Множественная миелома (ММ), или плазмоклеточная миелома (в редакции ВОЗ 2017 г.), — это В-клеточная злокачественная опухоль, морфологическим субстратом которой являются плазматические клетки (ПК), продуцирующие моноклональный иммуноглобулин [1]. Заболевание относится к парапротеинемическим лейкозам. Основным методом лечения ММ является химиотерапия. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии в начале XXI века связаны с началом широкого использования, наряду с химиопрепаратами, новых классов противомиеломных лекарств.

Применение инновационных лекарственных препаратов (бортезомиб, леналидомид) и аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток способствовало существенному увеличению общей выживаемости (ОВ). В настоящее время медиана ОВ в России составляет порядка 55–68 мес. [2][3].

На протяжении длительного времени химиотерапия была стандартной по количеству планируемых циклов и их продолжительности. Связано это в первую очередь с высокой токсичностью и ограниченной эффективностью такого лечения. По мере введения новых лекарственных препаратов всё чаще стала применяться длительная непрерывная терапия пациентам как с впервые диагностированной, так и с рецидивирующей или рефрактерной MM. Лечение рецидивирующей или рефрактерной MM и достижение при этом выраженных и стабильных ответов представляет собой достаточно трудную задачу. Чтобы добиться углублённого ответа на лечение и пролонгированного подавления опухоли, были разработаны схемы с новыми препаратами, включающие ингибиторы протеасом 2-го поколения (иксазомиб, карфилзомиб), пероральный иммуномодулятор 2го поколения с благоприятным профилем нежелательных явлений и высокой противоопухолевой активностью (леналидомид), а также моноклональные антитела (даратумумаб, изатуксимаб, элотузумаб), которые ориентированы на длительное непрерывное лечение [4]. Все они включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ПЖНВЛП), однако из-за высокой стоимости доступность их ограничена [5].

Цель работы / Aim of work — провести фармакоэкономический анализ наиболее используемых схем терапии ММ с применением таргетных препаратов и определить доминантные схемы лечения при помощи анализа «затраты-эффективность».

С целью выявления доказательств экономической эффективности новых методов лечения ММ был проведён поиск в PubMed, Web of Science, Scopus, а также в электронной библиотеке научных публикаций eLIBRARY. RU и Российской государственной библиотеке (отдел диссертаций). Запросы осуществлялись по ключевым словам: «фармакоэкономика множественной миеломы», «фармакоэкономический анализ множественной миеломы», «клинико-экономический анализ множественной миеломы», «анализ затраты-эффективность множественной миеломы», «анализ влияния на бюджет множественной миеломы», «costeffectiveness multiple myeloma» и «multiple myeloma and economic». Горизонт поиска составил 10 лет. В результате поиска обнаружено 22 научные работы, наиболее удовлетворяющие задачам исследования, причём большинство работ вышло за последние 5 лет.

В настоящем исследовании изучены экономические затраты на лечение больных РРММ и проведён анализ клинико-экономической эффективности различных схем фармакотерапии. Для этого использована классическая методика анализа «затраты-эффективность», которая заключается в определении отношения стоимости использованных лекарственных препаратов к эффекту от их применения.

Согласно Ягудиной Р.И. с соавт. [6][7], анализ «затраты-эффективность» — это фармакоэкономический метод, позволяющий определять оптимальные технологии здравоохранения по критерию стоимости достижения целей терапии (диагностики, профилактики, реабилитации) посредством сравнительной оценки результатов и затрат при двух и более технологиях здравоохранения, эффективность которых различна, а результаты измеряются в одних и тех же единицах.

Во все современные схемы лечения РРММ, с применением таргетных препаратов, включены иммуномодулирующие препараты (Immunomodulatory drugs, IMiDs). Благодаря пероральному способу применения и уникальному механизму действия они рассматриваются в качестве идеальных агентов для длительной терапии. Леналидомид — IMiD 2-го поколения с благоприятным профилем нежелательных явлений и высокой противоопухолевой активностью [8]. При экономической оценке затрат на каждую из схем учитывали прямые медицинские затраты 1-го уровня, т.е. стоимость лекарственных препаратов, входящих в схему лечения. Затраты на введение препаратов не учитывались ввиду их незначительной стоимости по сравнению со стоимостью таргетного препарата и не влияли на конечные результаты исследования.

Структура расходов на круглосуточный стационар также не была включена в прямые медицинские затраты, т.к. при сравнении различных схем лечения данные расходы были одинаковы и не влияли на результат исследования.

Цены на лекарственные препараты, входящие в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. №2406-р (с изменениями и дополнениями от 24.08.2022 №2419-р), установлены на основании государственного реестра предельных отпускных цен производителей на лекарственные препараты, публикуемого на официальном сайте Минздрава России [9].

При определении стоимости курса лечения суммировали затраты на лекарственные препараты, включённые в схему фармакотерапии, с учётом НДС, предельной торговой надбавки и длительности курса. Дозирование таргетного лекарственного средства, включённого в схему, определялось согласно официальной инструкции к препарату. Расчёты были выполнены исходя из формы выпуска и первичной упаковки препаратов (шприцев, флаконов, таблеток), а также количества препарата на 1 введение при условии его полного расхода. При необходимости расчёта дозы по весу или площади поверхности тела пациента, была принята площадь поверхности тела 1,87м2 и вес 75кг, что соответствует средним значениям, принятым в международных исследованиях.

Расчёт стоимости схемы лечения иксазомиб + леналидомид + дексаметазон / Calculation of the cost of the treatment regimen ixazomib + lenalidomide + dexamethasone

Иксазомиб выпускается в виде капсул, блистеры (3 шт.) — пачки картонные. Согласно государственному реестру предельных отпускных цен стоимость 1 упаковки по 3 капсулы составляет 190 000 руб. (без НДС). При этом максимальная отпускная цена с учётом НДС и торговой наценки (ТН) по Саратовской обл. может составить 229900руб. за 1 упаковку.

190000 × 1,1 × 1,1 = 229900руб. — максимальная цена с учётом НДС и ТН.

Дозируют препарат из расчёта 4мг 1 раз в неделю в течение 3 недель цикла длительностью 4 недели. Доза препарата на один цикл составляет 12мг, или 3 капсулы (1 уп.). Стоимость препарата на 3-недельный цикл составляет 229900руб.

Схема приёма иксазомиба, указанная в официальной инструкции [10]:

1–3-я нед. — 1 раз в нед. в течение 134-недельных циклов в течение 1 года.

За год (52 недели) вводится 39 доз препарата, или 13 упаковок по 3 капсулы.

Стоимость года лечения иксазомибом составляет 2988700руб.

229900руб. × 13 = 2988700руб.

Леналидомид выпускается в виде капсул по 25мг, 21 шт. — банка (1) — пачка картонная. Стоимость 1 упаковки по госреестру составляет 96152,82руб. (без НДС). Максимальная отпускная цена 1 уп. с учётом НДС и ТН по Саратовской обл. может составить 116344,91руб.

96152,82 × 1,1 × 1,1 = 116344,91руб.

Назначается препарат по 25мг 1 раз в день с 1-го по 21-й день 4-недельного цикла. Т. к. календарный год включает в себя 13 4-недельных циклов, количество дней приёма препарата составляет 273 дня:

21 день × 13 = 273 дня

Количество таблеток леналидомида по 25мг, необходимых на годовой курс лечения, составляет также 273 таблетки, или 13 упаковок.

273 таб.: 21 таб. = 13 упаковок

Стоимость годового лечения леналидомидом составляет 1512483,83руб.

116344,91руб. × 13 = 1512483,83руб.

Дексаметазон выпускается в виде таблеток по 4мг, 10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. Цена по реестру — 200,23руб. за уп. №10. Максимальная отпускная цена 1 уп. с учётом НДС и ТН по Саратовской обл. может составить 308,35руб.

Препарат назначается по схеме: по 40мг в неделю в течение всех 4 недель цикла. За год (52 недели) доза дексаметазона составляет 2080мг, или 520 таб. по 4мг (52 упаковки по 10 таб.).

Годовая стоимость необходимого дексаметазона составляет 16034,2руб.

308,35руб. × 52 уп. = 16034,2руб.

Итого, стоимость года фармакотерапии по схеме иксазомиб + леналидомид + дексаметазон составляет (табл. 1):

2988700руб. + 1512483,83руб. + 16034,2руб. = 4517218,03руб.

Расчёт стоимости схемы лечения карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон / Calculation of the cost of the treatment regimen carfilzomib + lenalidomide + dexamethasone

Карфилзомиб выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, 60мг, 1 шт. — флаконы (1) — пачки картонные. Согласно государственному реестру предельных отпускных цен стоимость 1 флакона составляет 64345руб. (без НДС). При этом максимальная отпускная цена с учётом НДС и торговой наценки (ТН) по Саратовской обл. может составить 77857,45руб. за 1 флакон.

64345 × 1,1 × 1,1 = 77857,45руб. — максимальная цена с учётом НДС и ТН.

Дозируют препарат из расчёта 60мг на 1 введение. Согласно инструкции к препарату, при применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, карфилзомиб вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней, каждую неделю в течение 3 недель (1–2, 8–9, 15–16-й день) с последующим перерывом в 12 дней (с 17-й по 28-й день) [11]. Каждый период в 28 дней расценивается как 1 цикл.

В 1–2-й день первого цикла препарат вводится в дозе 20мг/м2 (мах — 44мг). При хорошей переносимости дозу начиная с 8-го дня увеличивают до 27мг/м2 (мах — 60мг) на период в 12 циклов. Начиная с 13-го цикла инфузии карфилзомиба на 8–9-й дни пропускают.

Стоимость 44мг препарата для 1-го и 2-го введения составляет:

77857,45руб. × 44: 60 = 57095,46руб.

В пересчёте на 2 дня введения стоимость составляет:

57095,46руб. × 2 = 114190,92руб.

Стоимость введения препарата начиная с 8-го дня на все 4 дня схемы 1-го цикла составляет:

77857,45руб. × 4 = 311429,8руб.

Общая стоимость 1-го цикла (28 дней) составляет:

114190,92руб. + 311429,8руб. = 425620,72руб.

Стоимость одного цикла (со 2-го по 12-й цикл), состоящего из шести дней введения препарата в дозе 60мг в день, составляет:

77857,45руб. × 6 = 467144,7руб.

Стоимость 11 циклов введения карфилзомиба составляет:

467144,7руб. × 11 = 5138591,7руб.

С 13-го цикла количество дней введения препарата сокращается до 4 дней. Поэтому стоимость этого цикла будет:

77857,45руб. × 4 = 311429,8руб.

Годовая стоимость лечения карфилзомибом составляет:

425620,72руб. + 5138591,7руб. + 311429,8руб. = 5875642,22руб.

Леналидомид назначается по 25мг 1 раз в день с 1-го по 21-й день 4-недельного цикла. (Расчёт количества препарата и затрат был описан в схеме иксазомиб + леналидомид + дексаметазон.)

Стоимость годового лечения леналидомидом составляет 1512483,83руб.

116344,91руб. × 13 = 1512483,83руб.

Дексаметазон выпускается в виде таблеток по 4мг, 10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. Цена по реестру — 200,23руб. за уп. №10. Максимальная отпускная цена 1 уп. с учётом НДС и ТН по Саратовской обл. может составить 308,35руб.

Препарат назначается по схеме: по 40мг в неделю в течение всего года лечения — 52 недель.

Количество мг дексаметазона, необходимых для годового лечения, составляет:

40мг × 52 нед. = 2080мг, или 520 таб. по 4мг (52 уп. по 10 таб.).

Годовая стоимость необходимого дексаметазона составляет 16034,2руб.

308,35руб. × 52 уп. = 16034,2руб.

Общая стоимость года фармакотерапии по схеме карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон составляет (табл. 2):

5875642,22руб. + 1512483,83руб. + 16034,2руб. = 7404160,25руб.

Расчёт стоимости схемы лечения элотузумаб + леналидомид + дексаметазон / Calculation of the cost of the treatment regimen elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone

Элотузумаб выпускается в виде лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 400мг — флаконы — пачки картонные. Согласно государственному реестру предельных отпускных цен стоимость 1 фл. составляет 73353,3руб. (без НДС). При этом максимальная отпускная цена с учётом НДС и торговой наценки (ТН) по Саратовской обл. может составить 88757,49руб. за 1 флакон.

73353,3 × 1,1 × 1,1 = 88757,49руб. — максимальная цена с учётом НДС и ТН.

Дозируют препарат из расчёта 10мг/кг. При средней массе тела в 75кг (что соответствует средней массе тела, принятой в международных исследованиях) доза на одно введение составляет 750мг, или 2 флакона.

75 кг × 10мг/кг = 750мг: 400мг = 1,88, т. е. 2 фл.

Стоимость препарата на 1 введение составляет:

88757,49руб. × 2 фл. = 177514,98руб.

Элотузумаб вводится в виде внутривенной инфузии по схеме, указанной в официальной инструкции [12]:

1, 8, 15, 22-й день — в течение первых двух 28-дневных циклов (всего 8 доз);

1-й и 15-й день — начиная с 3-го по 13-й цикл — 11 циклов (всего 22 дозы).

Стоимость года лечения элотузумабом составляет:

177514,98руб. × 30 = 5325449,4руб.

Леналидомид назначается по 25мг 1 раз в день с 1-го по 21-й день 4-недельного цикла. Расчёт количества препарата и затрат был описан в схеме иксазомиб + леналидомид + дексаметазон.

Стоимость годового лечения леналидомидом составляет 1512483,83руб.

116344,91руб. × 13 = 1512483,83руб.

Дексаметазон выпускается в виде таблеток по 4мг, 10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. Цена по реестру — 200,23руб. за уп. №10. Максимальная отпускная цена 1 уп. с учётом НДС и ТН по Саратовской обл. может составить 308,35руб.

Дексаметазон — раствор для инъекций, 4мг/мл, 2 мл — ампула (5) — пачка картонная. Цена по реестру — 45,42руб. Максимальная отпускная цена 1 уп. с учётом НДС и ТН по Саратовской обл. может составить 84,94руб.

45,42руб. × 1,1 × 1,7 = 84,94руб.

Препарат назначается по схеме: в дни введения элотузумаба назначают по 28мг внутрь за 3–24 часа, а также 8мг внутривенно за 45–90 минут до введения элотузумаба в качестве премедикации. В дни, когда элотузумаб не вводят, дексаметазон назначается в дозе 40мг внутрь в неделю (в 8-й и 22-й день).

Дексаметазон внутрь по 28мг назначается:

1, 8, 15, 21-й дни — в течение первых двух 28-дневных циклов (всего 8 доз по 28мг);

1-й и 15-й день — начиная с 3-го по 13-й цикл — 11 циклов (всего 22 дозы по 28мг);

8-й и 22-й дни — с 3-го по 13-й цикл по 40мг (всего 22 дозы по 40мг).

Количество дексаметазона, необходимого в год для приёма внутрь, составляет:

28мг × 30 = 840мг и 40мг × 22 = 880мг

Всего 1720мг, или 430 таблеток по 4мг (43 уп.).

Дексаметазон в качестве премедикации в дозе 8мг внутривенно:

1, 8, 15, 21-й дни — в течение первых двух 28-дневных циклов (всего 8 доз по 8мг);

1-й и 15-й день — начиная с 3-го по 13-й цикл — 11 циклов (всего 22 дозы по 8мг).

Годовое количество дексаметазона для внутривенного введения составляет: 8мг × 30 = 240мг, или 30 амп. по 2 мл (4мг/мл) — 6 уп. по 5 ампул.

Стоимость дексаметазона, принимаемого внутрь, составляет:

308,35руб. × 43 = 13259,05руб.

Стоимость дексаметазона для в/в введения составляет:

84,94руб. × 6 = 509,64руб.

Годовая стоимость необходимого дексаметазона составляет 13768,69руб.

13259,05руб. + 509,64руб. = 13768,69руб.

Обобщая все данные, стоимость года фармакотерапии пациента со средней массой тела 75 кг по схеме элотузумаб + леналидомид + дексаметазон составляет (табл. 3):

5325449,4руб. + 1512483,83руб. + 13768,69руб. = 6851701,92руб.

Расчёт стоимости схемы лечения даратумумаб + леналидомид + дексаметазон / Calculation of the cost of the treatment regimen daratumumab + lenalidomide + dexamethasone

Даратумумаб выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий, 20мг/мл, 20 мл — флаконы (1) — пачки картонные. В 1 флаконе 400мг даратумумаба. Согласно государственному реестру предельных отпускных цен стоимость 1 фл. составляет 64725руб. (без НДС). При этом максимальная отпускная цена с учётом НДС и торговой наценки (ТН) по Саратовской обл. может составить 78317,25руб. за 1 флакон.

64725 × 1,1 × 1,1 = 78317,25руб. — максимальная цена с учётом НДС и ТН.

Дозируют препарат из расчёта 16мг/кг. При средней массе тела в 75кг (что соответствует средней массе тела, принятой в международных исследованиях) доза на одно введение составляет 1200мг, или 3 флакона.

75кг × 16мг/кг = 1200мг: 400мг = 3 (фл.)

Стоимость препарата на 1 введение составляет:

78317,25руб. × 3 фл. = 234951,75руб.

Даратумумаб вводится по схеме, указанной в официальной инструкции [13]:

1–8-я нед. — 1 раз в нед. (всего 8 доз);

9–24-я нед. — 1 раз в 2 нед. (всего 8 доз);

25–52-я нед. — 1 раз в 4 нед. (всего 7 доз).

За год (52 недели) вводится 23 дозы препарата.

Стоимость года лечения даратумумабом составляет 5403890,25руб.

234951,75руб. х 23 = 5403890,25руб.

Леналидомид назначается по 25мг 1 раз в день с 1-го по 21-й день 4-недельного цикла. Расчёт количества препарата и затрат был описан в схеме иксазомиб + леналидомид + дексаметазон.

Стоимость годового лечения леналидомидом составляет 1512483,83руб.

116344,91руб. х 13 = 1512483,83руб.

Дексаметазон выпускается в виде таблеток по 4мг, 10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные. Цена по реестру — 200,23 руб. за уп. №10. Максимальная отпускная цена 1 уп. с учётом НДС и ТН по Саратовской обл. может составить 308,35 руб.

Препарат назначается по схеме: по 40мг в неделю в течение 21 дня приёма леналидомида, т. е. 3 дозы по 40мг (120мг), а также в качестве премедикации по 20мг в день инфузии даратумумаба и 20мг на следующий день (40мг).

Количество мг, необходимых в год, дексаметазона составляет:

120мг х 13 циклов = 1560мг

Т. к. даратумумаб за год вводится 23 раза, то в качестве премедикации дексаметазон вводят 920 мг.

40мг × 23 = 920мг

Всего за год доза дексаметазона составляет 2480мг, или 620 таб. по 4мг (62 уп. по 10 таб.).

Годовая стоимость необходимого дексаметазона составляет 19117,7руб.

308,35руб. × 62 уп. = 19117,7руб.

Обобщая все данные, стоимость года фармакотерапии пациента со средней массой тела 75 кг по схеме даратумумаб + леналидомид + дексаметазон составляет (табл. 4):

5403890,25руб. + 1512483,83руб. + 19117,7руб. = 6935491,78руб.

Ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и моноклональные антитела значительно повышают выход в ремиссию и выживаемость пациентов ММ, особенно при использовании на ранних стадиях заболевания. По данным Daniele P и Mamolo C, в период с 2011 по 2017 год общая выживаемость (ОВ) при ММ составила 55,6% в год, что свидетельствует о наличии перспектив для улучшения результатов лечения пациентов [14–18]. В то время как общая выживаемость является золотым стандартом в онкологических исследованиях, важно установление эффективности терапии на наиболее ранних этапах лечения.

В качестве основного критерия эффективности лечения принят показатель «выживаемость без прогрессирования» (ВБП), который является наиболее распространённой первичной конечной точкой в современных клинических исследованиях. ВБП позволяет быстрее оценить эффективность препарата и может служить ранним индикатором несмотря на то, что не оценивает выживаемость напрямую. В качестве основного источника информации о ВБП использовались Клинические рекомендации по множественной миеломе, которые, в свою очередь, опираются на данные международных РКИ III фазы — ASPIRE, TOURMALINEMM1, POLLUX и ELOQUENT2 [19].

В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование TOURMALINEMM1 были включены 722 пациента с РРММ. Пациентов рандомизировали на группу получавших лечение триплетом с включением иксазомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (Rd) и группу плацебо + Rd. Медиана ВБП в группе иксазомиба (IRd) составила 20,6 мес., в группе плацебо + Rd — 14,7 мес. (ОР 0,74; p = 0,01), частота всех ответов (≥ PR) — 78,3 и 71,5% соответственно (p = 0,04).

Изучение эффективности карфилзомиба проводилось в исследовании ASPIRE, в котором были рандомизированы 792 пациента с РРММ на терапию KRd (карфилзомиб, Rd) или Rd. В экспериментальной группе карфилзомиба медиана выживаемости без прогрессирования составила 26,3 месяца (отношение рисков (ОР) 0,69; p = 0,0001) [20].

Элотузумаб изучали в исследовании ELOQUENT2, в котором были рандомизированы 646 пациентов с РРММ на терапию элотузумабом с Rd (EloRd) и Rd [21]. Медиана ВБП составила 19,4 мес. в экспериментальной группе против 14,9 мес. в группе с плацебо (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59–0,86; p = 0,0004). Медиана ОВ составила 48 и 40 мес. соответственно.

В исследовании POLLUX 569 пациентов с РРММ разделяли на две группы в равном соотношении: на терапию комбинацией даратумумаб с Rd (DaraRd) и Rd [22][23]. При медиане наблюдения 51 мес. в группе DaraRd зарегистрировано значимое пролонгирование ВБП по сравнению с группой Rd (медиана ВБП 45,8 мес. против 17,5 мес.; ОР 0,43; 95% ДИ 0,35–0,54; р < 0,0001). Применение схемы Dara-Rd ассоциировалось с большей частотой ответов (≥ PR) по сравнению с Rd — 93% против 76% (p < 0,0001).

Добавление даратумумаба к схемам лечения ММ связано с улучшением показателей ответа и ВБП, что подтверждают данные Smith Giri (2020), отражённые в систематическом обзоре [24]. При расчёте коэффициента «затраты-эффективность» были получены следующие результаты (табл. 5).

В ходе исследования было показано, что схема лечения ММ на основе леналидомида и дексаметазона с включением даратумумаба является наиболее экономически эффективной по сравнению с аналогичными схемами с включением карфилзомиба, элотузумаба или иксазомиба.

Несмотря на то что препарат даратумумаб является самым дорогостоящим, лечение им оказалось наиболее экономически выгодным по причине его высокой эффективности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

Участие авторов. Лучинин Е.А. — существенный вклад в концепцию или дизайн работы, сбор, анализ или интерпретация результатов работы, написание текста и/или критический пересмотр его содержания; Журавлёва М.В. и Шелехова Т.В. — утверждение окончательного варианта статьи для публикации, сбор, анализ или интерпретация результатов работы, написание текста и/или критический пересмотр его содержания; Лучинина Е.В. — существенный вклад в концепцию или дизайн работы, сбор, анализ или интерпретация результатов работы; Богова В.С. — сбор, анализ или интерпретация результатов работы.

Participation of authors. Luchinin EA — a significant contribution to the concept or design of the work, collection, analysis or interpretation of the results of work, writing the text and/or critical review of its content; Zhuravleva MV and Shelekhova TV — approval of the final version of the article for publication, collection, analysis or interpretation of work results, writing the text and/or critical review of its content; Luchinina EV — a significant contribution to the concept or design of the work, collection, analysis or interpretation of the results of work; Bogova VS — collection, analysis or interpretation of the results of the work.