На первом этапе исследования был проведён поиск оптимального критерия для оценки клинической эффективности всех рассматриваемых препаратов (дупилумаба, барицитиниба и упадацитиниба). В качестве такого критерия был использован индекс тяжести и площади экземы (англ. — eczema area and severity index, EASI) [18]. Сам показатель EASI-75 отражает долю пациентов, достигших улучшения не менее 75 % от исходного значения индекса.

Анализ литературы показал, что в настоящее время отсутствуют данные, которые позволили бы применить единый подход к сравнительной оценке эффективности всех 3 препаратов. Так, для сравнения эффективности дупилумаба 300 мг и упадацитиниба 30 мг использовано рандомизированное контролируемое 24-недельное исследование (РКИ) [19]. По его результатам установлено, что EASI-75 для дупилумаба и упадацитиниба к 24-й неделе терапии не отличались (59,2 и 64,5 % соответственно, p=0,21). В продлённой фазе РКИ AD-UP-терапии упадацитинибом продемонстрировано, что доля пациентов, достигших показателя EASI-75, практически не увеличивалась к 52-й неделе терапии и составила 69 % (95 % ДИ: 63,7 %; 74,3 %) [20].

Следует отметить, что в Российской Федерации упадацитиниб зарегистрирован в таблетках замедленного высвобождения, покрытых плёночной оболочкой, по 15 мг. Эффективность упадацитиниба в дозе 15 мг в сутки при тяжёлом течении АД в сравнении с дупилумабом в прямых сравнительных исследованиях не оценивалась. Ранее было показано, что эффективность препарата в дозе 15 мг в сутки уступает таковой при применении его в дозе 30 мг в сутки [21]. Так, количество больных, ответивших на терапию упадацитинибом в дозе 30 мг в сутки, было статистически значимо выше, чем в группе, где этот препарат применялся в дозе 15 мг в сутки (63,9 % (ДИ 58,4; 69,4 %) и 51,7 % (ДИ 46,0; 57,5 %) соответственно). Нами сделано научно обоснованное допущение, что одновременный приём двух таблеток препарата по 15 мг будет соответствовать хорошо изученному действию таблеток в 30 мг. В пользу этого говорят исследования фармакокинетики упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг [22]. Основные параметры таблеток упадацитиниба замедленного высвобождения 15 мг в 2 раза ниже, чем таблеток замедленного высвобождения 30 мг (максимальная концентрация в крови 31,1 нг/мл и 63,7 нг/мл; площадь под фармакокинетической кривой 265 нг в ч/мл и 477 нг в ч/мл соответственно). При этом время установления максимальной концентрации в крови и период полувыведения из плазмы крови не различаются (1,8 ч и 2,0 ч; 21,9 ч и 18,1 ч соответственно). Как известно, равновесная концентрация препаратов в крови устанавливается через 5 периодов их полувыведения [23]. Следовательно, уже через 5 дней приёма упадацитиниба в суточной дозе 30 мг не будет различий в равновесной концентрации, а следовательно эффекте, при приёме двух таблеток по 15 мг одновременно или одной таблетки в 30 мг. Вышеприведённые значения дают основание рассмотреть клинико-экономические различия дупилумаба 300 мг каждые 2 недели и упадацитиниба 30 мг в сутки с учётом отечественных реалий регистрации последнего, т. е. из расчёта одновременного приёма 2 таблеток по 15 мг 1 раз в сутки.

Опубликованные в настоящее время данные позволили для оценки сравнительной эффективности дупилумаба и барицитиниба провести непрямое сравнение действия препаратов в течение 16 недель на основании результатов 3 крупных исследований. В исследовании LIBERTY AD CHRONOS оценивали эффективность и безопасность комбинированной терапии дупилумаба и топических стероидов [24]. Было продемонстрировано, что к 16-й неделе параметр EASI-75 составил 65,7 %, а по шкале глобальной оценки исследователя (IGA) необходимые 0–1 балла были у 39 % больных. В исследовании BREEZE-AD3 эффект в 0–1 баллов по IGA при монотерапии барицитинибом 4 мг/сутки составил 45,7 % больных на 16-й неделе, в то же время показатель EASI-75 составил 48 % [25]. Для исследования отношения шансов (ОШ) использована автоматизированная система, рекомендованная Канадским агентством по использованию лекарств и технологий в здравоохранении (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH) [26]. ОШ при сравнении с применением только топических стероидов для дупилумаба 300 мг составило 5,62 (95 % ДИ: 3,89; 8,13), такой же показатель для барицитиниба 4 мг в сутки — 3,3 (95 % ДИ: 1,8; 6,0). Вычисление ОШ на основе этих данных показало достоверное преимущество дупилумаба перед барицитинибом по параметру EASI-75 через 16 недель — ОШ 2,09 (95 % ДИ: 1,31; 3,35).

Оценка экономической эффективности применения альтернативных стратегий проведена с позиции плательщика «Система здравоохранения».

Для экономического анализа в случае равной клинической эффективности использовался анализ минимизации затрат (для пары дупилумаб — упадацитиниб), в случае достоверных различий в эффективности (дупилумаб — барицитиниб) — анализ «затраты-эффективность» с расчётом соответствующего показателя (англ. — cost-eff ectiveness ratio, СER). Расчёт осуществлялся по формуле:

CЕR = З/Эф,

где З — затраты;Эф — эффективность [27].

С учётом хронического характера заболевания и необходимости длительного проведения лекарственной терапии горизонт моделирования составил 1 год. Для проведения фармакоэкономического анализа была разработана модель (рис. 1), так как результаты по оценке сравнительной клинической эффективности препаратов дупилумаба, упадацитиниба и барицитиниба не охватывают горизонт в 1 год (52 недели), основная характеристика данных для моделирования приведена в табл. 1. Повторим, что ингибиторы янус-киназ не входят в Клинические рекомендации, и данное моделирование представляет собой научное допущение для определения прямых расходов на год лечения. При построении модели «дерево решений» принято в расчёт, что:

При расчёте экономических показателей учитывались только прямые медицинские затраты: стоимость таргетной и местной терапии АД; затраты на лечение обострений и осложнений АД; затраты на профилактику и скрининг НЛР.

Расчёт стоимости препаратов проведён на основании предельной отпускной цены производителя с учётом НДС (10 %) [34] (табл. 2). Для препаратов, не включённых в Перечень ЖНВЛП, расчёт затрат производился на основании данных российского фармацевтического портала «Фарминдекс.рф» [35].

Расчёт прямых медицинских затрат осуществлён на основании средних нормативов финансовых затрат на единицу объёма медицинской помощи согласно Программе государственных гарантий оказания медицинской помощи (ПГГ) на 2022 год — норматив финансовых затрат при оказании медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара составляет 37 316 руб., дневного стационара — 23 192,70 руб., амбулаторно — 1 599,80 руб. [36].

Стоимость стационарного лечения определена по формуле [37]:

СС=НФЗ×КП×КЗ×КД,

где СС — стоимость одного случая госпитализации в стационар;НФЗ — норматив финансовых затрат;КП — коэффициент приведения среднего норматива финансовых затрат на единицу объёма предоставления медицинской помощи;КЗ — коэффициент относительной затратоёмкости;КД — коэффициент дифференциации.

Учитывали, что КП для круглосуточного стационара составлял 0,6, для дневного стационара — 0,65. Коэффициент дифференциации был признан равным 1.

Кроме стоимости таргетной терапии учитывали следующие затраты на применение лекарственных препаратов: циклоспорина, системных ГКС, антигистаминных препаратов. Дозы, длительность применения и стоимость указанных препаратов были определены ранее на основании инструкций по медицинскому применению, а также клинических рекомендаций по лечению АД, частота назначения отдельных групп — по результатам ранее опубликованного экспертного опроса [7]. Виды затрат в связи с лечением осложнений АД представлены в табл. 3. Для осложнений и обострений АД частота, количество обращений за медицинской помощью и её вид также были определены на основании ранее опубликованного экспертного опроса [7].

Согласно результатам собственного непрямого сравнения безопасности альтернативных стратегий системной таргетной терапии АД не получено статистически значимых различий в частоте развития нежелательных явлений (НЯ), потребовавших прекращения терапии, частоте серьёзных НЯ и тяжёлых инфекций.

С учётом возможных отклонений лабораторных показателей на фоне терапии упадацитинибом (нейтропения, лимфопения, увеличение уровня трансаминаз, дислипидемия), требующих отмены терапии, показан их рутинный мониторинг, который, согласно инструкции по медицинскому применению, перед началом терапии проводится однократно, затем «в соответствии с обычным ведением пациента» [16]. Принято в расчёт, что повторная оценка лабораторных показателей проводится ежеквартально — в первый год 5 раз, в последующие — 4 раза в год [36]. Таже тактика в контроле изменений лабораторных показателей (нейтропения, лимфопения, увеличение уровня трансаминаз, дислипидемия) на фоне терапии касается и препарата «барицитиниб» [6]. Общая стоимость мониторинга показателей составила 7 525 руб. в первый год, в последующие — 6 020,40 руб. в год. Кроме того, учтён скрининг на выявление латентных форм туберкулёза, вирусного гепатита В и С ввиду рисков их реактивации на фоне иммуносупрессивной терапии. Скрининговое обследование на выявление латентных форм туберкулёза финансируется за счёт средств Федеральной программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми инфекционными заболеваниями» [38] — затраты составляют 474,1 руб. в год.

На заключительном этапе исследования был проведён вероятностный анализ чувствительности полученных результатов с отклонением ключевых параметров модели — эффективности альтернативных стратегий, а также стоимости лекарственных препаратов.

Сценарий 1.

Сравнение дупилумаб — упадацитиниб

Клиническая эффективность дупилумаба 300 мг 1 раз в 2 недели и упадацитиниба 30 мг в сутки при тяжёлом АД через 24 нед. не различается (см. табл. 1): при сравнении EASI-75 для этих групп больных доверительные интервалыполученных значений пересекаются, что и свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий. На основании этих данных выполнен анализ минимизации стоимости. Установлено, что применение дупилумаба обладает большей экономической ценностью, поскольку прямые лекарственные расходы на его использование меньше. Так, стоимость терапии дупилумабом в течение 24 недель составит 497 296,80 руб./пациент, а упадацитинибом — 540 907,2 руб./пациент. Если считать, что эффективность одинакова и через год терапии, то в результате анализа минимизации получим, что применение дупилумаба дешевле на 4,5 % в первый год, а в каждый последующий — на 8,1 %. Тем не менее если рассматривать результаты моделирования на 52 недели, то с учётом различных переходов состояний экономическая составляющая процесса лечения будет выглядеть иначе (рис. 2). Результаты оценки прямых медицинских затрат на 1 год терапии при назначении альтернативных стратегий приведены на рис. 2.

Анализ минимизации затрат в паре дупилумаб — упадацитиниб показывает, что при горизонте моделирования 1 год наибольшие затраты были при применении упадацитиниба — 1 253 164 руб. Суммарные затраты при использовании дупилумаба оказались на 21 % ниже и составили 993 495 руб. в расчёте на одного пациента. Разница в затратах возникала вследствие различной стоимости курса терапии — в группе дупилумаба они составляли 776 838 руб. в расчёте на одного пациента против 1 028 898 руб. при использовании стратегии упадацитиниба, что выше соответствующих затрат в группе дупилумаба на 32,4 %.

Таким образом, при отсутствии статистически значимых различий в эффективности дупилумаба 300 мг 1 раз в 2 недели и упадацитиниба в дозе 30 мг в сутки при тяжёлом течении АД отмечается большая экономичность применения дупилумаба, оценённая по разнице прямых, в том числе лекарственных, медицинских затрат.

С целью проверки результатов анализа в условиях изменения входных параметров был выполнен вероятностный анализ чувствительности, который выполняли путём многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность, а также стоимость препаратов. Результаты представлены на рис. 3.

Как видно из представленных на рис. 3 данных, при одновременном многократном изменении таких параметров, как EASI-75 и стоимость препаратов, стратегия применения дупилумаба продолжала оставаться менее затратным вариантом таргетной терапии.

В качестве дополнительной оценки экономических параметров дупилумаба был проведён анализ влияния на бюджет (АВБ), при котором было принято, что в 0-й год в 100 % случаев стартовым режимом была терапия упадацитинибом в дозе 30 мг/сут. Оценены прямые медицинские затраты в случаях замены упадацитиниба дупилумабом в первый год у 25 % больных, во 2-й — 50 %, в 3-й — 100 %. Если рассматривать расходы на 100 больных, то в первый год ожидается снижение расходов на 5,2 %, на 30,3 % во 2-й год и на 45 % — в 3-й (рис. 4).

Анализ чувствительности результатов АВБ, проведённый путём многократного изменения ключевых показателей (численность больных и стоимость лекарственных препаратов), подтвердил устойчивость полученных данных (имеются в редакции).

Сценарий 2.

Сравнение дупилумаб — барицитиниб

При сравнении дупилумаба и барицитиниба установлено, что последний имеет меньшую стоимость через 16 недель лечения (344 274 руб. и 189 792 руб. соответственно). При горизонте моделирования 1 год разница в затратах уменьшилась: при применении дупилумаба — 975 108 руб., а барицитиниба — 947 264 руб. в расчёте на одного пациента.

Вместе с тем надо рассматривать экономическую эффективность, базирующуюся на понимании того, сколько надо заплатить за единицу клинической. Это возможно сделать через параметр «стоимость/эффект». Напомним, что дупилумаб по результатам непрямого сравнения достоверно эффективнее барицитиниба на этапе 16 недель и по итогам года (табл. 1). Показатели CER (cost-eff ectiveness ratio) через 52 недели для стратегий дупилумаба и барицитиниба составили 1 500 165 руб. и 1 700 654 руб. соответственно. Параметр CER для дупилумаба ниже, что свидетельствует о том, что на 1 % эффективности затраты на его применение будут на 11,8 % ниже, чем при применении барицитиниба.

Итак, при сравнении данных стратегий по параметру EASI-75 можно заключить, что дупилумаб в качестве средства таргетной терапии АД среднетяжёлого и тяжёлого течения более экономически целесообразен в сравнении с барицитинибом по соотношению стоимости и эффективности.

Вероятностный анализ чувствительности, выполненный путём многократного одновременного изменения показателей эффективности и стоимости препаратов, подтвердил правильность вышеприведённого вывода.

При проведении АВБ на 100 больных было сделано допущение, что в 0-й год в 100 % случаев стартовой технологией является терапия барицитинибом. Оценены прямые медицинские затраты в случаях увеличения доли дупилумаба вместо барицитиниба в 1-й год до 25 %, 2-й — 50 %, 3-й — 100 % случаев. Графическое представление затрат на лечение целевой популяции в течение трёх лет АВБ представлено на рис. 5.

Таким образом, анализ изменения средневзвешенных затрат демонстрирует следующее: использование дупилумаба в качестве средства таргетной терапии АД среднетяжёлого и тяжёлого течения вместо барицитиниба в целевой популяции приводит к снижению общих затрат на 18,1 % в течение 3 лет.

Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке АО «Санофи Россия», получены независимые результаты, проверенные многократными анализами чувствительности.Conflict of interests. JSC “Sanofi Russia” has sponsored of this analysis, independent results were received, numerous analyzes of sensitivity have confirmed results.

Участие авторов. Колбин А. С. — концепция исследования, написание и редактирование статьи; Гомон Ю. М. — литературный поиск, сбор и анализ материала, написание статьи; Проскурин М. А., Балыкина Ю. Е. — математическое моделирование.Participation of authors. Kolbin AS — the concept of research, writing and editing the article; Gomon YuM — literary search, collection and analysis of material, writing the article; Proskurin MA, Balykina YuE — mathematical modeling.