Введение

Несмотря на то что о возможности профилактировать возникновение дефектов нервной трубки (ДНТ) плода приёмом фолиевой кислоты в около-концептуальный период известно около 30 лет, в типовой клинико-фармакологической статье этого лекарственного средства данного показания нет [16]. Показаниями к применению фолиевой кислоты являются профилактика и лечение состояний, которые обусловлены или сопровождаются дефицитом фолиевой кислоты: лечение анемий, развивающихся на фоне дефицита фолиевой кислоты: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванных лекарственными средствами и ионизирующей радиацией; анемий, связанных с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции [7]. Таким образом, эффект от назначения фолиевой кислоты для профилактики ДНТ плода можно ожидать только при условии возникновения этих врождённых пороков развития (ВПР) на фоне дефицита фолата у будущей матери. Для его диагностики Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) определены биомаркеры — концентрация фолата в эритроцитах, концентрации фолата и гомоцистеина в сыворотке/плазме крови, которые можно использовать для терапевтического лекарственного мониторинга при назначении фолиевой кислоты [5, 8].

Врачи, курирующие состояние женщины на этапах планирования беременности и первых месяцах гестации, не всегда дифференцированно подходят к назначению фолиевой кислоты в каждом конкретном клиническом случае. Некоторые из них не имеют чёткого представления о своевременности назначения фолиевой кислоты, оптимальной продолжительности её приёма, адекватной дозе для первичной и вторичной профилактики ДНТ плода в зависимости от имеющихся в анамнезе у беременной заболеваний внутренних органов, принимаемых лекарственных препаратов и их взаимодействий, полиморфизмов генов фолатного цикла. Врачебные назначения в основном сфокусированы на восполнении «заведомо существующего» у женщины дефицита фолата без предварительного поиска его причин и оценки фолатного статуса. В настоящее время этот «женский витамин» «вслепую» тотально назначается беременным или используется ими для самолечения, нередко в комбинации монопрепарата фолиевой кислоты с поливитаминными добавками, также содержащими фолиевую кислоту, что в итоге суммируется в дозы, превышающие верхний допустимый уровень потребления для человека.

Материнское воздействие диетическими факторами, включая фолиевую кислоту, во время беременности может влиять на эмбриональное развитие и тем самым модулировать фенотип потомства через эпигенетическое программирование [3, 4, 9, 10-12]. В связи с этим, медицинская общественность во всем мире обеспокоена отдалёнными последствиями для потомства, обусловленными избыточным потреблением синтетической фолиевой кислоты беременными [3, 4].

Цель практических рекомендаций — повышение информированности врачей о наиболее распространённых причинах дефицита фолата, возможности рутинного использования биомаркеров фолатного статуса в качестве терапевтического лекарственного мониторинга при использовании фолиевой кислоты для профилактики ДНТ, в соответствии с данными медицины, основанной на доказательствах, и руководящими принципами ВОЗ (2015).

Терминология

Фолат — является общим термином для обозначения водорастворимого витамина группы B (B9, Bc), важнейшего микронутриента для жизнедеятельности человека. Фолат включает в себя 2 формы: встречающуюся в природе, в натуральных пищевых продуктах, форму витамина — натуральный пищевой фолат (pteroylpolyglutamates), а также искусственное вещество, его синтетическую форму — фолиевую кислоту (pteroylmonoglutamic acid), которая редко естественным образом содержится в пищевых продуктах, но она используется в пищевых добавках для саплементации (в составе моно- и поливитаминных лекарственных препа-ратов, БАДов) и для программ пищевой фортификации (в витаминизированных=обогащённых= фортификационных) продуктах питания [13]. Фолиевая кислота — наиболее окисленная и стабильная форма фолата.

Этиология дефицита фолата

Фолат крайне важен для нормального роста и деления клеток. Он в качестве кофермента участвует в метаболизме пуриновых и пиримидиновых оснований, амино- и нуклеиновых кислот, имеет решающее значение для синтеза, репарации и метилирования ДНК [1, 3, 14, 15]. Растущее количество данных свидетельствует о потенциальной двойной модуляторной роли фолата для здоровья и болезни, где как неадекватное, так и избыточное потребление фолата ассоциируется с нежелательными последствиями [16]. При дефиците этого микронутриента происходит торможение роста и деления клеток, особенно в быстро пролиферирующих тканях: костный мозг, эпителий кишечника и др. [2, 17]. Дефицит фолата, как правило, возникает из-за недостаточного потребления или достаточного потребления в сочетании с: нарушением всасывания потребленного фолата из-за инфекции, болезни, или воспаления (например, в виду сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта); изменением скорости его метаболизма из-за полиморфизма генов фолатного цикла, лекарственных взаимодействий; ускоренной экскрецией фолата, а также при увеличении в нём потребности, и особенно часто, при сочетании этих условий (табл. 1) [2, 18-25].

Основной причиной дефицита фолата является недостаточное потребление продуктов с повышенным содержанием этого важнейшего микронутриента. Для стран с низким экономическим уровнем развития к этому состоянию в основном приводит недоедание. По этой причине дефициты микронутриентов часто называют «скрытым голодом» [2]. Дефицит отдельного микронутриента редко встречается в одиночку, часто он сосуществует в комбинации с дефицитом других микронутриентов, что создает определённые трудности в их диагностике [2, 26]. Например, сосуществование дефицитов железа и витамина B может помешать диагностике дефицита фолата [13]. В развитых странах дефицит фолата существует у лиц, живущих за чертой бедности, и у людей, по разным причинам ограничивающих свой рацион — соблюдающих различные разгрузочные диеты, страдающих никотиновой и/ или алкогольной зависимостями [26]. Например, дефицит фолата, ассоциированный с хроническим алкоголизмом, обусловлен скудным диетическим питанием, кишечной мальабсорбцией, нарушенным поглощением печени со сниженным запасом эндогенного фолата и повышенной почечной экскрецией [18].

Примером возросшей потребности организма в фолате, приводящих к относительной фолатной недостаточности, является беременность. Дефицит фолата у беременных может развиться даже при нормальном поступлении с пищей витамина — вследствие интенсификации обменных процессов в организме матери, для поддержания спроса на быструю репликацию и рост клеток плода [26]. Предполагается, что во время беременности, концентрации материнского фолата падают на 50%, по сравнению с концентрациями до беременности [4]. По данным НИИ питания РАМН, у 77% беременных женщин в РФ имеется дефицит фолата [26]. В период беременности гиповитаминоз фолата может стать причиной развития макроцитарной анемии, преждевременной отслойки плаценты, преэклампсии, самопроизвольного аборта, гипотрофии и ДНТ плода [1, 3, 6, 8, 15, 17, 18, 27].

Дефекты нервной трубки и фолатный статус

Дефекты нервной трубки — группа ВПР центральной нервной системы (ЦНС) плода, вызванные неспособностью эмбриональной нервной трубки закрыться в сроки от 21 до 28 дней после зачатия [8, 28]. ДНТ в диапазоне от анэнцефалии, энцефалоцеле до расщелины позвоночника (spina bifida), значительно варьируют по степени тяжести и вызываемым эффектам [29]. Анэнцефалия неизменно ассоциируется с летальностью в виде: мёртворождения, неонатальной смерти или иногда постнеонатальной смерти. С энцефалоцеле и расщелиной позвоночника могут быть связаны неонатальная или младенческая смертность, а также часто тяжёлые функциональные нарушения, например, паралич нижних конечностей, недержание мочи, судороги и частые инфекции ЦНС [29]. Даже после хирургического вмешательства (закрытия дефекта позвоночника и установки вентрикуло-перитонеальных шунтов), расщелина позвоночника связана с преждевременной смертностью и высокой степенью инвалидности [28].

Эпидемиологические исследования указывают на то, что большинство случаев ДНТ — это приобретённые или унаследованные ДНТ c мультифакториальным паттерном влияния во время беременности генетических факторов и факторов внешней среды [15]. При оценке ДНТ необходимо дифференцировать так называемые изолированные и множественно-синдромные случаи [30]. Изолированные ДНТ не связаны с другими врождёнными аномалиями, в то время как множественно-синдромные ДНТ имеют сочетание с одной или несколькими врождёнными аномалиями одновременно (например, ДНТ + заячья губа + полидактилия). Множественно-синдромные случаи ДНТ вызваны специфической этиологией: хромосомными аберрациями (например, трисомия 13), мутантными основными генами (например, синдром Meckel-Gruber с аутосомно рецессивным наследованием) и тератогенами (например, вальпроат натрия). Стоит отметить, что множественно-синдромные ДНТ составляют около 10% всех случаев ДНТ, в основном, для ДНТ характерно изолированное проявление [30]. Наиболее единичные случаи ДНТ имеют многофакторное происхождение, т.е. полигенную предрасположенность при взаимодействии с внешними факторами окружающей среды, которые могут вызвать или предотвратить эту генетическую предрасположенность [30]. О наличии генетической предрасположенности следует предполагать при повторной ДНТ-ассоциирован- ной беременности [2]. У женщин, имеющих близких родственников с ДНТ, риск возникновения этих пороков развития остаётся высоким и для их будущего потомства; при этом частота риска зависит и от частоты ДНТ в популяции [15]. Полигенная предрасположенность подтверждается риском рецидива, который в 10 раз выше в первой степени родства пациентов с ДНТ, чем первое появление ДНТ в данной популяции. С другой стороны, важность экологических факторов свидетельствует о социально-экономической зависимости ДНТ (распространённость ДНТ в высокообеспеченном классе населения значительно ниже, чем в малоимущем классе), имеются очевидные географические различия (от 0,21 на 1 000 родившихся живыми в Боготе (Колумбия) до 10,5 на 1 000 родившихся живыми в Северном Китае) [30—32]. Частота ДНТ различается также в зависимости от рас, уровня образованности населения, образа жизни, характера употребления психоактивных веществ (алкоголь, никотин, кофеин), лекарственных препаратов и их взаимодействий, индекса массы тела, наличия сопутствующих заболеваний (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и другие заболевания кишечника, сахарный диабет, макроцитарная анемия, болезни печени) у беременной женщины [15, 22, 31, 33, 34].

Хотя общепризнано, что дефицит фолата является основным фактором риска для возникновения ДНТ и добавление фолиевой кислоты к материнской диете до зачатия ведёт к снижению возникновения и рецидивов ДНТ до 70%, основной механизм остаётся неизвестным [3, 4, 28, 35]. Возражениями против только одной модели материнского фолатного дефицита являются результаты некоторых исследований, сообщающих о нормальной концентрации фолата в крови у беременных с поражёнными ДНТ эмбрионами [3]. Поэтому ДНТ также классифицируются как фолат-чувствительные (около 70%) и фолат-резистентные (около 30%), при этом, добавки фолиевой кислоты могут предотвратить первые, и ещё пока немногочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что лекарственные препараты инозитола могут предупредить последние [8, 36, 37].

Биомаркеры фолатного статуса. Методы лабораторной оценки фолатного статуса впервые были разработаны в 1950-е годы [6]. Хотя фолат накапливается главным образом в печени, фолатный статус можно оценивать по концентрациям фолата в моче, сыворотке крови, плазме или эритроцитах с помощью различных методов, в том числе микробиологических, радиоизотопного метода конкурентного связывания и ферментных или хемилюминесцентных анализов. В руководящих принципах ВОЗ (2015 г.) микробиологический анализ отмечен как наиболее «надёжный выбор для получения сопоставимых результатов при оценке концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах в разных странах (сильная рекомендация, среднее качество доказательств)» [8].

Считается, что концентрация фолата в сыворотке крови (краткосрочный индикатор) указывает на его недавнее поступление в организм, и одиночный замер не позволяет провести границу между временным сокращением поступающего с пищей фолата и состоянием хронического дефицита [38]. Однако повторные низкие значения содержания фолата в сыворотке на протяжении месяца свидетельствуют о низком фолатном статусе или истощении запасов фолата в организме [6]. Наоборот, концентрация фолата в эритроцитах (долгосрочный индикатор) реагирует на изменения в поступлении фолата в организм медленно, поскольку эритроциты, продолжительность жизни которых составляет 120 дней, накапливают фолат только в процессе эритропоэза [39]. Таким образом, концентрация фолата в эритроцитах является показателем долговременного фолатного статуса [6, 22, 23, 38]. Пороговые значения, указывающие на дефицит фолата, были установлены ВОЗ в 1968 г. на основе концентраций, при которых возрастает вероятность появления макроцитарной анемии, но в 2005 г. они были пересмотрены [6]. В настоящее время дефицит фолата, по данным ВОЗ, определяется по концентрации в сыворотке / плазме фолата <10 нмоль/л или концентрации фолата в эритроцитах <340 нмоль/л и основан на повышенных циркулирующих концентрациях гомоцистеина в качестве метаболического показателя дефицита [6]. Однако было показано, что фолат-чувствительные ДНТ могут возникать при концентрациях фолата в крови выше указанных цифр [8, 22].

Гомоцистеин — чувствительный, неспецифический функциональный биомаркер фолатного статуса. Повышенный уровень циркулирующего гомоцистеина в плазме является функциональным показателем дефицита фолата и является следствием неспособности фолата отдать метильную группу, необходимую для преобразования гомоцистеина в метионин [6]. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов: осложнений беременности (фетоплацентарной недостаточности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, позднего гестоза); ДНТ; пренатальной смерти плода и др.

Причиной гипергомоцистеинемии у беременных могут быть полиморфизмы генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в метаболизме фолата, в особенности MTHFR 677 C>T, MTR 2756 A>G, MTRR 66 A>G. Из этих полиморфизмов наиболее доказанным фактором риска ДНТ является распространённый вариант 677C>T в гене, кодирующем фермент метилтетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), особенно ТТ генотип, поскольку Т-аллель кодирует фермент, который метаболизирует фолат со сниженной каталитической активностью и ассоциируется с наиболее низкими концентрациями фолата в крови [18, 22, 40].

Помимо дефицита фолиевой кислоты и генетических полиморфизмов к причинам нарушения фолатного цикла относят дефицит витаминов В6 и В12. Однако необходимы дополнительные клинические исследования для подтверждения положительного эффекта добавок витаминов В6 и В12 на исходы беременности, в том числе и на снижение частоты возникновения ДНТ [41].

С помощью биомаркеров (сывороточный фолат, фолат в эритроцитах и концентрация гомоцистеина в плазме) интерпретируют стадии фолатной недостаточности: уменьшение концентрации фолата в плазме, с последующим увеличением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением фолата в эритроцитах [18]. Для «оптимального» предотвращения ДНТ-ассоциированной беременности у женщин детородного возраста, ВОЗ определена концентрация фолата в эритроцитах >906 нмоль/л (сильная рекомендация, низкое качество доказательств), при которой существует риск менее 9 случаев ДНТ на 10 000 родившихся живыми [8, 42]. Пороговые значения концентрации фолата в эритроцитах >906 нмоль/л могут быть использованы в качестве индикатора фолатной недостаточности у женщин репродуктивного возраста (сильная рекомендация, низкое качество доказательств), но они не могут предсказать индивидуальный риск наступления ДНТ-ассоциированной беременности, и поэтому, имеют смысл только на уровне населения [8]. Самая низкая частота возникновения ДНТ при ответе на интервенцию фолиевой кислоты — это примерно 5-6 случаев ДНТ (в значительной степени фолат-резистентных) на 10 000 родов — предполагается при достижении концентрации фолата в эритроцитах =1 000 — 1 300 нмоль/л [18, 22, 34, 38, 43, 44].

Норма физиологической потребности в фолиевой кислоте и её верхний допустимый уровень потребления

Нормы физиологической потребности в фолиевой кислоте в разных странах и регионах могут значительно различаться, так как потребность в витаминах зависит от возраста, пола, физиологического состояния организма, характера труда, бытовых условий, суточной физической нагрузки, климатических условий и многих других факторов [26]. Во время беременности фолиевую кислоту следует назначать только в случае явной необходимости и помнить о её верхнем допустимом уровне потребления — 1 000 мкг в сутки. Верхний допустимый уровень потребления (The Tolerable Upper Intake Level = UL) — это самый высокий уровень суточного потребления питательных веществ, который, вероятно, не представляет риска нежелательных побочных реакций почти для всех людей [13]. В популяционном масштабе люди не должны регулярно превышать этот установленный уровень потребления витамина. Для установления UL фолата в качестве критической конечной точки было выбрано ускорение манифестации или обострение невропатии у лиц с дефицитом витамина В (цианокобаламина). Было признано, что избыточное потребление добавок фолата (применение больших доз фолиевой кислоты, а также терапия ею в течение длительного периода) может скрывать или маскировать и потенциально задерживать установление диагноза дефицита витамина В12, что может привести к повышенному риску прогрессирующего, нераспознанного неврологического нарушения [13]. Верхний допустимый уровень потребления фолата — это количество содержащейся синтетической фолиевой кислоты в фортификационных продуктах (твёрдых и жидких) и/или витаминных добавках, но в которое не входит количество потреблённого натурального пищевого фолата [13]. В Диетических рекомендациях потребления микроэлементов института медицины США (The Institute of Medicine) указано принимать беременным 600 мкг фолиевой кислоты в день, с верхним допустимым уровнем потребления 800 мкг для беременных <18 лет и 1 000 мг для беременных 19-50 лет [13]. В методических рекомендациях «Нормы физиологических потребностей энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации указано значение физиологической потребности в фолате для взрослых — 400 мкг/сутки с верхним допустимым уровнем потребления 1 000 мкг/сутки [17]. Согласно приказу Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. N 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)», в процессе ведения беременности при её физиологическом течении рекомендуется приём не более 400 мкг/сутки фолиевой кислоты на протяжении I-го триместра беременности [45].

Однако результаты эпидемиологических исследований в разных странах свидетельствуют об увеличении числа женщин, принимающих во время беременности более 1 000 мкг/сутки фолиевой кислоты [3, 4]. Это привело, наряду с сокращением случаев ДНТ и высокой концентрацией фолата в крови, к росту рисков эпигенетических эффектов этого витамина [3, 4]. Например, показана связь между приёмом высоких доз фолиевой кислоты матерями во время беременности и увеличением риска возникновения расстройств аутистического спектра, бронхиальной астмы у их детей [46-48].

Заключение

Оптимальный фолатный статус женщин репродуктивного возраста, имеет установленную роль в предотвращении ДНТ [22]. Во всем мире распространённость ДНТ оценивается в >300 000 новых случаев в год, с более чем 40 000 случаев смерти и 2,3 млн скорректированных на инвалидность лет жизни [32]. Поэтому профилактика является уникальным медицинским решением этой проблемы — предотвращение фолат-чувствительных ДНТ с помощью приёма женщинами детородного возраста 400 мкг в сутки фолиевой кислоты в период за 3 месяца до зачатия и на протяжении I триместра беременности [30, 45]. Терапевтический лекарственный мониторинг с помощью биомаркеров фолатного статуса может обезопасить от индивидуальных рисков передозировки фолиевой кислоты при коррекции её дефицита для профилактики ДНТ.