой гипотезы (об отсутствии различий) для i-НР и определённой градации изучаемого фактора разность долей для двух подгрупп, получавших и не получавших j-ЛП:

и .

Конструирование тестовой статистики для сравнения долей на основе аппроксимации нормальным распределением, использование нормирования и шкалирования (опускаем математические выкладки, их можно найти, например, в [14]) приводит к финальному выражению для Z-статистики, распределение которой может быть приближенно описано стандартным нормальным распределением N (0,1):

, (7)

По рассчитанному значению Z-статистики можно оценить соответствующее р-значение каждого индивидуального двустороннего теста о влиянии изучаемого фактора для пары i-НР и j-ЛП. Это р-значение может использоваться для тестирования гипотезы о статистически значимом влиянии изучаемого фактора на частоту сообщений о i-НР для j-ЛП.

Было показано, как отношение шансов репортирования (ROR) и коэффициент пропорциональности репортирования (PRR) могут использоваться для задачи выявления «сигнала» безопасности по данным СС на основе таблицы сопряжённости 1. При этом показатели PRR и ROR используются для количественного выражения силы ассоциации между «подозреваемым» ЛП и НР интереса.

Подход на основе вычисления отношений PRR и ROR может быть распространён на решение задачи выявления фактора, влияющего на частоту репортирования НР, с использованием БД СС на основе Таблицы 2 [14]:

, (8)

, (9)

На основе аппроксимации, для больших значений nij в предположении нулевой гипотезы об отсутствии ассоциации и при использовании дельта-метода приходим к следующим приближенно нормальным распределениям для логарифма PRR и ROR соответственно формулы 10 и 11 (опускаем для простоты промежуточные выкладки, см. [14]):

, (10)

где

,  — доля одной из градаций изучаемого фактора среди всех записей.

, (11)

где

.

Используя полученные аппроксимации нормального распределения, можно рассчитать Z-критерии, выполнить соответствующие тесты для пары ЛП и НР в отношении изучаемого фактора и рассчитать двусторонние 95 %-ные доверительные интервалы для подгрупповых показателей PRR и ROR.

Для простоты все формулы для анализа влияния факторов были приведены для случая фактора с 2 градациями, хотя расширение этих тестов возможно и на случай фактора с числом градаций больше 2.

Методы выявления «сигнала» НР обычно используют эмпирические пороговые значения, которые не учитывают проблему множественного тестирования. Однако выявление «сигнала» НР или ассоциации с фактором может быть рассмотрено в контексте этой проблемы из-за возможного тестирования большого числа статистических гипотез при включении в анализ нескольких НР и/или нескольких ЛП.

Допустим, в рамках проблемы множественного тестирования необходимо тестировать J нулевых гипотез, часть из которых справедливы, и предположим, гипотезам соответствуют р-значения. В результате процедуры тестирования семейства гипотез мы можем или не можем отвергнуть каждую из индивидуальных гипотез. При этом можно выделить случаи, когда результат тестирования оказывается ложноположительным или когда результат оказывается ложноотрицательным. Один из вариантов ошибок при множественном тестировании — так называемая общая (групповая) ошибка первого рода (англ. the family-wise error rate; FWER), или вероятность хотя бы одного ложноположительного результата при тестировании семейства гипотез. Контролировать FWER на уровне α означает, что вероятность иметь хотя бы один ложноположительный результат не превышает заданный уровень α. Известно несколько процедур, позволяющие осуществлять подобный контроль. Среди них наиболее часто используется классическая процедура Бонферрони [26], которая основана на скорректированном уровне значимости для тестирования каждой нулевой гипотезы из семейства J гипотез:

pi < α/J , (12)

Поправка Бонферрони представляет собой достаточно строгий и консервативный метод контроля, но его мощность оказывается очень низкой при большом числе гипотез J, что может привести к росту риска ложноотрицательных результатов, то есть, к пропуску истинных сигналов/ассоциаций.

Разные процедуры разработаны для проблемы множественного тестирования и контроля FWER [27]. В работе [14] авторы использовали нисходящую процедуру, относящуюся к классу так называемых процедур максимум T (max t-test) [28]. Кратко эта процедура может быть описана так:

Пусть T1, T2, …, TJ — неотрицательные значения тестовой статистики, уровень значимости α принадлежит диапазону (0,1), и пусть . Tmax,α  — 1-α- квантиль Tmax при условии справедливости групповой нулевой гипотезы. Групповую нулевую гипотезу можно отвергнуть, если Tmax > Tmax,α , из чего следует, что каждая j-индивидуальная нулевая гипотеза отвергнута при Ti > Tmax,α . Квантиль может быть рассчитана с использованием функции распределения стандартного нормального распределения. (1-α) — квартиль максимума абсолютных значений J независимых случайных величин, распределённых по стандартному нормальному закону, может быть аппроксимирована выражением .

Альтернативный и более мощный подход к контролю ошибок при множественном тестировании — показатель ошибки ложных обнаружений, FDR (англ. false discovery rate) — ожидаемая доля ложных отклонений (ложноположительных результатов) от всех отклонений нулевых гипотез в наборе. Контроль FRD возможен, например, с помощью восходящей процедуры Бенджамина-Хохберга [29], в которой рассчитанные р-значения J тестов упорядочивают в порядке возрастания: p1 ≤ p2 ≤ ... ≤ p1 ≤ ... ≤ p1. Групповая нулевая гипотеза может быть отвергнута, если есть любое значение 1 ≤ l ≤ J такое, что , тогда можно отвергнуть все индивидуальные нулевые гипотезы, относящиеся к р-значениям p1 ≤ p2 ≤ ... ≤ pk, где k — максимальное целое число, удовлетворяющее соотношению , а α — выбранное значение FDR. Также может быть использована корректировка упорядоченных р-значений с помощью умножения i-того p-значения на множитель J/i. Полученные скорректированные р-значения сравниваются с выбранным уровнем α.

Методы Байесовского подхода к проблеме множественного тестирования при поиске «сигнала» безопасности можно найти, например, в работе [30].

Для иллюстрации анализа данных при решении задачи изучения факторов, влияющих на частоту определённой НР, на основе БД СС мы рассчитали представленные выше показатели диспропорциональности для фактора «Пол» при репортировании НР «печёночная токсичность» (НР определялась на основе наличия в сообщении хотя бы одного термина из заранее созданного списка предпочтительных терминов при кодировании с помощью словаря MedDRA, аналогично представленному в работе [14]) по данным подсистемы «Фармаконадзор 2.0» Автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора. Всего список состоял из 53 терминов, включая повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина крови, повышение уровня трансаминаз, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, токсический гепатит, гепатит, острая печёночная недостаточность, печёночная недостаточность, нарушение функции печени, отклонение от нормы результата функциональной печёночной пробы, гепатотоксичность, повышение уровня печёночных ферментов, поражение печени, гепаторенальная недостаточность, повышение уровня желчных кислот, гепатоцеллюлярное поражение, гепатит холестатический, желтуха и другие.

В нашу работу мы включили СС о печёночной токсичности, поступившие в национальную базу фармаконадзора, с 01.04.2019 г. по 31.03.2024 г. (общий период составил 5 лет). Только ЛП, указанные в СС в качестве основного подозреваемого в развитии печёночнойтоксичности, учитывались в анализе. СС с пропущенными данными про пол пациента исключались из анализа, также как дубликаты и невалидные записи. Валидность СС определялась в соответствии с разделом VII, п. 407 «Правил надлежащей практики фармаконадзора ЕАЭС»3. Кроме того, из анализа были исключены ЛП с малым числом сообщений об изучаемой НР.

Все расчёты в нашей работе проводились с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics версия 26.

В литературе всё больше встречается работ, посвящённых изучению влияния пола на эпидемиологию, клинические проявления и результаты лечения различных заболеваний, а также различиям фармакокинетики и фармакодинамики, частоты и тяжести НР, в том числе печёночной токсичности при применении ЛП [31]. В литературе встречается вывод, что женщины, в среднем, имеют более высокий риск лекарственного поражения печени (англ. drug induced liver injury; DILI) [31–33]. Но встречаются работы, авторы которых не рассматривают женский пол как общий фактор риска для DILI, а только в случае получения определённых ЛП [34][35].

Для выбранных в работе ЛП влияние пола на частоту НР и, в частности, связанных с развитием печёночной токсичности (DILI), либо было документировано в литературе, либо может быть объяснено на основе особенностей их фармакокинетики и/или фармакодинамики [35–37]. Большинство этих препаратов рассматривалось авторами [38] как препараты с относительно высоким риском тяжёлой острой печёночной недостаточности (англ. acute Liver Injury; ALL). Для выбранных нами ЛП статистически значимая диспропорциональность в отношении пола по сравнению с другими препаратами была выявлена и авторами [14] по базе данных FDA (Adverse Event Reporting Systems; FAERS).

Поскольку результаты исследований пола как риск-фактора для печёночной токсичности, в том числе на основе БД CC, достаточно противоречивы, мы приводим наши результаты анализа только с целью демонстрации возможности использования приведённых методов статистического анализа.

Как пример, Таблица 4 представлена в соответствии со структурой Таблицы 3 (для печёночной токсичности и 11 выбранных ЛП оценивается диспропорциональность репортирования для изучаемой градации (женщины) фактора «Пол» по сравнению с другими НР при получении соответствующего препарата). Для каждого изучаемого ЛП «случаи» представлены сообщениями о печёночной токсичности, а «не случаи» — сообщениями о любых других НР, вызванных этим препаратом.

Разные показатели выявления диспропорциональности привели к похожим статистическим выводам. Полученные выводы о статистически значимой диспропорциональности на нескорректированном уровне значимости 5 % для 8 из 11 анализируемых препаратов не меняются при корректировке из-за множественных сравнений, например, с помощью метода Бенджамина-Хохберга. Для метформина наблюдаемая диспропорциональность не достигла статистической значимости. Для парацетамола документированное в литературе влияние пола на частоту печёночной токсичности [37] выражено проявилось в нашей работе с помощью изучаемых показателей. Влияние пола наблюдалось и для ибупрофена, но для мелоксикама и аспирина подобная диспропорциональность выявлена не была. Упоминавшееся в литературе влияние пола также наблюдалось в нашей работе для этанерцепта и циклоспорина.

Известны методологические ограничения и потенциальные причины систематической ошибки данных СС — недорепортирование, выборочное репортирование, более интенсивное репортирование для нового препарата, общественный интерес к заболеванию/ препарату, пропущенные значения/ неполная и/или неточная информация в самих сообщениях и другие. Кроме того, считается, что чаще репортируются сообщения о НР для ожидаемых соотношений между препаратом и НР, и это потенциально тоже может приводить к систематической ошибке отбора и конфаундингу (англ. confounding). На поступление сообщений о НР могут влиять разные факторы, в том числе, возможно, что характеристики репортированных сообщений могут отличаться от нерепортированных случаев НР в терминах тяжести, времени до возникновения и т. п., что тоже может привести к систематической ошибке. Однако все эти закономерности нужно интерпретировать с осторожностью в связи с отсутствием компаратора при проведении анализа влияния различных характеристик на частоту репортирования [39]. Особенности данных СС приводят к тому, что валидность рассчитанных на их основе частот вызывает вопросы, а риски, ассоциирующиеся с получением ЛП, часто недооцениваются [40]. С другой стороны, есть определённые предпосылки для ложноположительного выявления «сигнала» безопасности [41].

Даже при всех известных ограничениях БД СС широко используются для анализа безопасности и переносимости ЛП. Такие БД содержат большое число записей о НР (побочных эффектах ЛП) и часто используются для раннего выявления «сигнала» специфических НР.

Известны большие базы данных такого типа, среди них глобальная база данных Всемирной организации здравоохранения VigiBase (the World Health Organization’s Global Individual Case Safety Report database system), база данных Европейского агентства по лекарственным средствам EudraVigilance, база данных FDA (the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) и другие. Относительно недавно была создана ещё одна международная база данных о НР лекарственных средств — единая информационная база данных Евразийской экономической комиссии ЕАЭС. Сравнение международных БД спонтанных сообщений можно найти в работе [42].

Статистические методы пассивного надзора сравнивают частоту сообщений для определённой НР при получении определённого препарата с частотой этой НР для других препаратов, или, другими словами, сравнивают наблюдаемое число сообщений для комбинации «ЛП-НР» с ожидаемым числом сообщений в предположении отсутствия ассоциации между ЛП и НР. Общее число сообщений может использоваться как знаменатель и для вычисления доли всех НР, которые изучаются (НР интереса). При таком пропорциональном подходе эта доля может сравниваться с соответствующими значениями для других препаратов для выявления сигнала НР. Вычисление ожидаемых значений основано на сообщениях, не относящихся к изучаемому препарату, и предполагается, что эти сообщения относятся к самым разным препаратам, большинство которых не ассоциируется с изучаемой НР.

Нужно иметь в виду еще одну особенность такого подхода — некоторые ЛП, которые относят к «другим» (не j-ЛП) или некоторые НР, которые относят к «другим» (не i-НР), могут коррелировать с изучаемым j-ЛП и/или с i-НР. Многие методы анализа данных и определения «сигнала», включая анализ диспропорциональности, не учитывают такую корреляцию, и это ещё одно ограничение пассивного наблюдения. Поэтому относительно недорогие и легко выполняемые методы идентификации сигнала используются обычно для формулирования гипотезы, которая затем должна формально тестироваться в клиническом исследовании с высоким уровнем чувствительности и специфичности. Так основная цель метода анализа диспропорциональности — проанализировать потенциальную связь применения j-ЛП и возникновения i-НР. В качестве примера можно рассмотреть изучение ассоциации между использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) и возникновением тяжёлых некротических инфекций мягких тканей. Анализ «случай — не случай», выполненный с использованием французской БД СС за период 2000–2004 гг. позволил сделать такой же вывод о наличии связи, как и более трудозатратный, но более точный метод, — исследование случай — контроль [20]. Для минимизации систематической ошибки отбора и влияния вмешивающихся факторов в качестве контроля в анализе «случай — не случай» случайным образом подбирали по 6 записей (без заболеваний кожи) для каждой записи случай, сопоставляя их по возрасту, полу и году репортирования ± 1 год. Этот пример подтверждает возможность использования такого метода для выявления сигнала безопасности до организации более сложных фармакоэпидемиологических исследований.

Анализ диспропорциональности также применим в случае редких и/или неспецифических НР. Другое важное приложение этого метода — автоматическая генерация нового, раннее неизвестного, «сигнала» НР в кратчайшие сроки после выхода ЛП на рынок с использованием больших БД СС о НР.

Принимая во внимание указанные ограничения подхода «случай — не случай», не рекомендуется использовать этот метод для изучения рисков всех препаратов без лежащей в основе проверяемой ассоциации биологической фармакодинамической гипотезы, иначе полученные результаты могут оказаться ошибочными. Результаты метода диспропорциональности могут рассматриваться только как результаты поискового исследования в контексте идентификации «сигнала» НР. Такие исследования количественно оценить риск не могут. В частности, интерпретация показателя ROR может быть только в терминах увеличения риска репортирования НР, а не риска самой НР [43]. Кроме того, важным при использовании метода диспропорциональности является вопрос валидации случаев по спонтанным сообщениям в контексте фармакологических и медицинских аспектов проводимого анализа.

Следует дополнительно подчеркнуть, что результаты применения такого статистического подхода могут отражать диспропорциональность репортирования, которая, в свою очередь, может быть результатом действия вмешивающихся факторов, артефактов репортирования, различных подходов к кодированию или комбинации различных причин. То есть, выявленная ассоциация может отражать, но не обязательно подразумевает причинно-следственную связь «ЛП-НР».

Важным также является вопрос выбора группы контроля (среди препаратов или событий) при расчёте диспропорциональности, поскольку он может значительно повлиять на результаты и клинический смысл выводов [44]. При этом для повышения качества результатов анализа «случай — не случай» можно, в частности, учитывать известные ассоциации «ЛП-НР», а также рассчитывать показатель ROR внутри класса. Расчёт ROR внутри класса основан только на анализе сообщений о препаратах интереса, а не на основе всех сообщений базы данных, например, ROR для панкреатита при получении гипогликемического средства эксенатида на основе НР при получении всех антидиабетических препаратов [45]. Это позволит оценить диспропорциональность в репортировании НР по сравнению с другими ЛП внутри терапевтического класса. Кроме того, такая стратегия помогает смягчить так называемую систематическую ошибку, связанную с показанием (англ. confounding by indication bias), путём включения в анализ популяции пациентов с похожими факторами риска и заболеваниями [46]. Тем не менее, остаётся потенциальная систематическая ошибка, связанная с возможным различием в тактике назначения ЛП в зависимости от тяжести заболевания (англ. channelling bias).

Подбор специфической контрольной группы событий и препаратов часто используется при идентификации «сигналов» безопасности, и обычно основан на исключении событий без доказанной связи с изучаемым препаратом. Но при этом нужно учитывать, что отсутствие доказательств само по себе не означает доказательство отсутствия такой ассоциации.

Другой подход к выбору контрольной группы основан на исключении из анализа известных ассоциаций «ЛП-НР», для которых обычно характерно «перерепортирование», а значит, они могут замаскировать возможные новые ассоциации. Этот тип систематической ошибки носит название систематическая ошибка конкуренции (англ. competition bias) [47]. Сильная ассоциация события (НР) с другими препаратам будет влиять на знаменатель из-за высокой частоты репортирования, а значит, потенциально снижать чувствительности обнаружения «сигнала». Влияние систематической ошибки конкуренции может зависеть от природы и тяжести неблагоприятного действия ЛП, поскольку оно может оказаться значительным при клинически значимых и относительно общих НР.

Обсуждение особенностей и ограничений анализа диспропорциональности на основе БД СС можно найти, например, в работе [48].

Похожие подходы могут использоваться для решения задачи выявления факторов, таких как, например, пол и возраст, влияющих на частоту НР при получении ЛП. Хотя ответы на некоторые вопросы в этой области могут быть получены в ходе доклинических исследований и/или в in vitro экспериментах, изучение таких факторов в большом массиве данных СС также имеет важное значение [14]. Но аналогично задаче поиска «сигнала» безопасности решение других задач на основе БД СС имеет ряд характерных особенностей и ограничений, поэтому получаемые результаты должны интерпретироваться с осторожностью и сопоставляться с внешними источниками. Основная проблема статистического анализа при решении задачи идентификации факторов, также как и при поиске «сигналов» безопасности — отсутствие информации в базе данных об общем числе назначений ЛП. Как и решение задачи поиска «сигнала», решение задачи выявления факторов может основываться на анализе таблиц сопряжённости 2х2. Но в данном случае мы можем конструировать таблицы двух типов: по препарату (см. табл. 2) и по НР (см. табл. 3) [14]. Анализ данных на основе Таблицы 2 будет сравнивать ЛП в отношении определённой НР, но он подвержен систематической ошибке в случае несбалансированного назначения препаратов. Но в случае изучения класса препаратов со сбалансированным по отношению к изучаемому фактору паттерном назначений, представленные тесты могут быть полезны для выявления ЛП с диспропорциональным распределением. Анализ данных на основе Таблицы 3 менее подвержен систематической ошибке, вызываемой паттернами назначений. Но поскольку этот анализ сравнивает НР интереса с другими НР, диспропорциональность в отношении изучаемого фактора может оказаться не выявленной, если похожая диспропорциональность характерна и для других НР этого препарата.

Отсутствие к настоящему времени консенсуса в отношении роли фактора риска «Пол» для НР печёночная токсичность делает исследования в этой области важными, в том числе для персонализации фармакотерапии. Плохая воспроизводимость результатов таких исследований на основе разных баз данных и регистров подтверждает заключение о необходимости осторожной их интерпретации и дополнительного сопоставления с внешними источниками информации, а также о необходимости проведения дополнительных исследований с бОльшими размерами выборки.

Несмотря на все особенности и ограничения, базы данных спонтанных сообщений остаются широко используемым источником информации о безопасности и переносимости лекарственных препаратов в реальной клинической практике. Базы данных спонтанных сообщений могут использоваться для формулирования гипотез, а также для изучения различных вопросов безопасности фармакотерапии. Поскольку анализ относительно редких, но достаточно серьёзных НР, как, например, гепатотоксичность, требует большого массива информации о получении лекарственных препаратов в больших популяциях пациентов, базы данных спонтанных сообщений по-прежнему играют важную роль в надзоре за безопасностью в пострегистрационном периоде. Адекватность получаемых в ходе анализа подобной информации результатов и выводов существенно зависит, в том числе, от дизайна исследования и корректности применяемых статистических методов. Важным аспектом интерпретации результатов является их сопоставление с данными внешних источников.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ   ADDITIONAL INFORMATION Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.   Conflict of interests The authors declare no conflict of interest. Участие авторов Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределён следующим образом: Бондарева И. Б. — анализ данных и интерпретация результатов, анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи; Зырянов С. К. — разработка концепции исследования, утверждение окончательной версии статьи для публикации; Асецкая И. Л. — интерпретация результатов, редактирование текста рукописи; Терёхина Е. Н. — сбор и подготовка данных, участие в написание текста статьи.   Authors’ participation All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. Bondareva IB — analyzed the data, interpreted the results, performed review of literature data, drafted and reviewed the manuscript; Zyryanov SK — elaborated the study concept, approved the final version of the manuscript; Asetskaya IL — interpreted the results, reviewed the manuscript; Terekhina EN — collected and prepared the data, drafted the manuscript. Финансирование Работа выполнена без спонсорской поддержки.   Funding The work was done without sponsorship.

1. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 87 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» (в ред. Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 19.05.2022 г. № 81). 2. Screening for adverse reactions in EudraVigilance (EMA/849944/2016). EMA; 2016. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/screening-adverse-reactions-eudravigilance_en.pdf 3. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 г. № 87 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» (в ред. Решения Совета Евразийской экономической комиссии от 19.05.2022 г. № 81)