Пандемия COVID-19 привела к росту актуальности вирусного поражения лёгких в популяции взрослых пациентов, сохраняющемуся даже после её завершения. В сложившейся после пандемии ситуации, когда, с одной стороны, с завершением карантинных мер отмечается рост заболеваемости внебольничной бактериальной пневмонией (ВБП), а с другой стороны, сохраняется определённый порог заболеваемости COVID-19 и другими вирусными инфекциями, протекающими с поражением лёгких, важной проблемой является ранняя дифференциальная диагностика данных состояний в связи с разными подходами к оказанию медицинской помощи [1][2].

Цель исследования / Aim: разработать модель дифференциации ВБП и вирусного поражения лёгких, включая COVID-19.

Проведено ретроспективное исследование случай-контроль, в которое включались взрослые госпитализированные пациенты с ВБП или вирусным поражением лёгких, включая COVID-19 в период с 2014 по 2023 гг. Пациенты были подобраны в соотношении 1:3 (ВБП: вирусное поражение лёгких) на основании возраста, пола, отделения госпитализации (терапевтическое/пульмонологическое или ОРИТ) и индекса коморбидности.

Верификация бактериальных возбудителей проводилась рутинными методами — бактериоскопия и культуральное исследование респираторных образцов из нижних дыхательных путей (мокрота, трахеальный аспират и др.), гемокультура и определения антигенов Streptococcus (S.) pneumoniae и Legionella pneumophila в моче, а также выявления ДНК Mycoplasma pneumoniae и Сhlamydia pneumoniae в респираторных образцах с помощью ПЦР в реальном времени. РНК/ДНК вирусных возбудителей выявлялись методом ПЦР в реальном времени в респираторных образцах из нижних дыхательных путей или при исследовании комбинированного респираторного мазка.

По результатам оценки данных, доступных в медицинских картах пациентов в анализ включены следующие параметры: демографические данные, симптомы заболевания, спектр сопутствующих заболеваний, показатели клинического, биохимического анализов крови, коагулограммы, исследования газов артериальной крови и общего анализа мочи в день поступления, данные инструментального обследования (рентгенография или компьютерная томография ОГК, электрокардиограмма), а также некоторые лечебные мероприятия, проводившиеся в первые 24 ч госпитализации (инвазивная вентиляция лёгких, назначение вазопрессоров и инфузионной терапии).

Описательная статистика количественных признаков представлена медианой и интерквартильным размахом, а также абсолютными числами и долями. Пропущенные данные заменены медианой. В качестве метода моделирования выбрана логистическая регрессия (метод принудительного включения признаков). Качество классификации оценивалось с помощью кросс-валидации на 5 подвыборках — весь исходный набор данных делился на 5 частей, на 4 из них проводилось построение модели, а на 5-ой проводилась проверка, далее процесс повторялся до тех пор, пока проверка не была проведена на всех 5 подвыборках. В качестве оцениваемых метрик качества рассматривались следующие показателя: площадь под ROC кривой (AUC), площадь под PR кривой (англ. precision-recall curve; AUC-PR), точность классификации, чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность. Расчёты и графические построения производились в python с использованием пакетов sklearn (v.1.4.0), statsmodels (v.0.14.0) и simpleNomo (v.1.0.0).

Популяцию исследования составили 400 взрослых пациентов, из них 100 вошли в группу ВБП, а 300 — в группу вирусного поражения лёгких. Из возбудителей в группе ВБП наиболее часто встречались S. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae и Staphylococcus aureus, в группе вирусного поражения лёгких подавляющее большинство приходилось на SARS-CoV-2. Медианный возраст пациентов составил 51 (39; 67) год, доля мужчин — 51,5 %, две трети пациентов были госпитализированы в ОРИТ, медиана индекса коморбидности Чарльсона — 2 (0; 4) балла.

Подробное описание выборки исследования и процесс выявления параметров, наиболее характерных для ВБП в сравнении с вирусным поражением лёгких, представлены в предыдущей публикации Стрелковой Д.А. и соавт. [3]. На первом этапе анализа выявлено, что вероятность развития ВБП по сравнению с вирусным поражением лёгких ассоциирована с рядом факторов: снижение общего белка, односторонняя инфильтрация по данным КТ или рентгенографии ОГК, повышенная ЧСС, снижение уровня сознания, повышенный индекс нейтрофилы/лимфоциты, потребность в назначении вазопрессоров в первые 24 ч госпитализации, повышенный уровень мочевины и меньшая встречаемость протеинурии, большая частота озноба и меньшая частота общей слабости. Описательная статистика рассматриваемых факторов приведена в табл. 1.

В качестве метода моделирования была выбрана логистическая регрессия (метод принудительного включения признаков), уравнение которой имеет вид, представленный ниже:

P — вероятность того, что пневмония имеет бактериальную этиологию;

Z — регрессионный коэффициент, отражающий степень влияния всех входных факторов.

Далее с использованием упомянутых выше факторов был рассчитан регрессионный коэффициент:

Z — коэффициент уравнения логистической регрессии, рассчитанный на выборке с замещением пропусков медианами;

ОБ — концентрация общего белка в крови;

ЛОК — локализация (1 — односторонняя инфильтрация, 0 — двусторонняя инфильтрация);

БС — снижение уровня сознания (1 — да, 0 — нет);

ЧСС — частота сердечных сокращений;

ВАЗ — приём вазопрессоров в первые сутки госпитализации (1 — да, 0 — нет);

СЛ — слабость (1 — есть, 0 — нет);

ОЗ — озноб (1 — есть, 0 — нет).

При этом модель имела следующие характеристики качества суммарно по 5 исследуемым выборкам: AUC = 0,94 (0,92–0,96), AUC_PR = 0,84 (от 0,76 до 0,92), точность прогноза — 90 %, чувствительность — 76 %, специфичность — 95 %, положительная прогностическая ценность — 83 %.

Для использования созданной модели разработана номограмма (см. рисунок). На номограмме каждому фактору риска соответствует свой балл, который определяется по шкале «Баллы»: от указанного фактора откладывается перпендикуляр вверх, до пересечения со шкалой «Баллы», точка пересечения — балл, соответствующий данному фактору риска. Найденные баллы по всем факторам суммируются. Вероятность наличия ВБП (в долях от 1), соответствующая полученной сумме баллов, определяется следующим образом: на шкале «Сумма баллов» находится точка, соответствующая полученной сумме баллов, вниз от неё откладывается перпендикуляр до пересечения с осью «Риск», данная точка пересечения и есть прогнозируемая вероятность.

Пример использования номограммы: предположим, что общий белок у пациента составил 65 г/л (30 баллов), индекс нейтрофилы/лимфоциты — 10 (20 баллов), ЧСС — 130 ударов в минуту (40 баллов), инфильтрация односторонней локализации (70 баллов), вазопрессоров пациент не получал (0 баллов), снижения уровня сознания не наблюдалось (0 баллов), он отмечает озноб (82 балла) и отсутствие общей слабости (52 балла). Суммарно пациент набирает 294 балла, что превосходит точку отсечения и соответствует высокой вероятности ВБП.

Проблема разграничения ВБП и вирусного поражения лёгких стала более интенсивно изучаться во взрослой популяции с началом пандемии COVID-19. Наибольшее число немногочисленных более ранних работ было посвящено использованию одного из признанных маркеров тяжёлой бактериальной инфекции и сепсиса — прокальцитонина. Так, в метаанализе Kamat IS, et al. чувствительность и специфичность данного маркера для дифференциальной диагностики ВБП и вирусного поражения лёгких составили 55 и 76 %, соответственно [4]. Ono A, et al. проведено исследование по сравнению КТ «находок» у пациентов с гриппом и пневмококковой пневмонией: в первом случае чаще выявлялись «матовое стекло» и «булыжная мостовая», а во втором чаще встречались консолидации, закупорка бронхов слизью, центри-лобулярные узелки и плевральный выпот [5].

В нашей работе ключевыми клиническими признаками, отличающими ВБП от вирусного поражения лёгких были наличие озноба и снижения уровня сознания, а также отсутствие общей слабости. Эти симптомы выявлялись и по данным других исследований [6][7]. Помимо этого, для бактериальной пневмонии были характерны наличие мокроты и боли в грудной клетке [6–9]. Односторонний характер инфильтрации, как признак ВБП, также описан другими исследователями [6][10][11].

Среди лабораторных параметров, использование которых может помочь разграничить ВБП и вирусное поражение лёгких, включая COVID-19, в разработанную модель вошли общий белок и соотношение нейтрофилы/лимфоциты. Роль лейкоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов и возможность их использования в дифференциальной диагностике бактериальной пневмонии и вирусного поражения лёгких описывали многие исследователи [6][8][12][13].

Wang J, et al. также отмечают склонность к более низкому общему белку у пациентов с ВБП по сравнению с COVID-19; в разработанную данной группой авторов модель дифференциальной диагностики вошли эозинофилы, общий белок, преальбумин, калий, липопротеиды высокой плотности и липопротеиды низкой плотности [14]. На сколько нам известно, это единственная описанная в литературе модель дифференциальной диагностики ВБП и вирусного поражения лёгких во взрослой популяции. При этом в неё включались только лабораторные показатели, ряд из которых не выполняется рутинно при обследовании пациента с подозрением на пневмонию.

Исследование дифференциальной диагностики ВБП и вирусного поражения лёгких, включая COVID-19, особенно актуально в связи с отмечавшимся избыточным назначением антибиотиков (АБ) в ходе пандемии COVID-19. В наибольшей степени эта проблема выявлялась в течение первого года пандемии, когда, по данным метаанализа, частота использования данного класса лекарственных средств у госпитализированных больных составила 74,6 % [15]. В более позднем метаанализе исследователи отмечают сокращение частоты назначения АБ при COVID-19 в странах с высоким уровнем дохода на душу населения [16].

Данные о значимом росте антибиотикорезистентности после пандемии COVID-19 пока остаются немногочисленными и противоречивыми ввиду недавнего её завершения. Так, в работе Langford BJ, et al было показано нестатистически значимое увеличение частоты выявления резистентных грамотрицательных бактерий, в том числе энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия, изолятов энтеробактерий, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, устойчивых к карбапенемам [17]. Отдельные исследователи указывают на рост числа инфекций, вызванных Clostridioides difficile при COVID-19 по сравнению с допандемическим периодом [18].

К ограничениям исследования можно отнести его ретроспективный характер и отсутствие отдельной выборки для валидации результатов, наличие небольшого количества пропусков в базе данных, которые для расчётов были заменены медианой, а также превалирование в группе вирусного поражения COVID-19, что может влиять на характеристики модели при высокой доле вирусного поражения лёгких другой этиологии, например гриппа.

В разработанную модель дифференциальной диагностики ВБП и вирусного поражения лёгких у взрослых вошли параметры, доступные в рутинной практике большинства лечебных учреждений Российской Федерации: уровень общего белка, индекс нейтрофилы/лимфоциты, ЧСС, одностороннее поражение по данным визуализирующих исследований, назначение вазопрессоров в первые 24 ч госпитализации, снижение уровня сознания, наличие озноба и слабости. Использование разработанной модели возможно на уровне терапевтических и реанимационных отделений стационаров России до этиологической диагностики инфекционного поражения лёгких и может быть полезно как для маршрутизации больных, так и с целью принятия решения о назначении антибактериальных препаратов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Купрюшина О. А. — разработка концепции исследования, создание базы данных, заполнение базы данных, написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи; Стрелкова Д. А. — разработка концепции исследования, создание базы данных, заполнение базы данных, написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи; Яснева А. С. — заполнение базы данных, написание текста, финальное утверждение рукописи; Рачина С. А. — разработка концепции исследования, создание базы данных, написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи; Авдеев С. Н. — разработка концепции исследования, редактирование, финальное утверждение рукописи; Власенко А. Е. — разработка концепции исследования, создание базы данных, статистический анализ, финальное утверждение рукописи; Федина Л. В., Иванова О. В., Каледина И. В., Ананичева Н. А. — заполнение базы данных, финальное утверждение рукописи.

Финансирование. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда № 23-25-00422.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Participation of authors. Kupriushina OA — concept development, creation of a database, filling out the database, writing the text, editing, final approval of the manuscript; Strelkova DA — concept development, creation of a database, filling out the database, writing the text, editing, final approval of the manuscript; Yasneva AS — filling out the database, writing the text, final approval of the manuscript; Rachina SA — concept development, creation of a database, writing the text, editing, final approval of the manuscript; Avdeev SN — concept development, editing, final approval of the manuscript; Vlasenko AE — concept development, creation of a database, statistical analysis, final approval of the manuscript; Fedina LV, Ivanova OV, Kaledina IV, Ananicheva NA — filling out the database, final approval of the manuscript.

Financing. The study was supported by the grant № 23-25-00422 of Russian Science Foundation.