Синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) рассматривается международным сообществом International Continence Society (ICS) как «синдром, указывающий на дисфункцию нижних мочевыводящих путей» [1]. По оценкам экспертов ICS, симптомы ГМП поражают до 12 % мужчин и женщин в общей популяции. Частота ГМП увеличивается с возрастом и к 70–80 годам может достигать 80 % [2]. К наиболее распространённым симптомам ГМП пациенты относят ургентные позывы в сочетании с ноктурией. По данным ретроспективного когортного исследования EPIC, около 53 % пациентов с ГМП испытывают более 8 мочеиспусканий в течение дня, из них 46,3 % мужчин и 66 % женщин относят такую дневную частоту мочеиспусканий к категории очень частых, 75 % пациентов с ГМП испытывают 1 и более эпизодов ноктурии за ночь [3].

Социально-экономическое бремя ГМП связано не только с прямыми медицинскими затратами, также доказано непосредственное влияние проявлений ГМП на качество жизни пациентов. По результатам онлайн-опроса, проведённого в США, 39 % женщин отметили, что наличие симптомов ГМП приводит к снижению их повседневной активности, из них 12 % вынуждены оставаться дома. Также женщины отметили влияние ГМП на общую самооценку, общее состояние здоровья, сексуальную сферу жизни [4]. Психологические и финансовые последствия ГМП также связаны с увеличением заболеваемости, в особенности среди пациентов пожилого возраста [2].

Основа терапии ГМП — медикаментозное лечение. В качестве базовой терапии у пациентов с симптомами ГМП применяют М-холиноблокаторы и лекарственный препарат (ЛП) из группы бета-3- адренорецепторов [5]. В РФ на сегодняшний день зарегистрированы несколько ЛП из группы М-холиноблокаторов и единственный представитель бета-3-адренорецепторов — мирабегрон. Поскольку фармакотерапия ГМП носит постоянный характер, важным фактором, влияющим на эффективность проводимого лечения, является приверженность пациента к лечению. В случае неэффективности лечения может быть назначена комбинированная терапия, увеличены дозы препаратов или использованы малоинвазивные методы лечения — ботулинотерапия [6].

По результатам исследований Дьякова И. Н. и соавт. (2021) и Колбина А. С. и соавт. (2018) была показана клинико-экономическая целесообразность мирабегрона. Вместе с тем оценка экономических последствий использования препарата в условиях широкой клинической практики ранее не осуществлялась [7][8]. В связи с этим целью настоящей работы являлась оценка клинико-экономической целесообразности применения мирабегрона как для лечения «первичных» пациентов с ГМП, так и в качестве препарата выбора в случае неэффективности базовой терапии.

Для реализации цели исследования были решены следующие задачи:

Разработка дизайна исследования основывалась на гипотезе о том, что применение ЛП «мирабегрон» в клинической практике экономически оправданно и не приводит к увеличению бюджета на проведение лекарственной терапии в популяции пациентов с ГМП. В качестве методологической основы в ходе проведения научно-исследовательской работы использованы общенаучные методы исследования: общелогические (анализ, синтез, индукция), теоретические (обобщение), эмпирические (описание, счёт, измерение, сравнение). Нормативную базу исследования составило законодательство Российской Федерации, регулирующее оказание медицинской помощи, нормы технического регулирования оценки медицинских технологий и проведения КЭИ и АВБ, закреплённые в документах национальной системы стандартизации. В качестве эмпирической базы анализировались российские клинические рекомендации по диагностике и лечению ГМП, сведения государственного реестра лекарственных средств, сведения государственного реестра предельных отпускных цен, сведения о сравнительной клинической эффективности и безопасности исследуемого ЛП, дополнительные данные, предоставленные компанией-производителем.

Исследование проведено с использованием методов математического моделирования на базе программного обеспечения Microsoft Excel 2019. Для оценки клинико-экономической эффективности и проведения анализа влияния на бюджет разработана модель по типу «дерева решений». В модели спрогнозированы исходы (узлы возможностей) и экономические последствия (результаты сценария) в зависимости от выбранной стратегии лечения (узлы принятия решений) пациентов с ГМП. Клинико-экономическая эффективность оценивалась для альтернативных сценариев лечения ГМП в течение 1 года. В качестве критерия эффективности в исследовании учитывалось число пациентов, сменивших линию терапии в зависимости от сценария лечения. В исследовании учитывались только прямые медицинские затраты: расходы на лечение пациентов с ГМП в течение 1 года в рамках 1-го и 2-го этапа лечения. Предполагалось, что на 1-м этапе лечения пациенты с ГМП получают консервативное лечение с использованием альтернативных сценариев лекарственной терапии — применение солифенацина или мирабегрона. В случае прекращения терапии по разным причинам (неэффективность лечения, непереносимость нежелательных явлений и т. д.) пациентам назначалось хирургическое лечение. В модели учитывалась также приверженность пациентов к лечению. Графическое изображение модели «дерева решений» приведено на рис. 1.

В соответствии с клиническими рекомендациями, утверждёнными в 2020 г., монотерапия М-холиноблокаторами используется для лечения гиперактивности детрузора, увеличения вместимости мочевого пузыря и уменьшения эпизодов недержания мочи (НМ) [9]. Препараты из этой фармакотерапевтической группы применяются постоянно при наличии симптомов ГМП. У первичных пациентов с ГМП помимо М-холиноблокаторов могут использоваться ЛП из группы агонистов бета-3-адренорецепторов [3][10]. С целью обоснования гипотезы исследования и выбора альтернативы для сравнения был выполнен систематический поиск и анализ данных о сравнительной клинической эффективности и безопасности применения. При проведении систематического поиска рассматривалась целевая популяция пациентов, соответствующая инструкции по медицинскому применению для сравниваемых альтернатив.

При проведении систематического поиска использовались следующие базы данных: библиографическая база данных Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), сведения, размещённые в международном реестре клинических исследований Нацио нального института здоровья США — clinicaltrials.gov, Кокрановская библиотека (https://www.cochranelibrary.com/). При проведении поиска в базах данных использовались нижеприведённые ключевые слова и логические операторы: ((Overactive Bladder [MeSH Terms]) AND (mirabegron)). В качестве фильтров при проведении систематического поиска учитывались ограничения по языку научных публикаций, формату публикаций. Временной горизонт поиска не ограничивался.

В результате информационного поиска был обнаружен метаанализ Wang J et al. (2018), в котором была продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность ЛП «мирабегрон» и «солифенацин» [11]:

Как уже указывалось выше, в модели симулируется оказание медицинской помощи пациентам с ГМП в зависимости от сроков прекращения лекарственной терапии на консервативном этапе лечения и приверженности пациентов к медикаментозному лечению. В качестве ключевых параметров для сегментирования гипотетической целевой популяции пациентов с ГМП использовались данные из ретроспективного обсервационного исследования Chapple RCh et al. (2017), также обнаруженного в результате информационного поиска (табл. 1) [12].

По результатам систематического обзора (CО) данных реальной практики Yeowell G et al. (2018), доля пациентов, продолжающих принимать антимускариновые препараты в течение 1 года в исследованиях, включённых в СО, варьировала от 12 до 25 %, в случае применения мирабегрона — от 32 до 38 %. Длительность приёма препаратов (время до прекращения терапии) в случае использования М-холиноблокаторов составила <5 мес. и варьировала от 5,6 до 7 мес. при использовании мирабегрона. Доля пациентов, приверженных к приёму мирабегрона, выше по сравнению с применением антимускариновых препаратов — доля приверженных пациентов ≥0,80: 43 % vs 22–35 %. Аналогичные выводы авторы сделали и для пациентов с ГМП, не получавших лечение: приверженность к мирабегрону была также выше по сравнению с антимускариновыми препаратами, 0,59 против 0,39–0,51, значения p от 0,02 до <0,0001 [13].

В настоящем исследовании анализ экономических последствий применения ЛП «мирабегрон» в случае его включения в перечень ЖНВЛП проведён с позиции системы здравоохранения РФ: учитывались только прямые медицинские затраты на лекарственную терапию пациентов с ГМП. Расчёт затрат на терапию проведён с учётом заложенной в модель схемы лечения:

Затраты на сравниваемые ЛП рассчитаны на основании сведений о способах применения и режимах дозирования, указанных в инструкции по медицинскому применению, исходя из временного горизонта исследования. Для препарата «мирабегрон» в ходе расчётов учитывались сведения о предельной отпускной цене (ПОЦ), планируемой к регистрации, — 1 736 руб. В качестве источника информации о цене на препарат сравнения (солифенацин) использованы сведения о зарегистрированных предельных отпускных ценах производителя в рамках МНН «Солифенацин», действующих на момент проведения исследования, с учётом всех форм выпуска и всех производителей. Для расчёта цены на препарат сравнения использовалась рассчитанная медианная стоимость 1 мг ЛП — 3,17 руб., дозировка на 1 таблетку согласно схеме применения ЛП при ГМП — 5 мг — и в форме выпуска 30 таблеток пролонгированного действия, покрытых п/о. Оценка затрат на лекарственную терапию проведена с учётом надбавок, установленных законодательством РФ (НДС 10 %).

Затраты на малоинвазивные методики ботулинической терапии ГМП (внутридетрузорная инъекция ботулинического токсина) рассчитывались исходя из следующих положений клинических рекомендаций [9]:

В ходе расчётов также учитывались положения методических рекомендаций Департамента здравоохранения г. Москвы: лечение с использованием ботулинической терапии ГМП проводят каждые 4–8 месяцев.

Перед применением препаратов ботулотоксина следует уточнять торговую марку, так как дозы разных препаратов не эквивалентны [10]. На сегодняшний момент доказана эквивалентность доз только для двух оригинальных препаратов ботулотоксина: онаботулотоксина (ТН «Ботокса») и инкоботулотоксина (ТН «Ксеомин»). По данным Scaglione F, онаботулотоксин и инкоботулотоксин обладают сопоставимой эффективностью и терапевтической эквивалентностью при различных показаниях, коэффициент конверсии 1:1 [14]. В инструкциях по медицинскому применению препаратов применение при ГМП зарегистрировано только у ЛП «онаботулотоксин» (ТН «Ботокс»). В связи с этим для расчёта расходов на лекарственную терапию при проведении ботулинотерапии использованы только сведения о зарегистрированных предельных отпускных ценах производителя в рамках ботулинического токсина типа А гемагглютинин комплекс, действующих на момент проведения исследования. Число процедур ботулинотерапии на втором этапе лечения рассчитывалось исходя из длительности приёма ЛП на консервативном этапе лечения и рекомендованной кратности применения ботулотоксинов после проведения первой процедуры. Ключевые параметры, использованные для расчёта затрат на лекарственную терапию при проведении внутридетрузорной инъекции ботулинического токсина в зависимости от сценария, выбранного на консервативном этапе лечения, представлены в табл. 2. Для оценки клинико-экономической эффективности был рассчитан показатель разницы в затратах [15].

В настоящем КЭИ устойчивость полученных при моделировании результатов оценивалась при следующих параметрах анализа чувствительности: проведён двухфакторный односторонний анализ чувствительности к изменению цены мирабегрона в диапазоне «-15 %» с шагом в 5 % и солифенацина в диапазоне «- 20 %» с шагом в 5 %.

Ввиду отсутствия сведений о характеристиках применения ЛП «мирабегрон» и «солифенацин» в реальной клинической практике РФ в настоящем исследовании для определения ключевых параметров модели использовались результаты ретроспективного обсервационного исследования, целью которого было изучение приверженности к терапии и длительности применения препарата «мирабегрон» по сравнению с М-холиноблокаторами в условиях системы здравоохранения Великобритании.

Для оценки текущей практики лекарственной терапии пациентов с ГМП в отечественных условиях был проведён анализ деперсонализированных данных о льготном лекарственном обеспечении таких пациентов на территории Московской области за период 2018–2020 гг. и 11 месяцев 2021 г. по следующим кодам МКБ: N39.3 и R32. Данный анализ позволил оценить объёмы лекарственной помощи в данной группе пациентов на амбулаторном этапе, а также структуру применения различных лекарственных препаратов. В рамках анализа рассматривались только лекарственные препараты, включённые в отечественные клинические рекомендации по лечению недержания мочи и имеющие схожие показания к применению. В связи с этим были исключены следующие препараты: тамсулозин и десмопрессин.

Помимо оценки расходов на лекарственное обеспечение была проанализирована структура оказания специализированной медицинской помощи, в т. ч. высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП) пациентам с ГМП в условиях дневного и круглосуточного стационара. В качестве источника информации использовались сведения, предоставленные Территориальным фондом обязательного медицинского страхования по Московской области за 2018–2020 гг. и за 11 месяцев 2021 г. На основании данного анализа была определена структура и объёмы оказания специализированной медицинской помощи в стационарных условиях для последующего расчёта частоты оказания консервативной помощи (без проведения оперативного лечения) в реальной практике в условиях как круглосуточного стационара, так и дневного.

По оценкам экспертов Global Data, в США, Франции, Германии, Италии, Великобритании, Японии и Китае ожидается увеличение общего числа распространённых случаев ГМП с 363,32 тыс. случаев в 2020 г. до 401,65 тыс. случаев в 2030 г. при среднем темпе прироста 1,06 % за прогнозируемый период [16]. В РФ в формах официальной статистической отчётности ГМП не учитывается, принято считать, что уровень распространённости ГМП в РФ соответствует таковым показателям стран ЕС. Основная цель лечения ГМП — облегчение симптоматики и улучшение качества жизни пациентов. В условиях лимитированности бюджета здравоохранения оценка экономических последствий применения альтернативных медицинских технологий является инструментом для оптимизации расходов на оказание медицинской помощи, включая лекарственное обеспечение.

В настоящем исследовании рассматривались экономические последствия применения альтернативных опций лечения пациентов с ГМП, в зависимости от выбранного варианта лечения на первом (консервативном) этапе лечения. По результатам метаанализа Wang J et al. (2018) продемонстрирована сопоставимая эффективность и безопасность мирабегрона и солифенацина. По данным ретроспективного обсервационного исследования Chapple RCh et al. (2017) и результатам СО данных реальной клинической практики Yeowell G et al. (2018), применение мирабегрона ассоциировано с большей приверженностью к терапии и длительностью применения препарата до необходимости смены терапии. С учётом приверженности пациентов к терапии и длительности применения ЛП на этапе консервативного лечения, смена терапии (использование малоинвазивных методов) при использовании мирабегрона потребуется у 62 % пациентов, при использовании солифенацина у 75 % пациентов. С экономической точки зрения большая приверженность к терапии ассоциируется с меньшими затратами на 1 пациента с ГМП при использовании мирабегрона — 29 070,64 руб. в год, для солифенацина стоимость годового курса лечения выше на 11,72 %, или 32 930,62 руб. В таблице 3 представлена стратификация гипотетической когорты пациентов исходя из необходимости смены терапии.

В случае применения солифенацина в качестве препарата выбора расходы на этапе консервативного лечения в гипотетической когорте пациентов (N-100) в течение 1 года составят 246,61 тыс. руб., а на этапе хирургического лечения 3 414,71 тыс. руб. Применение мирабегрона в гипотетической когорте пациентов потребует 1 547,41 тыс. руб. на консервативном этапе лечения и 1 411,41 тыс. руб. при проведении внутридетрузорной инъекции ботулинического токсина. Суммарные затраты на год при использовании альтернативных вариантов лечения составят 3 661,32 и 2 958,82 тыс. руб. (рис. 2).

Разница в затратах между альтернативными вариантами лечения в гипотетической когорте составит 702,49 тыс. руб. в пользу мирабегрона (процент отклонения в затратах 19,19 %). Таким образом, при сопоставимой эффективности и большей приверженности к терапии применение мирабегрона требует меньших затрат на лечение ГМП в течение 1 года. По результатам анализа чувствительности была показана устойчивость полученных результатов к одновременному изменению цен на ЛП (табл. 4).

По данным Международного общества по удержанию мочи, симптомы ГМП имеются у 17 % взрослого населения Европы. Распространённость гиперактивного мочевого пузыря в России неизвестна, но считается сопоставимой с таковой в европейских странах. В настоящее время существует значительная недооценка проблемы ГМП, так как большая часть пациентов не обращается за помощью или не достигает желаемого результата от проводимого лечения. В Московской области очень небольшое число пациентов получает лекарственную терапию в амбулаторных условиях в рамках льготного лекарственного обеспечения по анализируемым кодам МКБ. При этом практически 100 % пациентов в рамках льготного лекарственного обеспечения получали лекарственный препарат МНН «Солифенацин». Только 1 пациент на территории региона получал лекарственный препарат мирабегрон за период 11 месяцев 2021 года. В 2019 году ни один пациент не получал лекарственные препараты солифенацин и мирабегрон на льготной основе. Результаты анализа представлены в табл. 5.

Несмотря на то что незначительное число пациентов имеет право на получение лекарственных препаратов на льготной основе, объём продаж солифенацина и мирабегрона (ТН «Бетмига» и «Везикар»), по данным маркетингового агентства IQVIA, доходил до 593 тыс. упаковок в 2020 году, что свидетельствует о высокой потребности в препаратах.

За рассматриваемый период в среднем в год 47 пациентов получали различные виды стационарной помощи. Наибольшее число пациентов (57 человек) получило специализированную медицинскую помощь в 2019 году, наименьшее число пациентов (37 человек) — за период 11 месяцев 2021 года (рис. 3).

Оперативное лечение проводилось по следующим клинико-статистическим группам (КСГ): st02.013, st30.010, st30.011, st30.012 в условиях круглосуточного стационара и ds30.004 в условиях дневного стационара; консервативное лечение — st30.002, st30.005.2 в условиях круглосуточного стационара и ds30.001, ds18.004 в условиях дневного стационара. Оказание ВМП пациентам с ГМП представлено в основном проведением петлевой пластики уретры с использованием петлевого/синтетического/сетчатого протеза или проведением слинговых операций.

В среднем в год на оказание стационарной помощи тратится 2,8 млн руб., или около 61 тыс. руб. в расчёте на 1 пациента. При сопоставлении видов медицинской помощи наибольшая доля приходится на оказание именно оперативной помощи: среднее годовое значение частоты оказания плановой стационарной помощи составило для круглосуточного стационара — 24 %, для дневного стационара — 7 %. За 11 месяцев 2021 г. оказание специализированной помощи осуществлялось в 38 % случаев в условиях круглосуточного стационара, в 35 % случаев по квотам ВМП, только 19 % пациентов проходили консервативное лечение (рис. 4).

Таким образом, результаты проведённого анализа структуры и объёмов оказания различных видов медицинской помощи пациентам с ГМП на территории Московской области демонстрируют необходимость расширения подходов к оказанию лекарственной помощи данной группе пациентов. В настоящее время основная доля затрат приходится на оперативное лечение пациентов с ГМП, что свидетельствует о необходимости расширения возможностей лекарственной терапии, в том числе в рамках льготного лекарственного обеспечения. Внедрение в широкую клиническую практику препарата «мирабегрон» позволит не только повысить клиническую эффективность проводимой терапии, но и повысить уровень приверженности пациентов. При этом в рамках АВБ следует отметить, что за счёт более низких затрат на 1 пациента в течение 1 года терапия с применением мирабегрона позволит снизить нагрузку на систему здравоохранения за счёт снижения частоты оказания хирургического лечения и приведёт к экономии денежных средств при расширении доли применения мирабегрона у пациентов с ГМП.

Результаты проведённого всестороннего клинико-экономического анализа показали, что применение лекарственного препарата «мирабегрон» у пациентов с ГМП является клинически эффективным и экономически целесообразным подходом к организации помощи данной группе пациентов на территории Российской Федерации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Исследование выполнено при поддержке компании АО «Астеллас Фарма». Компания не участвовала в разработке модели, выборе методов фармакоэкономического анализа, анализе данных или интерпретации результатов.Conflict of interests. Th e authors declare that there is no conflict of interest. The study was supported by Astellas Pharma JSC. The company was not involved in the process of decision making about model development, the choice of methods of pharmacoeconomic analysis, data analysis or interpretation of the results.