Адеметионин — лекарственное средство (ЛС) из числа гепатопротекторов, которое, согласно АТХ-классификации, относится к группе A16A — «Прочие средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Аминокислоты и их производные» [1].

По состоянию на 2021 г. адеметионин по-прежнему включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [2].

Согласно инструкции по медицинскому применению, адеметионин (Гептрал®) 500 мг имеет рецептурный статус и показан к применению при [3]: — Внутрипечёночном холестазе при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:

— Внутрипечёночном холестазе у беременных.— Симптомах депрессии.— Повышенной утомляемости при хронических заболеваниях печени.

Под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи [4]. Холестаз принято разделять на внутрипечёночный и внепечёночный. Внутрипечёночный холестаз может быть следствием функциональных дефектов образования желчи на уровне гепатоцита и/или обструкции на уровне внутрипечёночных желчных протоков [4]. Синдром внутрипечёночного холестаза (ВПХ), развивающийся при поражениях печени различной этиологии, привлекает внимание гепатологов вследствие неуклонного роста заболеваемости хроническими заболеваниями печени (ХЗП), индуцированными алкоголем, гепатотропными вирусами, лекарственными средствами, нарушениями обмена с риском более быстрого прогрессирования заболевания печени, снижением эффективности препаратов этиотропной направленности [4]. Нередко синдром ВПХ является ведущим в клинической картине ХЗП и диагностируется с частотой: у 78 % больных с лекарственными поражениями печени, у 19–26 % с вирусными (HCV, HBV), у 21 % с алкогольными и у 18 % с метаболическими поражениями печени [5]. Клинические проявления ВПХ, как правило, не зависят от этиологии и механизмов развития. Ведущим клиническим симптомом заболевания является кожный зуд различной степени выраженности. В развёрнутой стадии заболевания зуд становится мучительным, нарастают признаки эндогенной интоксикации. Биохимическими маркерами синдрома ВПХ являются повышение в сыворотке крови уровней γ-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, в ряде случаев повышение концентрации общего и конъюгированного (прямого) билирубина, изменение липидного спектра сыворотки крови [5]. Анализ жалоб, данных анамнеза, проведение дифференциальной диагностики позволяют установить этиологию ВПХ, который охватывает широкий спектр ХЗП [6]. Согласно российским клиническим рекомендациям, в том числе рекомендациям научных сообществ, адеметионин может быть показан при первичном билиарном циррозе, при лекарственном холестазе, холестазе во время беременности, а также других патологиях печени, сопровождающих ВПХ [6].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени. В основе патогенеза НАЖБП лежит феномен инсулинорезистентности и гиперинсулинемия. Исключением являются случаи вторичной, или «специфической», НАЖБП, развитие которой связано с воздействием конкретных токсинов, лекарственных препаратов или является осложнением течения заболеваний других органов и систем. Для формулировки диагноза НАЖБП в клинической практике используются следующие коды МКБ-10: К 73.0 — хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках; К 73.9 — хронический гепатит неуточнённый; К 76.0 — жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках; К 74.6 — другой и неуточнённый цирроз печени [7].

В Российской Федерации частота НАЖБП в 2007 г. составляла 27 %, а в 2014 г. — 37,1 % (прирост более 10 %), что выводит её на первое место среди заболеваний печени — 71,6 %. Сведения о частоте НАЖБП в Российской Федерации получены из популяционных исследований DIREG 1, DIREG_L_01903 и DIREG 2 [8]. В исследование DIREG_L_01903 было всего включено 30 754 человека, их них женщины составили 56 % (17 208 человек), средний возраст участников исследования — 47,8±16,4 года. Согласно полученным данным, распространённость НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляла 27,0 %, из них лишь 2,9 % пациентов имели заболевание на стадии цирротических изменений, у 80,3 % был отмечен стеатоз, у 16,8 % — стеатогепатит. Чаще всего НАЖБП выявлялась в следующих возрастных группах: 50–59 лет (31,1 %), 40–49 лет (23,6 %), 60–69 лет (18,1 %). Наиболее распространёнными факторами риска среди больных НАЖБП были дислипидемия (2-го типа по Фридриксену) — 75,9 % пациентов, артериальная гипертензия — 69,9 % и гиперхолестеринемия — 68,8 % [8].

Лечение пациентов с НАЖБП в большинстве случаев проводится амбулаторно. Госпитализация больных целесообразна при необходимости проведения дополнительного обследования (например, биопсия печени) и в случае декомпенсации функции печени, как правило на стадии цирроза. Медикаментозные средства для лечения ожирения могут применяться лишь как дополнение к мероприятиям по соблюдению здорового образа жизни, при недостаточной эффективности последних. Медикаментозная терапия НАЖБП преследует две цели: повышение чувствительности тканей к инсулину и уменьшение степени повреждения печени. Адеметионин включён в проект российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению НАЖБП [9]. Учитывая данный факт, анализ стоимости лечения данным лекарственным препаратом пациентов ВПХ и НАЖБП является весьма актуальным.

Целью данного исследования является анализ стоимости лечения адеметионином внутрипечёночного холестаза и анализ стоимости лечения адеметионином неалкогольной жировой болезни печени в Российской Федерации.

Настоящий фармакоэкономический анализ проведён в соответствии с требованиями ГОСТ Р 57525- 2017 «Национальный стандарт Российской Федерации. Клинико-экономические исследования. Общие требования» и требованиями методических рекомендаций ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России.

Информация для анализа получена при помощи метода моделирования в Microsoft Offi ce Excel: стоимость лечения определяли для усреднённых моделей больных НАЖБП и ВПХ, которым требуется медицинская помощь в амбулаторных и стационарных условиях (табл. 1). Горизонт анализа был ограничен одним годом. Настоящее исследование проводилось с позиции системы здравоохранения Российской Федерации, поэтому учитывали только прямые медицинские затраты.

На первом этапе для определения структуры и размера затрат был осуществлён обзор нормативно-правовых актов и публикаций, посвящённых фармакоэкономическому анализу клинических ситуаций и лекарственных препаратов.

Поиск литературы был проведён в базах данных e-Library и «КонсультантПлюс» с 2011 по 2021 год включительно. Поиск проводили по следующим ключевым словам: «Адеметионин» + «Неалкогольная жировая болезнь печени», «Адеметионин» + «Внутрипечёночный холестаз», «Внутрипечёночный холестаз», «Неалкогольная жировая болезнь печени», «Стандарт» AND «Печени», «Печени» AND «Адеметионин», «Адеметионин» AND «Стандарт». Дополнительные фильтры не применялись.

Были исключены исследования, которые не подходили по следующим критериям: (1) исследования, в которых адеметионин применялся при заболеваниях, отличных от НАЖБП и ВПХ; (2) публикации и нормативные акты, не связанные с оценкой затрат на лечение адеметионином; (3) исследования, не имевшие результатов; (4) дубли публикаций на нескольких языках; (5) при описании одного и того же исследования в разных публикациях исключались более ранние публикации.

Из литературных источников для анализа использовали следующую информацию: наименование, частота и кратность применения медицинских услуг, лабораторных исследований, лекарственных препаратов, средняя суточная доза (ССД) и длительность курса.

Для расчёта затрат, которые не удалось определить на основании данных, найденных в ходе обзора литературы и нормативно-правовых актов, был проведён опрос врачей: терапевтов и гастроэнтерологов. Разработанные опросники содержали перечень медицинских мероприятий для диагностики и лечения НАЖБП и ВПХ, а также частоту их назначения и кратность применения.

Источником цен на медицинские услуги выступили тарифы системы обязательного медицинского страхования (ОМС) и данные из тарифного соглашения г. Москвы в рамках системы ОМС, а в случае отсутствия тарифов — цены на платные медицинские услуги [10][17–20].

Затраты на оказание медицинской помощи в стационарных условиях и при вызове скорой медицинской помощи были получены из Программы государственных гарантий оказания медицинской помощи (табл. 2).

Цены на лекарственные препараты были получены из открытого источника — Российского фармацевтического портала («Фарминдекс.рф») [11].

Дисконтирование затрат не проводилось, т. к. горизонт анализа ограничен одним годом.

В результате проведённого обзора литературы в базе e-Library были обнаружены 34 публикации, посвящённые применению адеметионина при НАЖБП и ВПХ. При этом ни одна из работ не была посвящена фармакоэкономическому анализу.

Вместе с тем, вне рамок описываемого обзора литературы, было обнаружено исследование 2011 г., где проводился сравнительный клинико-экономический анализ применения адеметионина (ТН — Гептрал®) и эссенциальных фосфолипидов (ТН — «Эссенциале»), как при алкогольном поражении печени, так и при инфекционном гепатите. В данном исследовании было показано, что адеметионин (ТН — Гептрал®), несмотря на большую стоимость терапии, является клинически и экономически более выгодным препаратом, так как его применение достоверно чаще сопровождалось улучшением биохимических показателей, а показатели «затраты-эффективность» были ниже, чем при лечении эссенциальными фосфолипидами (ТН — «Эссенциале») [13].

Обзор нормативно-правовых актов в базе «КонсультантПлюс» первоначально выявил 93 документа, из которых 25 оказались нерелевантными текущей цели исследования, т. е. не позволяли проанализировать затраты на терапию адеметионином.

По состоянию на апрель 2021 г. Министерством здравоохранения утверждены одни клинические рекомендации, удовлетворяющие цели исследования, — клинические рекомендации «Внутрипечёночный холестаз при беременности» [14]. Клинические и методические рекомендации профессиональных организаций по лечению НАЖБП и ВПХ не утверждены Министерством здравоохранения.

Из 20 обнаруженных стандартов медицинской помощи лишь 2 посвящены заболеваниям печени и желчевыводящих путей:

Остальные документы, в которые входил адеметионин, были посвящены терапии больных с различными состояниями и синдромами, обусловленными употреблением психоактивных веществ (11 стандартов); с кистозным фиброзом (муковисцидозом) (2 стандарта); с локализованной склеродермией (1 стандарт); с нарушением обмена меди (1 стандарт); с лепрой (1 стандарт); с гепатитом С у детей (1 стандарт); с хроническим панкреатитом у детей (1 стандарт).

Анализ затрат на оказание специализированной медицинской помощи в рамках системы обязательного медицинского страхования показал, что в круглосуточном стационаре затраты на один случай НАЖБП составляют 24 600 руб., ВПХ — 16 029 руб.; в дневном стационаре затраты на НАЖБП и ВПХ у взрослых составляют по 19 813 руб. (табл. 3).

Затраты на оказание медицинской помощи больным, находящимся в терминальной стадии, соответствуют затратам на паллиативную помощь и покрываются системой ОМС в размере 6,7 тыс. руб. в день при госпитализации больного и 7,2 тыс. руб. в день при оказании услуги больному на дому (табл. 4).

В результате опроса 102 врачей (51 терапевт и 51 гастроэнтеролог) был составлен перечень медицинских мероприятий для диагностики и лечения НАЖБП и ВПХ, а также частоты их назначения и кратности применения.

Средние суммарные затраты на лечение одного больного в течение года в амбулаторных условиях от НАЖБП составили 65,3 тыс. руб., из которых 14,3 тыс. руб. покрываются системой ОМС, 16,9 тыс. руб. вне системы ОМС и 34,1 тыс. руб. составляют затраты на лекарственные препараты (табл. 5, 6).

Средние суммарные затраты на лечение одного больного в течение года в амбулаторных условиях от ВПХ — 65,4 тыс. руб., из которых 23,9 тыс. руб. покрываются системой ОМС, 17,6 тыс. руб. вне системы ОМС и 23,9 тыс. руб. составляют затраты на лекарственные препараты (табл. 7, 8).

В результате проведённого обзора литературы в базе e-Library не было обнаружено работ по фармакоэкономическому анализу применения адеметионина при НАЖБП и ВПХ. Вместе с тем, вне рамок описываемого обзора литературы, было обнаружено исследование 2011 г., где был проведён сравнительный клинико-экономический анализ применения адеметионина (ТН — Гептрал®) и эссенциальных фосфолипидов (ТН — «Эссенциале»), как при алкогольном поражении печени, так и при инфекционном гепатите.

Обзор нормативно-правовых актов в базе «КонсультантПлюс» первоначально выявил, что из 20 обнаруженных стандартов медицинской помощи, в которых упоминается адеметионин, лишь 2 посвящены заболеваниям печени и желчевыводящих путей. На апрель 2021 г. Министерством здравоохранения утверждены только одни клинические рекомендации, удовлетворяющие цели исследования, — клинические рекомендации «Внутрипечёночный холестаз при беременности». Клинические и методические рекомендации профессиональных организаций / научных сообществ по лечению НАЖБП и ВПХ при различных заболеваниях печени не утверждены Министерством здравоохранения РФ.

Кроме того, вне рамок обзора литературы было обнаружено, что адеметионин включён в алгоритмы ведения пациентов Департамента здравоохранения Москвы: пациентам с фиброзом/циррозом печени при синдроме цитолиза и холестаза; пациентам с хроническим гепатитом для купирования цитолитического синдрома и холестатического синдрома.

Расчёт затрат на оказание специализированной медицинской помощи в рамках системы обязательного медицинского страхования показал, что в круглосуточном стационаре затраты на один случай лечения НАЖБП составляют 24,6 тыс. руб., ВПХ — 16,0 тыс. руб.; в дневном стационаре затраты на один случай и НАЖБП, и ВПХ у взрослых составляют по 19,8 тыс. руб.

В результате опроса 102 врачей (51 терапевт и 51 гастроэнтеролог) был составлен перечень медицинских мероприятий для диагностики и лечения НАЖБП и ВПХ, а также частоты назначения и кратности применения этих медицинских технологий в амбулаторных условиях.

Средние суммарные затраты на лечение одного больного в течение года в амбулаторных условиях от НАЖБП составили 65,3 тыс. руб., из которых 14,3 тыс. руб. покрываются системой ОМС, 16,9 тыс. руб. вне системы ОМС и 34,1 тыс. руб. составляют затраты на лекарственные препараты.

Средние суммарные затраты на лечение одного больного в течение года в амбулаторных условиях от ВПХ — 65,4 тыс. руб., из которых 23,9 тыс. руб. покрываются системой ОМС, 17,6 тыс. руб. вне системы ОМС и 23,9 тыс. руб. составляют затраты на лекарственные препараты.

В результате исследования рассчитаны средние затраты на лечение пациентов НАЖБП и ВПХ, которые в дальнейшем могут быть использованы для проведения других видов фармакоэкономического анализа.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Conflict of interest. The authors state that there is no conflict of interest.