Проблема бактериальных инфекций у пациентов стационарного профиля является актуальной проблемой современной системы здравоохранения [1][2]. Возможность колонизации микроорганизмами группы ESСAPE в стационарных условиях у пациентов предопределяет риск трансформации в инфекцию, связанную с оказанием медицинской помощи, за счёт нарушения иммунитета, инвазивных вмешательств, нарушения нутритивного статуса, высокого индекса коморбидности, возможности cross-контаминации, а также существующих механизмов инвазии через эпителиальные барьеры, возможности трансформации метаболической активности микроорганизмов в персистирующий режим (микробы-персистеры) [3][4]. Интеграция принципов безопасного оказания медицинской помощи пациентам в современную динамично развивающуюся систему здравоохранения является первостепенной задачей реализации риск-ориентированного подхода, в том числе и в части эпидемиологической безопасности [5][6]. Мониторинг антибиотикорезистентности и частоты выделения микроорганизмов с ассоциированной устойчивостью ко многим антибактериальным препаратам на региональном уровне в каждой медицинской организации имеет первостепенное значение с клинической точки зрения для реализации стратегических и тактических мероприятий, направленных на сдерживание распространения антибиотикорезистентности [7][8].

Выявить основные микробиологические тенденции на основе анализа микрофлоры пациентов моногопрофильного стационара для реализации слабых сторон в мероприятиях стратегического планирования.

Проведён анализ результатов мониторинга структуры выделенных 1 850 патогенов от 571 пациентов и уровня резистентности на базе многопрофильного стационара плановой специализированной медицинской помощи (ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России, Красноярск) по терапевтическому (кардиологическому + неврологическому + реабилитационному), хирургическому, реанимационному и COVID-профилям. Применение антибактериальных препаратов в ФГБУ ФСНКЦ ФМБА рассчитывалось с использованием методики АТС/DDD анализа, рекомендованного ВОЗ [4]. Расчётными методами на основании условных суточных доз (DDD) [5] ВОЗ для каждого антибактериального препарата определялось потребление антибиотиков (DID) в целом по учреждению и по профилю, разделяя общее количество DDD применяемых антибиотиков (DDDs) за 100 койко-дней на общий койко-день ((DDDs*100)/общий койко-день) [5]. Общее потребление антимикробных препаратов всех изучаемых классов антимикробных препаратов рассчитывалось суммированием DDDs/100 к.д. каждого отдельно взятого антибиотика. Частота потребления (DID) каждого антибактериального препарата или группы антибиотиков рассчитывалась отношением потребления каждого класса антибактериальных препаратов к общему потреблению в исследуемый период времени. По каждому выделенному патогену анализировалась частота резистентности. Определение антибиотикорезистентности проводилось с учётом данных фармакоэпидемиологического анализа, перемножая частоту резистентности патогенов на частоту потребления данного класса антибактериального препарата. Индекс лекарственной устойчивости (ИЛУ) у каждого патогена определялся суммированием показателей антибиотикорезистентности всех изучаемых классов антибактериальных препаратов в исследуемый период. Значение индекса лекарственной устойчивости «ноль» интерпретировалось как отсутствие резистентности, «один» — как полное отсутствие чувствительности к изучаемым антибактериальным препаратам. Количественные показатели потребления антибактериальных препаратов рассчитывались ежеквартально в целом по ФСНКЦ ФМБА. Суммарные показатели частоты резистентности также определялись ежеквартально.

Статистический анализ: применяли стандартные методы описательной статистики с учётом нормальности распределения по критерию Колмогорова-Смирнова. Для сопоставления двух выборок по частоте признака и определения уровня значимости различия процентных долей использовали критерий χ². Для оценки статистической значимости в двух выборках применяли t-критерий Стьюдента для параметрических данных и критерий Вилкоксона для непараметрических. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05

Всего за шесть месяцев 2023 г. ретроспективно проанализировано 1 850 этиологически значимых микроорганизмов, выделенных у 571 пациента с определением лидирующих: Klebsiella spp.; Escherichia coli; Candida spp.; Staphylococcus spp. (табл. 1).

Также в динамике отмечалось статистически значимое увеличение количества Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, уменьшение Enterococcus spp. во 2-м квартале в сравнении с 1-м кварталом 2023 года (см. табл. 1).

Частота определения ассоциативных сообществ микроорганизмов в 1-м квартале составляла 30%, во 2-м квартале — 47% с преобладанием трёхкомпонентных ассоциаций при микробиологическом исследовании мокроты и двухкомпонентных — при исследовании мочи.

Структура распределения биоматериала демонстрирует преобладание мокроты, мочи и крови на протяжении 1-го полугодия 2023 года (рис. 1).

Динамика изменения структуры патогенов с дифференциацией на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы демонстрирует лидирование грамотрицательных и грибковых патогенов в течение первого полугодия 2023 г. по стационару, что характеризует особенности микробного пейзажа в ФГБУ ФСНКЦ ФМБА в целом и демонстрирует наличие значимых различий в 1-м и 2-м кварталах 2023 г. для Enterococcus spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Staphylococcus spp. (см. табл. 1). Статистически значимое уменьшение количества грамположительных (Enterococcus spp., Staphylococcus spp.) и нарастание грамотрицательных (Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa) демонстрирует основную тенденцию изменения микрофлоры многопрофильного стационара в целом.

Более детальный анализ грибковых патогенов продемонстрировал статистически значимое увеличение за 1–2 кварталы 2023 г. Candida albicans spp. в сравнении с Candida non-albicans spp. (табл. 2).

Проведённый анализ продукции механизмов резистентности продемонстрировал статистически значимое сокращение выработки ESBL у Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis; KPC — у Klebsiella pneumoniae соответственно и отсутствие статистически значимого увеличения частоты выделения комбинаций маркеров резистентности (ESBL; KPC) в динамике у Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, что характеризует определённые тенденции в формировании антибиотикорезистентности (рис. 2).

Детальный анализ частоты продуцирования маркеров резистентности БЛРС продемонстрировал статистически незначимое (р≥0,05) лидирование E. coli во всех представленных профилях. Статистически значимое (р=0,006) уменьшение частоты реализации БЛРС характерно только для E. coli в хирургическом профиле во 2-м квартале 2023 г. в сравнении с первым (рис. 3).

Частота продуцирования карбапенемаз наиболее значимо представлена у Klebsiella pneumoniae, выделяемой от пациентов с Covid-ассоциированной инфекцией со статистически значимым снижением во 2-м квартале у пациентов неврологического профиля (р=0,003) и Covid профиля (р≤0,001) (рис. 4).

Наибольшая частота продуцирования MRS (MRSA, MRSE) наиболее представлена у пациентов неврологического профиля и с Covid-ассоциированной инфекцией (р≥0,05) со статистически значимым снижением продукции метициллин резистентности (р≤0,001) во 2-м квартале у пациентов с Covid-ассоциированной инфекцией (рис. 5).

Среди структурных подразделений, участвующих в микробиологических исследованиях, значимо лидирует отделение для лечения COVID-инфицированных пациентов, отделения медицинской реабилитации №1 и №3 (табл. 3) за счёт профильности пациентов.

Значимый рост (р≤0,05) количественных показателей по абсолютным значениям выделенных микроорганизмов отмечен для отделения медицинской реабилитации №3; терапевтического, хирургического, приёмного №2 отделений; COVID-отделения. Объём потребления антибактериальных препаратов за первое полугодие 2023 года демонстрирует лидирование фторхинолонов, цефалоспоринов 3-го поколения, антимикотиков (флуконазол), что объясняется проводимой периоперационной антибиотикопрофилактикой и терапией инфекций, а также демонстрирует соответствие структуре выделенных патогенов.

Анализ динамики частоты резистентности грамотрицательных патогенов в разрезе классов антимикробных препаратов продемонстрировал статистически значимое нарастание у E. coli к защищённым пенициллинам, карбапенемам, фторхинолонам, цефалоспоринам 3–4 поколения. Для Klebsiella pneumoniae сохраняется чувствительность к амикацину при нарастающей резистентности к ЦС 3–4 поколений, сохраняется высокий уровень резистентности в 1–2 кварталах 2023 г. к карбапенемам, фторхинолонам, защищённым аминопенициллинам. У Proteus mirabilis характерно нарастание резистентности со статистической значимостью (р≤0,05) к защищённым пенициллинам и карбапенемам, продемонстрирован высокий уровень резистентности к фторхинолонам, цефалоспоринам 3–4 поколения. Резистентные штаммы к карбапенемам, фторхинолонам продемонстрировали в динамике нарастание резистентности у Pseudomonas aeruginosae к ЦС 3–4 поколения, амикацину (табл. 4).

Расчёт частоты потребления антимикробных препаратов ((потребление DDDs/100кд)/ (общее потребление АМП DDDs / 100кд)) продемонстрировал межквартальное нарастание частоты потребления для амикацина, цефалоспоринов 3–4 поколения, фторхинолонов и триметоприма/сульфаметаксазола (за счёт ВИЧ-инфицированных пациентов с Covid-ассоциированной инфекцией (рис. 7).

Нарастание ИЛУ для Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis является статистически не значимым, что может удовлетворительно характеризовать тенденции микробиологического пейзажа и относительно низкой потребляемостью антимикробных препаратов за счёт планового характера многопрофильной клиники, соблюдения сроков и обоснованностью выбора периоперационной антибиотикопрофилактики у пациентов хирургического профиля.

Нарастание и превалирование в структуре возбудителей инфекционного процесса грамотрицательных возбудителей со статистической значимостью Escherichia coli (р=0,005), Klebsiella spp. (р<0,001), Proteus spp. (р=0,038 ), Pseudomonas aeruginosa (р<0,001) и сокращение выделения Enterococcus spp. (р<0,001) характеризует особенности стационарной микрофлоры группы ESCAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus MRSА, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacteriaceae) в постковидном периоде в ФСНКЦ ФМБА. Выявленная лидирующая структура возбудителей соответствует основным общемировым тенденциям изменения микрофлоры в постковидном периоде [10–12].

Превалирование грибковых возбудителей наряду с бактериальными в первом полугодии 2023 г. объясняется за счёт госпитализации пациентов с клиническими и лабораторными маркерами вторичной иммунной недостаточности (пациенты с хроническим алкоголизмом и ВИЧ-инфицированные на фоне Covid-ассоциированной инфекции; пациенты отделения медицинской реабилитации с осложненными формами цереброваскулярной патологии и имеющие факторы риска грибковых возбудителей — предлечённость антимикробными препаратами, предшествующие госпитализации, инвазивные процедуры, коморбидность и др.) [13][14]. Лидирующий характер грибов Candida albicans spp. в структуре грибковых патогенов предопределяет удовлетворительный уровень безопасности и возможность применения триазолов (флуконазол) в стационарных условиях в профилактическом и лечебном режимах. Низкая доля Candida non-albicans spp. в первом полугодии 2023 года позволяет резервировать в класс резервных антимикотиков эхинокандины.

Детекция БЛРС и карбапенемаз в первом полугодии 2023 г. у выделяемых грамотрицательных микроорганизмов демонстрирует лидирование БЛРС у E. coli (46,5%), у Klebsiellaе pneumoniae (87,5%), у Proteus mirabilis (50%); карбапенемаз — у Klebsiellaе pneumoniae (66,5%). Процент реализации БЛРС и карбапенемаз у Escherichia coli, Klebsiellaе pneumoniae, Proteus mirabilis предопределяет высокую резистентность к карбапенемам, фторхинолонам, защищённым аминопенициллинам, цефалоспоринам 3–4-м поколений, что подтверждается превалированием штаммов MDR (54%) — Proteus mirabilis, XDR (72%) — Escherichia coli, PDR (92,3%) — Klebsiellaе pneumoniae. Детальный анализ реализации маркеров резистентности у грамотрицательных микроорганизмов продемонстрировал лидирование Klebsiellaе pneumoniae PDR в COVID-профиле.

Сохранение чувствительности к амикацину у Klebsiellaе pneumoniae наряду с нарастающей резистентностью к цефалоспоринам 3–4 поколения, фторхинолонам, карбапенемам предопределяет комбинированные режимы антимикробной терапии амикацина с исключением защищённых пенициллинов и обязательным включением ингибиторов бета-лактамаз с цефалоспоринами 3–4 поколений, применением полимиксинов, режимов продленной инфузии за счёт фенотипа PDR [13][15][16]. Выделенные штаммы PDR Pseudomonas aeruginosa требуют применения комбинированных антимикробных препаратов (цефтазидим/авибактам, цефтолозан/тазобактам, полимиксин В, колистиметат натрия в сочетании с амикацином, фосфомицином). Выделенные штаммы XDR /PDR E. coli и Proteus mirabilis требуют применения карбапенемов (при сохранении чувствительности) в сочетании с азтреонамом, полимиксином В, колистиметатом натрия, амикацином, фосфомицином [17–19].

Высокие частотные показатели продукции механизмов резистентности у грамотрицательных возбудителей предопределяют облигатное применение в стационарных условиях антимикробных препаратов с ингибиторами бета-лактамаз, комбинированных режимов антимикробной терапии, выбора и коррекции антимикробной терапии согласно результатам микробиологического исследования, применения сдерживающей стратегии назначения антимикробных препаратов, а также методики высокодозной продленной инфузии с обязательным включением в программы комбинированного лечения полимиксинов. Частота продуцирования MR у грамположительных микроорганизмов не превышала 19,4%, ванкомицин/линезолид резистентных штаммов стафилококков и энтерококков выделено не было за первое полугодие 2023 г., что предопределяет широкое применение в стационарных условиях гликопептидных антибактериальных препаратов (ванкомицин) взамен оксазолиденонов (линезолид). Лидирование по количественным показателям выделенных микроорганизмов Covid госпиталя, отделения медицинской реабилитации №2 и №3, хирургического отделения, приёмного отделения №2 отражает структурные тенденции изменения микробного пейзажа согласно профильности отделений и диктует необходимость ужесточения мероприятий санитарно-эпидемиологического режима, стратификационных режимов оценки факторов риска антибиотикорезистентности для выбора программ антимикробной терапии.

Относительно высокие значения индекса потребления фторхинолонов, ЦС3п, антимикотиков, аминопенициллинов объясняются значимым вкладом пациентов Covid-госпиталя. Итоговый анализ частоты резистентности грамотрицательных микроорганизмов продемонстрировал высокий уровень резистентности к защищённым пенициллинам у E. coli и Klebsiellaе pneumoniae, к карбапенемам — у Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellaе pneumoniae, фторхинолонов — E. coli и Klebsiellaе pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis; к цефалоспоринам 3–4 поколения — у E. coli и Klebsiellaе pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, что значимо сокращает возможность выбора антимикробных препаратов и предопределяет применение высокодозных режимов стартовой комбинированной терапии с применением ингибиторов продуцируемых механизмов резистентности, режимов продлённой инфузии, а также использование препаратов резервного ряда (полимиксины) с обязательной стратификацией пациентов по уровню полирезистентных возбудителей [20–22]. С учётом межквартального нарастания частоты потребления для амикацина, цефалоспоринов 3–4 поколения, фторхинолонов статистически незначимое нарастание индекса лекарственной устойчивости (ИЛУ) для E. coli и Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis объясняется низкой потребляемостью антибактериальных препаратов в периоперационном периоде в соответствии с клиническими и методическими рекомендациями, плановостью многопрофильной медицинской организации, госпитализацией предлеченных антимикробными препаратами в предшествующие 90 дней. Таким образом, причина несоответствия относительного высокого ИП и относительно невысокого ИЛУ, за исключением Klebsiella pneumoniae (0,86), может предопределяться госпитализацией коморбидных пациентов с имеющимися факторами риска полирезистентных возбудителей, особенно в Covid-госпитале.

Циркулирующий в стационарных условиях ФСНКЦ ФМБА спектр микроорганизмов, частота антибиотикорезистентности демонстрируют особенности прежде всего формирования формуляра антибактериальных препаратов с определёнными ограничениями в рамках риска — ориентированного подхода для сдерживания антибиотикорезистентности, что является наиболее приемлемым и часто используемым на практике [23].

По этой же причине важной составляющей при формировании формулярных перечней является дифференцированный подход в рамках структурных профилей оказания медицинской помощи с учётом данных локального микробиологического мониторинга и особенно реализации маркеров резистентности у микроорганизмов [24].

Таким образом, антибактериальные препараты, рассматриваемые клиническими рекомендациями Минздрава РФ в качестве стартовых, с учётом уровня продуцирования маркеров резистентности должны применяться в строгом соответствии с данными микробиологического исследования и/или согласно утверждённых и динамично изменяющихся локальных протоколов.

Высокая циркуляция в ФСНКЦ ФМБА штаммов микроорганизмов MDR/XDR/PDR предопределяет постоянство проведения микробиологического мониторинга и актуализацию схем персонализированной антибактериалной профилактики и терапии для высокорисковых процессов, связанных с применением антибактериальных препаратов.

Внедрение программы образовательных мероприятий по вопросам применения антимикробных препаратов также должно способствовать повышению эффективности и безопасности антимикробной терапии.

Автоматизация проведения и интерпретации результатов микробиологического мониторинга, системный глубокий SWOT-анализ (Strengths — сильные стороны; Weakness — слабые стороны; Opportunities — возможности внешней среды; Threats — угрозы внешней среды) составляющих эпидемиологической безопасности, использование программных продуктов в рамках поддержки принятия решений — мероприятия, которые должны лечь в основу программы по сдерживанию антимикробной резистентности и стратегического развития на региональном уровне.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Участие авторов. Боброва О. П., Фетисов А. О. — написание текста, редактирование;

Зырянов С. К. — редактирование, финальное утверждение рукописи.

Финансирование. Работа выполнялась без спонсорской поддержки.

Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest in the preparation of this article.

Participation of authors. Bobrova OP, Fetisov AO — writing the text, editing; Zyryanov SK — editing, final approval of the manuscript.

Financing. The work was carried out without sponsorship.