Фибрилляция предсердий (ФП) представляет собой наиболее частую форму наджелудочковой тахиаритмии и считается одной из основных причин развития ишемического инсульта (ИИ), сердечной недостаточности (СН) и тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [1]. Актуальность применения прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) при ФП обусловлена увеличением заболеваемости и смертности на фоне аритмии, что, в свою очередь, приводит к большим финансовым потерям и существенным расходам ресурсов здравоохранения [2][3]. Распространённость ФП в общей популяции достигает 1–2 %, а частота встречаемости увеличивается с возрастом, составляя от <0,5 % в возрасте от 40 до 50 лет до 5–15 % в возрасте 80 лет [4–6]. Ежегодная заболеваемость ФП в мире составляет 114 случаев на 100 000 населения [7]. В России распространённость ИИ в последнее время также увеличивается, в среднем на 4,2 % в год. Так, по данным Machinskiy PA et al., в 2017 году распространённость ИИ достигла 221,8 случая на 100 000 населения [8].

В настоящее время ПОАК — апиксабан, дабигатрана этексилат (далее дабигатран) и ривароксабан — считаются препаратами первого ряда у пациентов с ФП, которые ранее не применяли антикоагулянты (в отсутствии противопоказаний к их назначению) [9]. Несмотря на то, что эффективность и безопасность применения ПОАК по сравнению с антагонистами витамина К (АВК) продемонстрирована в ходе выполнения множества рандомизированных клинических исследований (РКИ), они продолжают широко использоваться в повседневной клинической практике. Результаты РКИ были подтверждены данными, полученными во многих исследованиях реальной клинической практики. Опубликованы результаты большого числа исследований по оценке эффектов ПОАК, в которые были включены пациенты с ФП, в том числе пациенты, имевшие такие характеристики, как пожилой возраст [10–12], сниженная функция почек [13][14] или высокий риск развития кровотечений [15][16].

В последние годы также были опубликованы результаты наблюдательных исследований, в которых предпринималась попытка сравнений между эффектами применения разных ПОАК. Так, результаты исследования [17], включавшего 321 501 пациента, которые принимали варфарин, апиксабан, ривароксабан или дабигатран, свидетельствовали о том, что применение апиксабана было связано с меньшим риском развития тяжёлых кровотечений по сравнению с применением как АВК ОР=0,43 (95 % ДИ 0,40–0,46), так и ривароксабана ОР=0,67 (95 % ДИ 0,63–0,72). Кроме того, применение апиксабана сопровождалось менее высоким риском развития ИИ и СЭ по сравнению с приёмом АВК ОР=0,60 (95 % ДИ 0,56–0,65). Сообщалось также о более высокой экономической целесообразности применения ПОАК по сравнению с приёмом АВК [18–20]. Однако следует отметить, что результаты фармакоэкономической оценки применения препаратов не могут быть применены для системы здравоохранения других стран, такая оценка должна проводиться с учётом реальной эпидемиологической ситуации, существующих тарифов и зарегистрированных цен на препараты на каждой отдельной территории. Таким образом, целью данного исследования было фармакоэкономическое сравнение применения ПОАК и АВК у пациентов с неклапанной ФП для профилактики инсульта и системной эмболии в Российской Федерации.

Экономическая оценка выполнена с позиции системы здравоохранения РФ, в соответствии с отраслевым стандартом «Клинико- экономические исследования», применяемым в РФ. Исследование выполнено с применением анализа «затраты- эффективность» и анализа чувствительности. На первом этапе исследования в базе данных PubMed (MEDLINE) был произведён поиск статей, по ключевым словам, соответствующим названиям лекарственного средства или общему названию группы, а также словосочетаниям, описывающим их применение у пациентов с ФП. Фармакоэкономическая модель основывается на данных наиболее крупного обнаруженного наблюдательного исследования ARISTOPHANES, в котором оценивалась эффективность и безопасность применения прямых оральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином у 434 046 па - циентов неклапанной ФП [22][31][32]. Базовые характеристики популяции пациентов в рамках данного исследования соответствовали группам пациентов в исследовании ARISTOPHANES и приведены в табл. 1 [22].

Необходимо отметить различия в характеристиках между когортами пациентов, принимавших апиксабан, ривароксабан и дабигатран. Пациенты, получавшие ПОАК апиксабан, были старше, имели более высокий риск инсульта и чаще имели сопутствующие заболевания, чем пациенты, получавшие терапию препаратами ривароксабаном и дабигатраном. Критериями эффективности, изучаемыми в рамках исследования, были эпизод ишемического инсульта (ИИ), эпизод системной тромбоэмболии (СЭ), смерть от всех причин. Медианная длительность периода наблюдения пациентов в исследовании ARISTOPHANES составила минимум 186 дней. В рамках фармакоэкономического исследования, эффекты от лекарственной терапии и соответствующие расходы системы здравоохранения оценивались в течение одного года, являющегося горизонтом планирования государственных закупок для лекарственных средств в РФ.

По результатам сравнения (табл. 2), пациенты, получавшие апиксабан, имели меньший риск развития ишемического инсульта, системной тромбоэмболии, клинически значимых кровотечений и смерти от всех причин, по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. Пациенты, получавшие апиксабан, имели статистически значимо меньший риск развития инсульта или системной эмболии в сравнении как с ривароксабаном ОРи + СЭ = 0,80 (95 % ДИ 0,73–0,89), так и с дабигатраном ОРи + СЭ = 0,72 (95 % ДИ 0,60–0,85). Частота ишемического инсульта была значимо ниже на фоне терапии апиксабаном в сравнении с дабигатраном ОРии = 0,69 (95 % ДИ 0,57–0,84) и ривароксабаном ОРии = 0,85 (95 % ДИ 0,76–0,95). Также апиксабан значимо превосходил по эффективности ривароксабан с точки зрения частоты развития геморрагических инсультов ОРги = 0,73 (95 % ДИ 0,59–0,91) и системных эмболий ОРсэ = 0,47 (95 % ДИ 0,29–0,74) и сопоставим с дабигатраном ОРги = 1,09 (95 % ДИ 0,69–1,74) и ОРсэ = 0,44 (95 % ДИ 0,18–1,06) соответственно. С точки зрения критериев безопасности, терапия апиксабаном имела значимо меньший риск больших кровотечений в сравнении с ривароксабаном ОРбк = 0,55 (95 % ДИ 0,53–0,59) и дабигатраном ОРбк = 0,78 (95 % ДИ 0,70–0,87), а также значимо сокращала число клинически значимых малых кровотечений в сравнении с ривароксабаном ОРкзмк = 0,57 (95 % ДИ 0,52–0,61) и была сопоставима с дабигатраном ОРкзмк = 0,88 (95 % ДИ 0,74–1,04).

Учитывая представленные данные, был сделан вывод о статистически значимых различиях в эффективности рассматриваемых альтернатив по критериям развития инсульта или системной эмболии, в связи с чем, в качестве метода клинико-экономического анализа выбран метод «затраты-эффективность». В случае, если схема лечения, включающая апиксабан, одновременно является наиболее эффективной и экономичной из сравниваемых опций, с точки зрения фармакоэкономического анализа, данная терапия является наиболее предпочтительной и признается доминантной альтернативой. В свою очередь, если изучаемый препарат обладает преимуществом с точки зрения клинической эффективности и требует дополнительных затрат, предполагали расчет коэффициента эффективности затрат, отражающего стоимость достижения единицы эффективности (предотвращение случая ИИ, СЭ или ГИ) для каждого из вариантов сравнения рассчитываемый по следующей формуле:

CERi — соотношение «затраты- эффективность» при применении варианта терапии i;

Costi — прямые медицинские расходы, связанные с применением варианта терапии i, в расчёте на одного пациента;

Effecti— показатель, отражающий эффективность варианта терапии i (по критерию ИИ, СЭ или ГИ).

Кроме того, в случае более эффективной, но дорогостоящей опции, рассчитывается инкрементное соотношение «затраты- эффективность», позволяющее оценить дополнительные затраты для данных лекарственных средств за избежание дополнительного случая ИИ, СЭ или ГИ:

ICER — инкрементные прямые медицинские расходы, связанные с применением ПОАК;

IEffect — показатель, отражающий инкрементную эффективность ПОАК по рассматриваемому критерию эффективности (предотвращение эпизода ИИ, СЭ или ГИ).

Чем ниже значение показателя «затраты- эффективность», тем меньше финансовых затрат требуется для достижения эффекта и тем более обоснованным можно считать применение данной тактики лечения пациентов.

В рамках анализа чувствительности оценивали устойчивость полученного результата к колебаниям исходных параметров модели — стоимости лекарственных препаратов, с учётом колебаний предельной оптовой надбавки в субъектах РФ в 2022 году для препаратов стоимостью более 500 руб лей в диапазоне от 7 до 20 %, и показателей эффективности и безопасности, изменяемых в пределах доверительных интервалов значений отношения рисков.

К прямым затратам относили затраты на лекарственную терапию ПОАК, а также затраты на купирование развившихся нежелательных явлений — лечение эпизодов инсульта и системной эмболии, купирование кровотечений. Затраты на курс лекарственной терапии представлены в табл. 3. В ходе исследования рассматривались все торговые наименования оцениваемых ПОАК, входящие в перечень ЖНВЛП, при определении стоимости потребительской упаковки лекарственных препаратов использованы данные о зарегистрированных ценах из Государственного реестра предельных отпускных цен производителя. Стоимость упаковки лекарственного препарата представлена с учётом НДС (10 %) и средней предельной оптовой надбавки в субъектах РФ в 2022 году (12,18 %). Учитывая многообразие форм выпуска рассматриваемых лекарственных препаратов, при расчётах использовался показатель средней стоимости единицы действующего вещества.

Расчёт частоты БК и КЗМК основывался на данных об абсолютном риске их развития на фоне терапии апиксабаном 5 мг 2 раза в день — 1,790 и 2,083 % па - циентов за год соответственно, полученные согласно данным исследования ARISTOPHANES [22]. Расчёт частоты развития кровотечений при использовании дабигатрана (150 мг 2 раза в день) и ривароксабана (20 мг 1 раз в день) основывался на отношении рисков:

Стоимость одного случая лечения клинически значимого кровотечения была принята равной стоимости госпитализации в круглосуточный стационар в связи с желудочно- кишечным кровотечением, стоимость тяжёлого кровотечения — принята за стоимость госпитализации в круглосуточный стационар в связи с внутричерепным кровоизлиянием, при этом использовалась базовая ставка госпитализации согласно Программе государственных гарантий (ПГГ) в 2022 году, составившая 23 255,40 руб. Стоимость госпитализации была рассчитана по следующей формуле:

AEC = БС × КД × (КЗ × КС × КУС + КСЛП), где

AEC (cost of treatment of adverse events) — стоимость лечения нежелательных явлений, связанных с применением лекарственного препарата (круглосуточный стационар) для одного больного;

БС—средний норматив финансовых затрат на один случай госпитализации в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях, за счёт средств ОМС; согласно ПГГ на 2022 год = 23 255,4 руб.;

КД—коэффициент дифференциации, устанавливаемый для каждого региона в отдельности (среднее значение = 1);

КС — коэффициент специфики КСГ (базовый = 1);

КЗ — коэффициент затратоёмкости (составляет 2,52 — инсульт, 1,42 — эмболия, 2,82 — кровоизлияние в мозг, 0,39 — желудочно- кишечное кровотечение);

КУС — коэффициент уровня стационара МО (базовый = 1);

КСЛП — коэффициент сложности лечения пациента (базовый = 0).

Аналогичным образом рассчитывались дополнительные расходы, связанные с развитием инсульта или системной эмболии при неэффективности ПОАК.

Согласно результатам наблюдательного исследования ARISTOPHANES, лекарственная терапия с применением препарата апиксабана имела статистически значимо меньший риск развития инсульта или системной эмболии как в сравнении с ривароксабаном ОРи + СЭ = 0,80 (95 % ДИ 0,73–0,89), так и дабигатраном ОРи + СЭ = 0,72 (95 % ДИ 0,60–0,85), также значимо сокращая число тяжёлых кровотечений ОРбк = 0,55 (95 % ДИ 0,53–0,59) и ОРбк = 0,78 (95 % ДИ 0,70–0,87) соответственно. В то же время, как видно из данных, представленных на рис. 1, при горизонте моделирования, равном 12 месяцам, лекарственная терапия с применением апиксабана является наиболее экономичной среди ПОАК, сумма прямых затрат составила 33 263 руб. на одного пациента, что на 30,2–34,4 % ниже аналогичных затрат на другие препараты, включенные в анализ. Данное преимущество достигалось как за счёт меньшей курсовой стоимости лекарственной терапии апиксабаном (на 29,6–34,0 % ниже), так и за счёт минимальных расходов на купирование нежелательных явлений: расходы на купирование БК и КЗМК сокращались на 20,7 % в сравнении с дабигатраном и на 44,7 % в сравнении с ривароксабаном, в свою очередь издержки на лечение инсульта и системной эмболии сокращались на 25,9 и 20,6 % соответственно. Учитывая, что схема лечения, включающая апиксабан, одновременно является наиболее эффективной и экономичной из сравниваемых опций, данная терапия признается доминантной альтернативой.

Вероятностный анализ чувствительности выполняли с помощью многократного одновременного изменения показателя стоимости оцениваемых схем лечения с учётом колебаний предельной оптовой надбавки в субъектах РФ в 2022 году для препаратов стоимостью более 500 руб лей в диапазоне от 7 до 20 % и частоты развития нежелательных явлений в пределах показателей 95 % доверительного интервала (см. рис. 1). При изменении указанных параметров тактика, основанная на приёме апиксабана, оставалась одновременно наиболее эффективной и экономичной по сравнению с другими оригинальными ПОАК, возможная экономия ресурсов системы здравоохранения оказывалась в пределах 21,8–37,6 % в сравнении с ривароксабаном и 26,2–41,7 % в сравнении с дабигатраном, в данном случае апиксабан оставался доминантной альтернативой.

Быстрое внедрение ПОАК в клиническую практику было обусловлено получением данных об их эффективности и безопасности, которые были получены в ходе выполнения РКИ, а затем подтверждены результатами большого числа наблюдательных исследований. Их экономическая эффективность была установлена в исследованиях, выполненных в условиях реальной клинической практики в США [18][20], странах Европы [18][19] и отдельных стран Азии [23–25]. Несмотря на более высокую стоимость, применение ПОАК, как правило, более экономически оправдано по сравнению с варфарином (в основном за счёт разницы на купирование нежелательных реакций). Тем не менее преимущества тех или иных препаратов должны оцениваться отдельно для каждой страны с учётом лекарственного обеспечения и структуры затрат на медицинскую помощь пациентам.

В данном исследовании был представлен анализ экономической эффективности применения ПОАК с учётом системы здравоохранения Российской Федерации. Согласно полученным результатам, тактика, основанная на применении апиксабана, у пациентов с ФП была более экономически эффективна по сравнению с тактиками, основанными на приёме дабигатрана и ривароксабана. Разница в затратах была обусловлена различной стоимостью курса терапии лекарственными препаратами, а также стоимостью лечения инсультов, системных эмболий, купирования кровотечений.

Результаты данного исследования в целом согласуются с результатами ранее выполненных в других странах исследований, которые свидетельствовали об экономической эффективности применения всех ПОАК, а также о большей устойчивости преимуществ применения апиксабана и не всегда однозначных данных о фармакоэкономических показателях тактик, основанных на приёме ривароксабана или дабигатрана [26][27].

В России ранее было выполнено несколько фармакоэкономических исследований, в которых оценивалась эффективность затрат при применении ПОАК у пациентов с ФП. Так, в ходе выполненного в 2014 г. анализа, экономическую эффективность применения апиксабана сравнивали с таковой при приёме варфарина или ацетилсалициловой кислоты [28]. Полученные результаты свидетельствовали о том, что приём апиксабана обеспечивал увеличение средней продолжительности жизни пациентов с ФП на 0,187 и 0,255 года соответственно, а показателя QALY (quality-adjusted life year, годы жизни с поправкой на качество) — на 0,187 и 0,214 соответственно. Авторы исследования пришли к выводу о том, что, с экономической точки зрения, применение апиксабана обосновано у пациентов с ФП с учётом характеристик бюджета здравоохранения РФ.

В то же время следует отметить, что результаты другого анализа, выполненного в 2017 г. [29], указывали на более высокую клиническую и экономическую эффективность приёма ривароксабана для профилактики развития инсульта у пациентов с неклапанной ФП. В данном исследовании затраты при использовании тактики, основанной на применении ривароксабана с целью профилактики инсульта, составили 49 558,43 руб ля на 1 пациента в год, в то время как затраты при тактике, основанной на приёме апиксабана, достигали 50 027,57 рублей на 1 пациента в год. В ходе выполнения такого анализа оценивали экономическую целесообразность тактики, при которой ривароксабан применяли по 20 мг 1 раз в сутки (из расчёта 28 таблеток в упаковке) и апиксабан по 5 мг 2 раза в сутки (из расчёта 60 таблеток в упаковке). Однако необходимо учитывать, что прямые затраты на лекарственную терапию ривароксабаном в рамках данного исследования оценивались в 35 364,85 руб ля в год, тогда как при применении апиксабана они составляли 32 547,05 руб ля, что отличается от текущих цен на данные препараты. Стоимость лечения при развитии ИИ или внутричерепного кровоизлияния при тактике, основанной на приёме ривароксабана, была оценена в 14 529,55 руб ля, а при тактике, основанной на приёме апиксабана, — в 17 861,32 руб ля. В нашем исследовании стоимость лечения пациента при развитии кровотечений вносила не столь существенный вклад в общую сумму затрат на реализацию соответствующей терапевтической тактики, при этом, согласно использованным клиническим данным, апиксабан характеризовался статистически значимо меньшим риском развития как ИИ, так и тяжёлых кровотечений ОРии = 0,85 (95 % ДИ 0,76–0,95), ОРбк = 0,55 (95 % ДИ 0,53–0,59) соответственно, что обуславливало и снижение сопутствующих затрат на фоне применения апиксабана.

По результатам анализа, выполненного в 2020 г. [30], прямые затраты при использовании ПОАК с целью профилактики развития ТЭО были на 28,1 % меньше по сравнению с таковыми при использовании варфарина, а в случае развития геморрагических осложнений затраты становились меньше на 36,8 %. При этом суммарные прямые затраты при использовании апиксабана были на 10,9 % меньше по сравнению с применением варфарина. Для дабигатрана и ривароксабана соответствующее снижение затрат составляло 10,3 и 5,2 % соответственно. Основная разница в стоимости лечения была обусловлена различиями по стоимости лечения пациента в случае развития геморрагических осложнений. Следует ещё раз подчеркнуть, что снижение затрат на лечение у пациентов с развившимся кровотечением при использовании тактики, основанной на приёме апиксабана, достигало 36,8 % по сравнению с таковыми в группе варфарина. Сходные данные были получены для дабигатрана и ривароксабана по сравнению с варфарином со снижением затрат на 22,0 и 10,9 % соответственно.

Таким образом, представленные в данном исследовании результаты оценки сравнительной эффективности и безопасности ПОАК и прямых затрат на ведение пациента с ФП позволяют считать, что применение апиксабана с целью профилактики развития инсульта и СЭ представляет собой обоснованную альтернативу другим тактикам профилактики инсульта с помощью антикоагулянтов у пациентов с ФП в Российской Федерации. При использовании апиксабана требуется меньше расходов, а также обеспечивается более эффективная профилактика развития инсульта и СЭ по сравнению с применением дабигатрана и ривароксабана.

Проведённый анализ обладает некоторыми ограничениями, которые необходимо учитывать при интерпретации его результатов. Во-первых, анализ основан на результатах сравнения с использованием данных наблюдательного исследования ARISTOPHANES, поэтому унаследовал все ограничения, присущие данному анализу, результаты которого могут отличаться от применения препаратов в отечественной клинической практике. Во-вторых, анализ имеет ограничения, связанные с использованием при расчёте дополнительных затрат на госпитализацию пациента по причине инсульта и купирование нежелательных явлений базовой ставки госпитализации согласно ПГГ в 2022 году. Также при расчётах курсовой стоимости терапии ПОАК использовалась средняя предельная оптовая надбавка в субъектах РФ, из-за чего суммарные издержки в различных регионах могут отличаться. Кроме того, при расчётах не рассматривалась ситуация с отменой терапии, так как клинические исходы в данной ситуации не рассмотрены в рамках обнаруженных источников данных о сравнительной эффективности оцениваемых препаратов.

В ходе представленного фармакоэкономического анализа была оценена целесообразность применения апиксабана в сравнении как с оригинальными препаратами ривароксабаном и дабигатраном. Установлено, что, согласно результатам наблюдательного исследования ARISTOPHANES, применение апиксабана является наиболее эффективной схемой лечения, позволяя минимизировать риск развития инсульта или системной эмболии, и наиболее безопасным среди ПОАК с точки зрения частоты развития кровотечений. С учётом минимальной стоимости годового курса лечения пациента и суммы прямых затрат, также включавшей расходы на лечение инсульта и СЭ, купирование кровотечений (разница прямых затрат 30,2–34,4 % в сравнении с оригинальными ПОАК), был сделан вывод о наилучших фармакоэкономических показателях апиксабана, являющегося доминантной альтернативой. Конфликт интересов. Исследование выполнено при поддержке компании ООО «Пфайзер Инновации».

Conflict of interests. Th e research was carried out with the support of Pfi zer Innovations LLC.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке компании ООО «Пфайзер Инновации».

Funding. The study was carried out with the support of Pfizer Innovations LLC.

Благодарности. Помощь в подготовке текста публикации осуществляла компания Medical Adviser’s Group (MAG, http://mdwrt.com) в лице Якова Пахомова и Ирины Бодэ.

Acknowledgements. Assistance in preparing the text of the publication was provided by Medical Advisor’s Group (MAG, http://mdwrt.com) in the person of Yakov Pakhomov and Irina Bode.