Множественная миелома (ММ) — сложное по своей природе и гетерогенное по клиническому течению онкогематологическое заболевание, которое ежегодно диагностируется более чем у 180 000 человек в мире [1]. В рутинной клинической практике большинство пациентов с ММ получают несколько линий терапии до тех пор, пока заболевание не становится полностью рефрактерным и некурабельным [2].

В последние десятилетия для лечения ММ как на ранних стадиях, так и при рецидиве и рефрактерности, зарегистрированы много новых лекарственных препаратов, такие как ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и моноклональные антитела [3]. В связи с этим увеличивается количество линий терапий, а также число пациентов с двойной или тройной рефрактерностью, в том числе уже при первом или втором рецидиве. На сегодняшний день не существует чётких стандартов лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ, у которых выявлена устойчивость к тому или иному препарату. Клинические руководства разных стран и экспертных сообществ часто содержат отличные друг от друга рекомендации по лечению, базируясь на собственном опыте и доступности зарегистрированных лекарств [3–5]. Например, в исследовании LocoMMotion показано, что новые препараты для лечения ММ становятся доступными в соверешенно разное время в США и во многих странах Европы изза различий в сроках их утверждения и процедурах возмещения расходов [6].

В связи с этими факторами в рутинной клинической практике присутствует высокий уровень свободы выбора большого числа терапевтических опций, назначение которых не противоречит национальным клиническим рекомендациям. Однако широкий профиль показаний и многообразие вариантов лечения приводит к выраженной гетерогенности терапевтического ландшафта, трудностям в анализе эффективности большого числа подходов и недостаточной оптимизации врачебных решений. В результате продолжительность ответа на лечение, общая и беспрогрессивная выживаемость остаются неудовлетворительны, несмотря на успехи, достигнутые за последнее время в разных странах [7–9]. Таким образом, чтобы иметь реальное представление о том, какие изменения произошли за последние годы, и разрабатывать будущие стратегии терапии ММ, необходим анализ собственного опыта лечения больных в рутинной клинической практике.

Одной из важных метрик является так называемый «показатель отсева» — доля пациентов, прекративших или выбывших из программы лечения. Показатели отсева обычно измеряются и сообщаются в клинических исследованиях для оценки эффективности терапии. Более высокие показатели отсева свидетельствуют о том, что значительная часть пациентов по разным причинам не может пройти полный курс лечения, например, из-за прогрессии заболевания, побочных эффектов, нарушения комплаентности и других причин [10].

Целью данного исследования являлась оценка разнообразия и эффективности терапии пациентов с ММ за последние 13 лет на примере одного гематологического центра с акцентом на показатели отсева и анализ рефрактерности к терапии с течением времени.

Данное ретроспективное обсервационное исследование описывает реальную популяцию пациентов с ММ, проходивших лечение в нашем центре в период с 2010 по 2022 гг. Все пациенты соответствовали диагностическим критериям ММ Международной рабочей группы по изучению миеломы (IMWG) [11].

В качестве исходов лечения оценивались частота общего ответа (ОО), частота очень хорошей ремиссии или выше (ОХЧР+), выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и показатель отсева (ПО) — доля пациентов, не получивших последующую линию терапии, по любой причине несмотря на прогрессию заболевания [12].

Рефрактерность к терапии определялась как отсутствие минимум частичного ответа или прогрессия в течение 60 дней после окончания лечения, «двойная рефрактерность» — рефрактерность к иммуномодулятору и к ингибитору протеосом, «тройная рефрактерность» — рефрактерность к иммуномодулятору, к ингибитору протеосом и к анти-CD38 антителу. При расчёте частоты рефрактерности учитывали только тех пациентов, кто получил соответствующие лекарственные препараты в период своего заболевания к этапу оценки.

Данные собирались ретроспективно в специальной электронной базе данных. Размер выборки не рассчитывался, поскольку исследование носило обсервационный характер, но количество данных, как и другие допущения учитывались в ходе проведения конкретного статистического анализа.

Категориальные переменные суммировались по числу наблюдений и процентам с расчётом скорректированного доверительного интервала по Вальду и сравнивались с помощью теста Хи-квадрат Пирсона с поправкой Йетса. Зависимые от времени события (ВБП, ОВ) анализировали по методу Каплана-Мейера и сравнивали между группами с помощью теста Log-rank. Поиск факторов, влияющих на отношение шансов (ОШ) изучаемых событий, проводили с помощью однофакторного и многофакторного логистического регрессионного анализа. Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения R (версия 4.1.2; https:// www.R-project.org) и RStudio.

Характеристика популяции пациентов

Мы проанализировали данные 447 пациентов с ММ, лечившихся в период с 2010 по 2022 гг. Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Медиана возраста составила 60 лет (диапазон 32–88). Среди всех пациентов 283 (63%) были пригодны к трансплантации. Медиана периода наблюдения составила 29 мес. (диапазон 1–147).

Анализ частоты ПО

Среди 447 пациентов, получивших первую линию терапии (ЛТ-1), 46 (10%) умерли, не дожив до второй линии терапии (ЛТ-2), у 220 (49%) возникла прогрессия, и они получили ЛТ-2. Третью линию терапии (ЛТ-3) получили 112 (25%), а до четвертой линии (ЛТ-4) дожили только 57 (13%) больных ММ. Значения ПО от ЛТ-2 до ЛТ-4 составили 17%, 15% и 25% соответственно (рис. 1).

Основными причинами выбытия пациентов из программного лечения на любой линии терапии были смерть или прогрессирование ММ. При однофакторном анализе возраст, показатель «хрупкости» пациента и отсутствие аутоТГСК значимо ассоциировались с увеличением ПО после ЛТ-1, а наличие почечной недостаточности, недостижение ОХЧР+ и высокий риск ММ аналогичной взаимосвязи не показали. В то же время при многофакторном анализе единственным значимым фактором, ассоциирующимся с увеличением ПО после ЛТ-1, оказался высокий риск ММ (ОШ 2,22 [ 1,05–4,24]) (табл. 2).

Характеристика линий терапии

В ЛТ-1 2, 3, 4 применяли 16, 29, 28 и 21 различную схему лечения соответственно, которые сгруппированы в таблице 3.

Частота использования разных терапевтических опций варьировала в зависимости от календарного периода, что связано с различной доступностью лекарственных препаратов в рутинной практике. Например, даратумумаб впервые применён в нашем центре для лечения пациента с ММ в качестве ЛТ-3 в сентябре 2018 года, а активно препарат стал использоваться только с 2020 года. Подробный анализ календарных изменений терапевтического ландшафта не входил в задачи текущего исследования.

Наиболее часто в качестве индукционной терапии 1 линии применялись схемы с бортезомибом (81,8%) (VCd — бортезомиб + циклофосфан + дексаметазон; Vd — бортезомиб + дексаметазон и VMP — бортезомиб + мелфалан + преднизолон). В ЛТ-2 преобладали опции на основе леналидомида (35%) (RCd — леналидомид + циклофосфан + дексаметазон, Rd — леналидомид + дексаметазон) и комбинации бортезомиба с леналидомидом (15,4%) (VRd — бортезомиб + леналидомид + дексаметазон). В ЛТ-3 увеличивается количество режимов лечения, включающих в себя даратумумаб (19,6%) и цисплатину (14,3%). В ЛТ-4 продолжают доминировать комбинации с даратумумабом (21%) и относительно высока частота использования опций с помалидомидом и цисплатиной (до 8,8%).

Анализ рефрактерности к терапии

Мы сравнили частоту встречаемости рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду у больных ММ на разной линии терапии (рис. 2).

Доля рефрактерных пациентов увеличивается по мере роста числа линий терапии. Так рефрактерность к бортезомибу составила 23%, 58% и 82% на ЛТ-1, ЛТ-2 и ЛТ-3 соответственно, рефрактерность к леналидомиду — 13%, 35%, 68% соответственно. Рефрактерность к даратумумабу после ЛТ-1 и ЛТ-2 следует оценивать с учётом небольшого числа пациентов, вероятнее всего она будет ниже при увеличении числа пролеченных больных. Двойную рефрактерность диагностировали у 6%, 26% и 53% пациентов после ЛТ-1, ЛТ-2 и ЛТ-3 соответственно. Тройную рефрактерность выявили у 7 из 13 (54%) пациентов после ЛТ-3. После ЛТ-1 и ЛТ-2 случаев тройной рефрактерности не зарегистрировали, вероятно, из-за редкого использования всех трёх групп препаратов у одного и того же пациента на протяжении первых двух линий лечения.

Анализ эффективности терапии

Наилучшие ответы, полученные при использовании различных схем лечения, применявшихся с ЛТ-1 по ЛТ-4, суммированы в таблице 3. Частота общего ответа на лечение и ОХЧР+ закономерно снижается по мере возрастания линии терапии с увеличением числа рефрактерных пациентов.

Медиана ОВ всех пациентов, включённых в исследование, составила 91 мес., ожидаемая 5-летняя ОВ — 67%, 10-летняя ОВ — 44% (рис. 3). Медиана ОВ пациентов, получивших аутоТГСК в ЛТ-1 не достигнута, не получивших аутоТГСК — 72 мес. Показатели ожидаемых значений 5-летней и 10-летней ОВ в этих группах равнялись 81%, 58% и 60%, 36% соответственно (рис. 4).

Медиана ВБП составила 20 мес. на ЛТ-1, 19 мес. на ЛТ-2 и 7 мес. на ЛТ-3, а ожидаемая 5-летняя ВБП — 25%, 18% и 10% соответственно (рис. 5). Схожие значения ВБП на ЛТ-1 и ЛТ-2 объясняются применением схожей по своей эффективности терапии (табл. 3). Кроме того, у 16% пациентов на ЛТ-2 выполнялась аутоТГСК и так же активно, как на ЛТ-1, использовалась поддерживающая терапия.

Эффективность терапии зависела от наличия рефрактерности к получаемым ранее лекарственным препаратам. В частности, у пациентов с рефрактерностью к бортезомибу и без, частота ОХЧР+ на ЛТ-2 составила 44 и 67% соответственно (рис. 6). По данным однофакторного регрессионного анализа наличие рефрактерности к бортезомибу снижает шансы достижения ОХЧР+ на ЛТ-2 в 2,6 раза (β = -0,9563; p=0,0033). Частота ОХЧР+ на ЛТ-3 у пациентов с рефрактерностью и без- к леналидомиду составила 21% против 41% соответственно (рис. 7). По данным однофакторного регрессионного анализа наличие рефрактерности к леналидомиду также снижает шансы достижения ОХЧР+ на ЛТ-3 в 2,6 раза (β = -0,96; p=0,0943). Отсутствие статистической значимости возможно обусловлено низкой мощностью теста = 0,39 из-за небольшого размера выборки, что повышает вероятность ошибки II рода до 61%.

Естественное течение ММ характеризуется чередованием фаз ремиссии и рецидива, которые с каждым разом становятся всё более короткими. По результатам проведённого анализа данных реальной клинической практики можно утверждать, что в настоящее время более 50% пациентов с ММ, которым выполнили аутоТГСК в 1 линии терапии, могут жить более 10 лет, что согласуется с данными других исследователей [7][9][13–15]. Ожидаемая 5-летняя ОВ во всей популяции пациентов с ММ за последние 12 лет составила 67%, что несколько выше, чем 60% по данным Национального института онкологии США за период с 2013 по 2019 гг. [Myeloma — Cancer Stat Facts: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html].

Ретроспективные исследования, ранее проведённые в Европе и в России, показывают большую неоднородность в отношении схем лечения, обусловленную местными клиническими рекомендациями в отдельных странах или ограничениями в возмещении расходов на лечение [14][16–19]. Учитывая такую крайнюю неоднородность реальной клинической практики, мы приняли решение о целесообразности и полезности анализа собственного опыта лечения больных ММ на протяжении длительного периода времени.

Проведённый анализ показал прогрессирующее снижение доли пациентов, достигающих последующих линий лечения. Так ПО составил 17% между ЛТ-1 и ЛТ-2, 15% между ЛТ-2 и ЛТ-3 и 25% между ЛТ-3 и ЛТ-4. В итоге ЛТ-4 достигают только 13% от изначального числа больных с ММ. Об увеличении ПО с каждой последующей линией терапии сообщается и в других исследованиях [12][13][20]. В то же время значения ПО в нашем анализе в общей группе пациентов были несколько ниже, что может быть обусловлено большим число цензурированных наблюдений, в частности иногородних пациентов, которые выпали из-под наблюдения раньше, чем достигли прогрессии и/или новой линии терапии. Этот феномен ещё называется «систематическая ошибка выжившего», который присущ обсервационным исследованиям [21].

Актуальной проблемой сегодня является рефрактерность к терапии, ограничивающей дальнейшие возможности лечения. В нашем исследовании мы обнаружили, что после ЛТ-1 23% и 13% пациентов были рефрактерны к бортезомибу и леналидомиду соответственно из общего числа больных, получивших данные лекарственные препараты на этапе индукции ремиссии или в поддерживающей терапии. После ЛТ-2 эти показатели увеличились до 58% и 35%, а после ЛТ-3 — до 82% и 68%. Данные результаты сужают круг доступных терапевтических опций. На ЛТ-3 и ЛТ-4 увеличивается частота использования даратумумаба и помалидомида, однако рефрактерность к анти-CD38 антителам также остаётся высокой — до 50 (24–76)% после ЛТ-2 и до 88 (64– 98)% после ЛТ-3. В то же время полученные значения имеют большой доверительный интервал из-за малого размера выборки, поэтому истинная частота рефрактерности к даратумумабу может быть ниже. В целом с учётом отрицательной динамики в виде увеличения числа рефрактерных больных с каждой последующей линией терапии целесообразным видится использование максимально эффективных комбинаций современных лекарственных препаратов как можно раньше.

Особую группу представляют собой пациенты с двойной рефрактерностью, частота встречаемости которой также имеет тенденцию к увеличению с 6% после ЛТ-1 до 53% после ЛТ-3. При таком профиле пациента с ММ согласно последней версии Российских клинических рекомендаций доступны несколько терапевтических опций: монотерапия Даратумумабом, Даратумумаб + Карфилзомиб + Дексаметазон, Изатуксимаб + Карфилзомиб + Дексаметазон, Изатуксимаб + Помалидомид + Дексаметазон, Элотузумаб + Помалидомид + Дексаметазон, Помалидомид + Дексаметазон, Карфилзомиб + Дексаметазон. Низкий процент пациентов с двойной рефрактерностью после ЛТ-1 может быть связан с пока ещё редким использование комбинации бортезомиба и леналидомида в 1 линии терапии (у 5% больных). В случае тройной рефрактерности, которую диагностировали у 54% больных после ЛТ-3, ранее получавших все три группы лекарственных препаратов (бортезомиб, леналидомид и даратумумаб) число доступных и одобренных современных терапевтических опций сокращается вдвое. Отчасти в связи с этим мы наблюдаем сохраняющуюся тенденцию в использовании цисплатин-содержащих схем химиотерапии «спасения», особенно у пациентов с агрессивным течением, включая экстрамедуллярные формы ММ. Эти пациенты могли бы стать кандидатами для терапии биспецифическими антителами и CAR T-клеточной терапии, но в России эти опции пока не доступны.

Конфликт интересов. Отсутствует.

Conflict of interest. Absence of conflict of interest.