Согласно утверждённым клиническим рекомендациям [1], атопический дерматит (АтД) — мультифакторное генетически детерминированное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения. Доля пациентов с атопическим дерматитом в структуре кожных заболеваний составляет, по разным оценкам, от двадцати до сорока процентов; данное заболевание встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [1][2].

Распространённость АтД среди детского населения составляет до 20%, среди взрослого населения — 2–8% [1][3]. Согласно данным федерального статистического наблюдения, в 2018 году в Российской Федерации распространённость атопического дерматита среди всего населения составила 426,3:100 000. Среди детей в возрасте 0–14 лет — 1589,4:100 000, а среди детей в возрасте 15–17 лет — 1134,0:100 000 [1][2].

Течение заболевания варьирует от лёгкого до тяжёлого. Лёгкое течение характеризуется преимущественно ограниченно локализованными проявлениями кожного процесса, незначительным кожным зудом, редкими обострениями (реже 1–2 раз в год), продолжительностью рецидива до 1 месяца преимущественно в холодное время года. Длительность ремиссии составляет 8–10 месяцев и более. Отмечается хороший эффект от проводимой терапии. Для среднетяжёлого течения характерно распространённое поражение кожных покровов. Более высокая частота обострений (3–4 раза в год) с увеличением их продолжительности. Длительность ремиссий составляет 2–3 месяца. Процесс приобретает упорное течение с незначительным эффектом от проводимой терапии.

Наиболее выраженные симптомы заболевания проявляются при тяжёлом течении — кожный процесс носит распространённый или диффузный характер с длительными обострениями (5 раз в год и чаще), редкими и непродолжительными ремиссиями (1–1,5 месяца). Лечение приносит кратковременное и незначительное улучшение. Характерен выраженный зуд, приводящий к нарушению сна [1]. Кроме того, течение АтД часто осложняется присоединением вторичной инфекции (бактериальной, микотической или вирусной), возможно развитие доброкачественной лимфоаденопатии, рецидивирующих кератоконъюнктивитов.

АтД тяжёлого течения приводит к наиболее значительному ухудшению качества жизни пациентов, что сказывается на выраженности социально-экономического бремени заболевания. При отсутствии должного эффекта от проводимой противовоспалительной местной и/или фототерапии, короткого курса системных глюкокортикостероидов рекомендуется, помимо топических средств, применение системного лечения. Согласно клиническим рекомендациям [1], у пациентов c 6 лет и старше при АтД среднетяжёлого и тяжёлого течения при отсутствии противопоказаний применяют препарат дупилумаб. Помимо этого, в медицинской практике все большее распространение стало получать применение селективных иммунодепрессантов, в частности селективных ингибиторов янус-киназ (JAK) [5]. Из зарегистрированных в РФ препаратов этого класса показания для применения при АтД имеют три препарата: барицитиниб (пациенты 18 лет и старше) и упадацитиниб (пациенты 12 лет и старше), а также аброцитиниб (пациенты 12 лет и старше). Последний препарат на данный момент не имеет зарегистрированной цены в Государственном реестре предельных отпускных цен, поэтому он не был включён в данное исследование.

В настоящее время в РФ применяются дупилумаб, барицитиниб и упадацитиниб. При этом большинство пациентов получают в качестве системной терапии дупилумаб, являющийся рекомбинантным человеческим моноклональным антителом. Учитывая высокую стоимость иммунобиологической терапии и ограниченность бюджетов в системе здравоохранения РФ, представляется актуальным проведение сравнительной фармакоэкономической оценки применения упомянутых выше препаратов для лечения среднетяжёлого и тяжёлого АтД, что и является целью настоящего исследования.

Клинико-экономический анализ позволяет оценить, какой из представленных препаратов позволяет добиться требуемого эффекта при наименьших затратах, в то время как анализ влияния на бюджет позволяет оптимизировать распределение пациентов по применяемой терапии при минимизации расходов системы здравоохранения.

Для проведения клинико-экономического анализа был проведён поиск научных публикаций в базе данных PubMed по запросу «dupilumab AND baricitinib AND upadacitinib AND atopic dermatitis» [6]. В результате было обнаружено 15 публикаций различной степени доказательности. Наибольшей доказательностью обладают клинические исследования с прямым сравнением и метаанализы. Исследований, в которых выполнялось бы прямое сравнение клинической эффективности дупилумаба, барицитиниба и упадацитиниба при лечении тяжёлого АтД, не проводилось. В связи с этим в качестве источника данных о сравнительной эффективности препаратов выбран метаанализ, в котором было проведено сопоставление эффективности сравниваемых препаратов [5]. В качестве критериев эффективности для проведения сравнения была выбрана частота достижения ответа по показателям EASI-75 и EASI-90 к 16-й неделе терапии. Ответ EASI-75 (EASI-90) определяется как улучшение общей оценки по шкале EASI не менее чем на 75% (90%) по сравнению с исходным уровнем. Частота достижения ответа — доля пациентов, которые в ходе клинического исследования достигли соответствующего ответа на терапию.

Результаты метаанализа, использованные при проведении клинико-экономического анализа, приведены в табл. 1. Анализ проводили для взрослой популяции.

Приведённые значения критерия эффективности использовали для расчёта показателя «затраты-эффективность» CER (Cost-Effectiveness Ratio) по формуле:

CER — показатель «затраты-эффективность» (затраты на достижение критерия эффективности);

DC — прямые затраты;

Ef — значение критерия эффективности.

В качестве величины прямых затрат использовали средневзвешенные затраты на применение сравниваемых лекарственных препаратов. Барицитиниб и упадацитиниб у всех пациентов целевой группы [5] применяются в постоянной дозировке. Дупилумаб имеет различные схемы дозирования для пациентов различного возраста и с разной массой тела (табл. 2). В метаанализе [5], из которого были взяты значения критериев эффективности, представлены критерии эффективности только для одного режима дозирования дупилумаба: инициирующая доза — 600 мг, затем — по 300 мг каждые две недели, в связи с чем в настоящем исследовании рассматриваются именно критерии эффективности, соответствующие указанному режиму дозирования.

Указанные выше режимы применения препаратов были использованы для оценки значений затрат в рамках проведённого клинико-экономического анализа. Для препарата упадацитиниб рассматривали два варианта дозирования: 15 мг или 30 мг один раз в сутки. Данные дозы могут применяться в зависимости от индивидуальных особенностей течения заболевания. Для барицитиниба рассматривался только один режим дозирования — 4 мг один раз в сутки. Доза барицитиниба 2 мг/сут не была включена в рассмотрение, поскольку такая доза используется у ограниченной популяции пациентов (у пациентов в возрасте ≥75 лет, с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе, а также у пациентов с устойчивым контролем в обоих режимах дозирования).

Длительность рандомизированных клинических исследований, включённых в метаанализ Silverberg JI et al., 2021 [5], для всех трёх сравниваемых препаратов составила 16 недель, в связи с чем горизонт клинико-экономического анализа также составил 16 недель.

При проведении анализа влияния на бюджет одной из ключевых задач является корректное определение размера целевой популяции пациентов. Согласно данным официальных инструкций по применению лекарственных препаратов (см. табл. 2) [7–9], наиболее узкая целевая популяция у препарата барицитиниба — пациенты старше 18 лет [7]. Для препарата упадацитиниба целевую популяцию составляют пациенты 12 лет и старше [8]. Наиболее обширная целевая популяция из сравниваемых препаратов у лекарственного средства дупилумаба: он показан к применению с 6 лет. При этом режим применения варьирует в зависимости от возраста (6–17 лет и от 18 лет) и массы тела (15–30 кг, 30–60 кг, >60 кг). В связи с этим при расчёте целевой популяции пациентов использовали данные по численности населения РФ в зависимости от возраста на 1 января 2021 г. [10].

Рассчитанная на основании этих данных численность популяций по возрастным группам составила:

Поскольку режим применения дупилумаба у детей и подростков зависит от массы тела, рассчитывали среднюю массу пациентов в возрасте 6–17 лет в соответствии с данными ВОЗ о средней массе детей и подростков (табл. 3) [14]. При этом для усреднения расчётов была взята средняя масса девочек и мальчиков на середину года, рассчитанная как среднее значение для массы на начало текущего и следующего годов.

Таким образом, распределение по возрасту и массе тела составит:

Распределение пациентов по возрасту и массе тела для назначения препаратов сравнения приведено в табл. 4.

Выше, во введении, были приведены данные по распространённости АтД в разных возрастных группах. Исходя из этого, а также учитывая данные по численности населения, приведённые выше, рассчитывали число пациентов с АтД в РФ в зависимости от возраста. При этом учитывали долю пациентов с со среднетяжёлым и тяжёлым течением среди детей и взрослых. Так, согласно данным Silverberg JI (2014) [11], частота встречаемости среднетяжёлой формы у детей составляет 26%, а тяжёлой формы — 7%; по данным Chiesa Fuxench ZC (2019) [12], встречаемость среднетяжёлой формы у взрослых составляет 29%, а тяжёлой формы — 11%. Эти значения были использованы для расчёта размера целевой популяции пациентов с АтД среднетяжёлого и тяжёлого течения, которым показано назначение рассматриваемых препаратов.

Число взрослых пациентов с АтД рассчитывали как разницу общего числа пациентов с АтД в стране (при распространённости 426,3:100 000 населения) и числа пациентов с АтД в возрасте 0–17 лет (распространённость среди детей от 0 до 14 лет — 1589,4:100 000, а среди детей в возрасте от 15 до 18 лет — 1134,0:100 000 населения).

Затраты на применение сравниваемых препаратов рассчитывали с учётом режимов их применения, указанных в табл. 2, в зависимости от возраста и массы тела пациентов. Стоимость сравниваемых препаратов согласно данным официального сайта Государственного реестра предельных отпускных цен [13] представлена в табл. 5. При расчётах использовали цены с учётом 10% налога на добавленную стоимость (НДС) и торговой надбавки (ТН) в размере 11,98% [4].

В рамках анализа влияния на бюджет был сделан ряд допущений:

Согласно данным опроса экспертов, осуществляющих лечение пациентов с тяжёлым АтД (опрос проводился среди специалистов КВД и аллергоцентров (70/30), было опрошено около 50 специалистов), было сделано допущение, что в текущей практике 80% пациентов получают дупилумаб, 5% — барицитиниб и 15% — упадацитиниб.

Учитывая меньшую стоимость ингибиторов JAK и высокие показатели их эффективности, сделано допущение, что доля данного класса препаратов будет возрастать. Возрастание числа пациентов, получающих ингибиторы JAK, будет происходить за счёт снижения доли пациентов, получающих дупилумаб. В качестве допущения можем принять, что распределение пациентов в общей популяции при рассматриваемой практике будет следующим: дупилумаб — 55%, барицитиниб — 10%, упадацитиниб — 35%.

В рамках анализа чувствительности для анализа влияния на бюджет рассмотрен вариант постепенного увеличения доли ингибиторов JAK от года к году: упадацитиниб в первый год — 20%, второй год — 27,5%, третий год — 35%; барицитиниб: первый год — 5%, второй год — 7,5%, третий год — 10 %; дупилумаб: первый год — 75%, второй год — 65%, третий год — 55%.

Среди пациентов, получающих упадацитиниб, доля пациентов, получающих данный препарат в дозе 30 мг/сут, будет составлять в первый год 10%, во второй — 20%, в третий — 30%. Суточная доза 30 мг будет применяться только у пациентов в возрасте от 18 лет.

В рамках анализа влияния на бюджет оценивалась также величина упущенных возможностей, которая рассчитывалась по формуле:

U=ΔDC÷DC1, где

U — значение величины упущенных возможностей в процентах;

ΔDC — разница прямых затрат между текущей и рассматриваемой практикой;

DC1 — затраты на рассматриваемый режим.

Полученное значение пересчитывали в число пациенто-лет (число пациентов при средневзвешенных из расчёта на всю популяцию затратах в год на 1 пациента), для которых можно было бы дополнительно обеспечить терапию препаратами сравнения при использовании рассматриваемой практики вместо текущей при таком же распределении пациентов по возрасту и массе тела.

Как для клинико-экономического анализа, так и для анализа влияния на бюджет ключевым этапом было определение размера целевой популяции пациентов. Учитывая данные по численности населения в РФ в зависимости от возраста, среднюю массу тела детей и подростков в возрасте 6–17 лет по годам, распространённость АтД среди детей и взрослых, а также долю пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания, было рассчитано число пациентов с АтД в среднетяжёлой и тяжёлой форме в каждой возрастной группе и определён размер целевой популяции для каждого из сравниваемых препаратов. Исходя из данных, полученных в результате опроса экспертов, было сделано допущение, что из потенциальной (максимальной) целевой популяции пациентов с тяжёлым и среднетяжёлым течением АтД в реальной клинической практике системная терапия назначается не более чем 3% пациентов. Размер целевой группы в зависимости от возраста приведён в табл. 5.

Таким образом, дети до 12 лет (1 737 человек) могут получать только дупилумаб, подростки 12–17 лет (1 264 человека) могут получать как дупилумаб, так и упадацитиниб, и взрослые пациенты (1 928 человек) могут получать лечение всеми тремя препаратами. Основываясь на данном допущении, оценочный размер популяции каждого препарата составит для:

Как было указано в разделе «Материалы и методы», при проведении клинико-экономического анализа рассчитывали затраты на применение дупилумаба в начальной дозе 600 мг и далее по 300 мг каждые 2 недели. Расчёт проводился для популяции взрослых пациентов, поскольку только для указанной популяции имеются данные метаанализа [5] по клинической эффективности для всех трёх сравниваемых препаратов. Результаты расчёта затрат приведены в табл. 6.

Приведённые значения затрат использовали для расчёта показателя CER — стоимости достижения эффекта для ответа EASI-75 и EASI-90. Разница полученных значений CER показывает изменение стоимости достижения эффекта при использовании упадацитиниба в сравнении с барицитинибом и дупилумабом. Результаты представлены в табл. 7.

Представленные данные показывают, что наименьшими значениями показателя «затраты-эффективность» (CER) для обеих степеней ответа EASI-75 и EASI-90 характеризуется упадацитиниб.

В рамках анализа влияния на бюджет рассматривали сценарий с охватом терапией не только взрослой, но и детской популяции. Как описано в разделе «Материалы и методы», в качестве текущей практики было взято следующее распределение пациентов по применяемым средствам лекарственной терапии: дупилумаб — 80%, барицитиниб — 5%, упадацитиниб — 15%. Рассматриваемая практика подразумевала увеличение доли ингибиторов JAK: упадацитиниба — до 35%, барицитиниба — до 10% от общей популяции. При этом учитывали возрастные ограничения на применение препаратов. Ниже, в табл. 8 и 9, приведено распределение пациентов разных возрастных групп по препаратам сравнения в процентном отношении и по числу пациентов соответственно.

Затраты на лечение одного пациента сравниваемыми препаратами по годам приведены в табл. 10. Затраты на упадацитиниб рассчитаны с учётом того, что часть взрослых пациентов будут получать дозу препарата 30 мг/сут: в первый год 10%, во второй — 20%, в третий — 30%. В табл. 11–12 приведены результаты анализа влияния на бюджет для текущей практики и рассматриваемой практики. Изменение нагрузки на бюджет по годам приведено в табл. 13.

Анализ влияния на бюджет показал, что увеличение доли упадацитиниба с 15 до 35% и одновременное увеличение доли барицитиниба с 5 до 10% за счёт доли пациентов, получающих дупилумаб, позволит снизить нагрузку на бюджет при лечении пациентов с тяжёлым АтД в масштабах РФ суммарно на 1,25 млрд руб., или на 11,6%. При этом в первый год можно будет дополнительно обеспечить терапией 741 пациента, во второй — 629 пациентов и в третий — 567 пациентов.

В рамках анализа чувствительности был рассмотрен более реалистичный вариант, при котором достижение указанного изменения доли ингибиторов JAK будет происходить постепенно в течение трёх лет. Ниже, в табл. 14 и 15, приведено распределение пациентов в возрастных группах по процентному соотношению и в абсолютных числах. В табл. 16–17 приведены результаты анализа влияния на бюджет для этого сценария.

Как видно из приведённых данных, даже при постепенном увеличении доли ингибиторов JAK за три года нагрузка на бюджет будет снижаться. При этом уменьшение нагрузки будет становиться более значительным: от 2,5% в первый год до 13,5% в третий год — и за 3 года суммарно составит 7,9%, или 855,8 млн руб.

Как видно из результатов проведённого анализа, увеличение доли ингибиторов JAK позволит значительно снизить нагрузку на бюджет системы здравоохранения. При этом, учитывая показания для назначения препаратов, большинство пациентов продолжат получать дупилумаб. Тем не менее снижение доли пациентов, получающих дупилумаб, с 80 до 55% позволит снизить нагрузку на бюджет за три года на 11,6% (1,25 млрд руб.) при изменении с первого года и на 7,9% (0,86 млрд руб.) при постепенном изменении в течение 3 лет. При этом наилучшими показателями и стоимости, и клинической эффективности характеризуется препарат упадацитиниб, применение которого позволяет снизить стоимость достижения эффекта для ответов EASI-75 и EASI-90. Для препарата упадацитиниба, принимаемого в режиме 15 мг/сут, стоимость достижения ответов EASI-75 и EASI-90 снижается в сравнении с дупилумабом, соответственно, на 63,9% и 70,3%; в сравнении с барицитинибом — на 44,2% и 46,8 %; для препарата упадацитиниба, применяемого в режиме 30 мг/сут, снижение стоимости достижения эффекта для ответов EASI-75 и EASI90 в сравнении с дупилумабом составит, соответственно, 40,8% и 56,2%, а в сравнении с барицитинибом — 8,5% и 21,4%.

Таким образом, увеличение доли упадацитиниба позволит не только снизить нагрузку на бюджет системы здравоохранения за счёт отказа от применения у части пациентов более дорогостоящего дупилумаба, но и увеличить долю пациентов, достигающих целей терапии по показателям EASI-75 и EASI-90.

Участие авторов. Зырянов С. К., Ильина Н. И. — концепция исследования, литературный поиск, редактирование статьи; Дьяков И. Н. — литературный поиск, анализ, расчёты, написание статьи.

Participation of authors. Zyryanov SK, Ilina NI — research concept, literary search, article editing; Dyakov IN — literary search, analysis, calculations, article writing