Введение 

В последние десятилетия в мировом здравоохранении особое внимание уделяется проблеме безопасности использования современных лекарственных средств (ЛС). Действительно, ни один лекарственный препарат (ЛП) не является полностью безопасным и имеет определённые риски развития нежелательных реакций (НР). По ряду причин дети относятся к особо уязвимой категории пациентов. Во-первых, в растущем организме ребёнка могут изменяться процессы фармакокинетики и фармакодинамики ЛП [1]. Кроме того, ЛС способны специфически влиять на когнитивное и физическое развитие, иммунную систему и половое созревание ребенка. Вследствие этого осложнения лекарственной терапии у детей часто носят специфический характер и отличаются от профиля нежелательных эффектов у взрослых [2—4]. Во-вторых, по этическим и экономическим причинам клинические исследования (КИ) ЛП с участием детей проводятся редко, в связи с чем ограничен арсенал лекарственных препаратов, разрешённых к использованию у пациентов детского возраста [2]. Вот почему в клинической практике врача педиатра особую актуальность приобретает проблема назначения ЛС с нарушением рекомендаций официально утверждённых инструкций, обозначаемая термином «off-label drug use» или «применение «вне инструкций» [5].

С учётом приведённых данных становится очевидной необходимость более тщательной оценки безопасности применения лекарств в детской популяции, в том числе, назначенных с нарушением официальных рекомендаций. Метод спонтанных сообщений (СС), основанный на добровольном или в соответствии с законодательными требованиями информировании специалистами здравоохранения официальных органов фармаконадзора о выявляемых нежелательных реакциях, позволяет выявлять проблемы безопасности, связанные с назначением ЛП в пострегистрационном периоде. Анализ информации, внесённой в электронную национальную базу данных спонтанных сообщений о НР, даёт возможность получить ценные сведения об осложнениях медикаментозной терапии при применении ЛС в широкой клинической практике в целом, а также исследовать проблему применения ЛП «off-label».

Цель исследования

Изучить и сравнить общую структуру применения лекарственных препаратов у детей «вне инструкции» за 2012 и 2015 гг. на основе анализа национальной базы данных СС о нежелательных реакциях.

Материалы и методы

Для решения поставленной цели методом ретроспективного анализа были изучены СС о развитии НР у детей в возрасте до 18 лет, поступившие в отечественную компьютерную базу данных подсистемы «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора за 2012 и 2015 гг. Были отобраны сообщения с высокой степенью достоверности причинно-следственной связи (СД ПСС) (определённая, вероятная, возможная), содержащие информацию о развитии серьёзных НР.

Степень достоверности причинно-следственной связи оценивалась по шкале Наранжо (1981 г.) [6].

Серьёзность НР устанавливалась в соответствие с определением, содержащимся в пункте 51 статьи 4 Федерального закона от 12.04.2010 N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в редакции от 03.07.2016 г.

В работе использовалась анатомотерапевтикохимическая классификация ЛС (АТХ) [7].

Распределение детей по возрастным группам проводилось в соответствии с классификацией, предложенной Н.П.Гундобиным, согласно которой выделяют период новорождённости (до 4 нед.), период грудного возраста (4 нед. — 12 мес.), преддошкольный период (1 год — 3 года), дошкольный период (3—7 лет), младший школьный период (7—12 лет) и старший школьный пе-риод (12—17 лет) [8].

«Off-label» назначения классифицировались следующим образом: использование ЛП в возрасте, официально не разрешённом в инструкции по медицинскому применению; назначение ЛС по незарегистрированным показаниям; использование ЛП при наличии противопоказаний к его применению; использование в дозах, отличных от указанных в инструкции данного ЛП, нарушение кратности и длительности применения; назначение неблагоприятных лекарственных комбинаций; применение по неоговоренному в инструкции пути введения ЛП [4, 9]. К отдельным видам «off-label» назначений нами отнесены нарушение целостности твёрдой неделимой лекарственной формы и использование биологического препарата без предварительного введения пробной дозы в случаях, когда данные запреты/требования указаны в инструкции по медицинскому применению назначаемых медикаментов.

Для верификации «off-label» назначений использовались утверждённые в Российской Федерации инструкции по медицинскому применению ЛП, опубликованные на сайте государственного реестра лекарственных средств по электронному адресу: http:// grls.rosminzdrav.ru/

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы Statistica 10,0 для Windows. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью точного критерия Фишера. Различия считались достоверными при р<0,05. 

Результаты

В соответствии с указанными критериями было отобрано и проанализировано 341 СС, поступившее в базу данных «Фармаконадзор» в 2012 г., и 467 СС, зарегистрированных в 2015 г.

Так как в одном извещении в качестве подозреваемого могли выступать сразу несколько ЛС, количество препаратов превышало число проанализированных СС (382 ЛП в 2012 г. и 516 ЛП — в 2015 г.).

По результатам проведённого анализа нами установлено, что в 2012 г. 224 (58,7%) из 382 подозреваемых ЛП, приведших к развитию серьёзных НР у детей, назначались с нарушениями инструкций по медицинскому применению. Следует отметить, что при использовании 165 ЛП (43,2%) было выявлено одно «off-label» нарушение, а назначение 59 ЛП (15,5%) сопровождалось сразу несколькими нарушениями. Без нарушений официальных инструкций были назначены менее трети ЛП (30,6%). В 2015 г. «off-label» было назначено 245 (47,5%) из 516 подозреваемых медикаментов, ответственных за развитие серьёзных НР у детей. При этом 194 ЛП (37,6%) назначены с одним «off-label» нарушением, а 51 ЛП (9,9%) — с несколькими нарушениями. Лишь треть ЛП (33,7%) назначена без нарушений официальных рекомендаций (табл. 1). Оценить правильность назначения некоторых медикаментов (41 — в 2012 г., 97 — в 2015 г.) не представлялось возможным ввиду отсутствия в сообщениях такой необходимой информации, как масса ребёнка, доза и показание к назначению ЛП, путь его введения; в некоторых случаях в извещениях отсутствовали данные сразу по нескольким важным параметрам.

Таким образом, в 2015 г. получен несколько меньший процент назначений ЛП с нарушением инструкций по медицинскому применению — 47,5% по сравнению с 58,7% в 2012 году (p=0,0009). Однако следует отметить, что качество сообщений, полученных в 2015 г., уступало качеству извещений, поступивших в базу данных в 2012 г. Об этом свидетельствует более высокий процент тех ЛП, правильность назначения которых невозможно было оценить из-за отсутствия важной информации в сообщениях (18,8% в 2015 г. против 10,7% в 2012 г., p=0,0010, см. рис. 1).

В 2012 г. большинство назначенных с нарушениями ЛП, согласно классификации АТХ, относились к двум классам ЛС — противомикробным препаратам системного действия (102; 45,5%) и медикаментам для лечения заболеваний нервной системы (46; 20,6%).

Структура ЛП, подозреваемых в развитии серьёзных НР у детей в 2012 г., в том числе назначенных не в соответствии с предписаниями официальных инструкций, согласно АТХ — классификации представлена в табл. 2.

Таким образом, в 2012 г. в 11 из 13 представленных групп ЛП доля выявленных «off-label» назначений составляла 50% и выше. Самые высокие показатели отмечены в группах препаратов для лечения заболеваний крови и системы кроветворения (класс B) и ЛС, влияющих на пищеварительный тракт и обмен веществ (класс А) — 80% и 77%, соответственно, самый низкий — в группе гормональных препаратов для системного назначения (класс H) — 33,3%.

Анализ, проведённый в 2015 г., также продемонстрировал, что большинство назначенных с нарушениями ЛП, согласно классификации АТХ, относится к классу J (99; 40,4%) и классу N (70; 28,6%). При этом доля выявленных «off-label» назначений составила 50% и выше в 6 из 12 репрезентированных групп ЛП. Самые высокие показатели зарегистрированы для ЛС, влияющих на мочеполовую систему и половые гормоны (класс G) и препаратов для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (класс С) — 100% для обоих классов, без ошибок были назначены гормональные препараты для системного назначения (класс H) и ЛС класса V (прочие препараты) (табл. 3).

Таким образом, структура ЛП, назначенных у детей «off-label» в 2012 и 2015 гг., незначительно различалась лишь в отношении доли нерегламентированного применения нескольких групп лечебных средств.

Мы установили, что в 2012 г. при применении 224 ЛП было допущено 296 «off-label» нарушений, а в 2015 г. при назначении 245 ЛП — 303. Классификация выявленных нарушений представлена в табл. 4.

При этом, структура самих «off-label» назначений за оба года достоверно не различалась (во всех группах р>0,05; рис. 2).

В 2015 г. несколько чаще препараты назначались в меньших дозах, чем того требуют официальные предписания, тогда как в 2012 г. преобладало превышение рекомендованных доз. Известно, что выбор оптимального дозового режима ЛП во многом определяет его эффективность и безопасность фармакотерапии. Так, использование низких доз часто сопровождается неэффективностью проводимой терапии, а высоких — повышает риски развития нежелательных реакций, что особенно актуально для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Важно отметить, что в нашем исследовании изучались случаи развития серьёзных НР у детей, и в совокупности выявленные нарушения дозового режима и способов применения ЛП составили более половины всех «off- label» назначений (51,7% в 2012 г. и 50,2% в 2015 г.). С нашей точки зрения, практическим врачам следует более внимательно относиться к соответствующим разделам инструкций по применению ЛП, особенно когда речь идет о лечении детей.

Отдельные виды «off-label» назначений за 2012 г. более подробно рассмотрены нами в статье, опубликованной в журнале «Педиатрия» имени Г.Н. Сперанского в 2016 г. [10], за 2015 г. — обсуждаются в статье, которая принята к публикации в журнал «Вестник Росздравнадзора».

Возрастная структура педиатрических пациентов в нашей работе за два изучаемых года представлена в табл. 5 и 6.

Как видно из представленных в табл. 5, 6 данных, по сравнению с 2012 г. в 2015 г. процент детей, получивших «off-label» назначения, оказался достоверно ниже (49,0% и 61%, соответственно, p=0,0008), что согласуется с более низким общим процентом ЛП, назначенных с нарушениями в 2015 г. Однако при этом следует учитывать проблему качества СС, которая обсуждалась выше.

В то же время, при расчёте количества «off-label» нарушений на одного ребёнка в разных возрастных группах, нами не было выявлено существенных различий. Самым высоким данный показатель оказался в группе новорождённых в 2015 г., но ограниченное количество СС для этой возрастной категории не позволяет делать окончательных выводов и требует дальнейшего изучения.

Обсуждение полученных результатов

Проблема «off-label» применения ЛП широко обсуждается во всем мире. По данным многих зарубежных исследований, практика назначений ЛП с нарушением рекомендаций официально утверждённых инструкций в педиатрической популяции широко распространена, и количество таких назначений может достигать 50%, а по некоторым данным и 80% [11]. Результаты, полученные в ходе нашего исследования, совпадают с приведённой статистикой.

По мнению многих авторов, проблема «off-label» назначений у детей во многом связана с тем, что в мире проводится ограниченное количество педиатрических КИ, как следствие, не велико число ЛП, одобренных для применения детьми. Развивая практику проведения клинических исследований с участием детей, США (FDA) и Европейский Союз (EMEA) поэтапно (с 1997 по 2007 гг.) разрабатывали нормативную правовую базу, обязывающую производителей лекарственных препаратов проводить клинические испытания в детской популяции, если планируется их последующее применение у данной категории пациентов [12]. Однако, несмотря на предпринимаемые меры регуляторных органов США и ЕС по увеличению числа клинических исследований в детской популяции, количество их по-прежнему ограничено. Это связано, в том числе, и с тем, что решение об участии ребенка в клиническом исследовании принимают его родители.

В работе J.Corny и соавт. отмечено, что частота использования нелицензированных препаратов и число «off-label» назначений до и после принятия регуляторных мер значительно не изменились [13]. А по данным финских авторов, количество назначений препаратов «off-label» с годами не только не снижается, но и прогрессивно растёт [14].

В Российской Федерации, согласно пункту 5 статьи 43 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», проведение клинических исследований в педиатрии носит рекомендательный характер и возможно «только если такое исследование необходимо для укрепления здоровья детей или профилактики инфекционных заболеваний в детском возрасте либо если его целью является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного препарата для лечения детей». Поэтому закономерны полученные в ходе нашего исследования высокие проценты ЛП, назначенные у детей с нарушением рекомендаций официально утверждённых инструкций. Достоверное снижение данного показателя с течением времени (с 2012 по 2015 гг.) следует оценивать с учётом отмеченного снижения качества получаемых сообщений (более высокого процента подозреваемых ЛП, правильность применения которых в 2015 г. оценить не удалось).

По нашим результатам большинство ЛП, назначенных с нарушениями, относятся к противомикробным средствам системного применения и медикаментам, использующимся в терапии заболеваний нервной системы.

По данным зарубежных и отечественных коллег, антибактериальные препараты в отношении «off- label» назначений уже на протяжении нескольких лет занимают лидирующее положение [15, 16]. Однако в литературе встречаются исследования, демонстрирующие несколько отличающиеся результаты. Например, согласно материалам французского коллектива авторов, наибольшее количество назначений с нарушением инструкции по применению у детей зарегистрировано для ЛП, влияющих на пищеварительный тракт и обмен веществ [17], а, по данным австралийских авторов, по количеству «off-label» назначений лидируют не противомикробные средства, а препараты для лечения заболеваний нервной системы [18].

Структура «off-label» назначений, полученная в ходе нашего анализа, также согласуется с результатами других исследователей. Так, во многих работах установлено, что среди нерегламентированных назначений наиболее часто регистрируется использование препаратов по незарегистрированным показаниям [19, 20]. По данным французских авторов, лидерами среди «off-label» назначений являются такие нарушения, как назначение препаратов по незарегистрированным показаниям, использование медикамента в более низкой дозе, чем рекомендуемая в инструкции по медицинскому применению, назначение препарата в превышающей дозе и нарушение возрастных ограничений [21]. Подобная структура «off-label» назначений выявлена и в нашем исследовании.

Многие исследователи отмечают, что применение ЛП «вне инструкции» чаще регистрируется у детей периодов новорождённости и грудного возраста [19, 22]. Однако приводятся и другие данные. Так, согласно результатам исследования, проведённого на Мальте, риску назначения препаратов «off-label» больше подвержены дети в возрасте от 1 мес. до 2 лет [23], в США — дети от 1 года до 5 лет [24]. Результаты нашего исследования пока не позволяют однозначно выделить группу детей, наименее защищённую в отношении назначений ЛП не в соответствии с утверждёнными рекомендациями. Для решения этой и других проблем, связанных с безопасностью лекарственной терапии в педиатрии, необходимо продолжить работу по анализу информации, поступающую в российскую базу данных СС о нежелательных реакциях.

Выводы