Приём лекарственных средств (ЛС), потенциально, может приводить к повышению риска развития нежелательных реакций (НР), в том числе серьёзных, способствующих повышению риска смерти или развития состояний, потенциально повышающих смертность и/или заболеваемость, и/или становится причиной возникновения клинических проявлений, требующих обращения пациента за медицинской помощью или госпитализации [1][2]. Такие осложнения фармакотерапии называют лекарственно-индуцированными заболеваниями (англ.: drug-induced diseases) [1][2]. Некоторые патологические состояния, такие как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являются потенциальными факторами риска лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ) за счёт изменений фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств [1][2].

Целью данной статьи является информирование специалистов практического здравоохранения в отношении отдельных лекарственных средств, приём которых у пациентов с ХСН может быть ассоциирован с изменениями фармакокинетики, требующими коррекции дозы или режима дозирования для профилактики потенциальных НР.

ИАПФ являются основной группой ЛС для лечения ХСН [3]. Продолжительность действия большинства иАПФ составляет около 24 ч, за исключением каптоприла, который действует около 6 ч [4]. Начало действия обычно быстрое (около 1 ч), большинство иАПФ (за исключением каптоприла и лизиноприла) являются пролекарствами, которые для оказания своего фармакологического действия должны метаболизироваться до активных метаболитов.

Каптоприл / Captopril. Каптоприл имеет достаточно большую биодоступность. Его Foral составляет 70–75 %, выводится каптоприл через печень и почки в одинаковой степени (по 50 %) [5]. Nishida M и cоавт. [6] изучали фармакокинетику каптоприла у 12 пациентов с СН (I–III ФК по NYHA) после приёма однократной дозы (12,5 мг) per os. Во всех 3 группах (согласно ФК CН) среднее значение Тmax составляло 2 часа, средние значения Cmax — 281 (±116), 261 (±151) и 274 (±122) нг/мл для классов I, II и III по NYHA соответственно. Средние значения Т1/2 — 2,79; 4,00 и 3,16 ч соответственно. Авторы отметили, что Тmax и Т1/2 каптоприла были более продолжительными по сравнению со значениями, указанными для здоровых добровольцев или пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Авторы также выполнили дополнительный анализ, разделив пациентов на 2 группы согласно ФК СН по NYHA: группа I состояла из 7 пациентов с ФК I–II по NYHA, а группа II включала 5 пациентов с ФК III по NYHA. Было обнаружено, что Т1/2 каптоприла у пациентов I группы составило 2,79 ч, а у пациентов II группы — 4,00 ч. Авторы не сообщают о состоянии функции печени и почек у пациентов, вошедших в исследование [6].

Эналаприл / Enalapril. Эналаприл является пролекарством и метаболизируется до своего активного метаболита (эналаприлат) во время пресистемногометаболизма. Препарат отнесён к I классу BCS; абсорбция при приёме per os составляет не менее 61 % [7]. В своей работе Schwartz JB и соавт. [8] оценили концентрации эналаприла и эналаприлата в плазме крови у 8 пациентов с СН III–IV ФК по NYHA (группа наблюдения) и у 5 пациентов с лёгкой и умеренной АГ (группа сравнения) [8]. Пациенты с СН получали эналаприл с титрацией дозы — последовательно дозы 2,5; 5 и 10 мг один раз в сутки, пациентам с АГ были назначены более высокие дозы препарата (20 мг 2 раза в день или 40 мг один раз в день). По сравнению с пациентами с АГ у больных с СН Т1/2 было более продолжительным, как для эналаприла, так и для его метаболита. Значение Cl эналаприла при пероральном приёме у больных с СН также было ниже (0,6–0,7 л/мин.) по сравнению с пациентами с АГ (2,5–2,7 л/мин.). В обеих группах наблюдалось непропорциональное увеличение AUC per os эналаприла: с более чем трёхкратное при удвоении дозы препарата, чего не отмечено для эналаприлата (увеличение AUC было пропорционально увеличению дозы) [8].

Фозиноприл / Fosinopril. Фозиноприл отнесён к классу II по BCS, а его Foral составляет всего 30 % [49], что связано с неполным всасыванием, а не с эффектом первого прохождения [9]. Значения Foral фозиноприла у пациентов с СН существенно не отличаются от таковых у здоровых лиц [10]. Фозиноприл также является пролекарством и почти полностью метаболизируется до своего активного метаболита фозиноприлата. Он выводится в основном печенью, а также почками [9]. В открытом перекрёстном исследовании Kostis JB и соавт. [10] изучали ФК фозиноприла при внутривенном введении и при пероральном приёме [10] у 10 пациентов с СН II или III ФК по NYHA (ФВ ЛЖ ≤40 %) и у 10 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту (контрольная группа). Фозиноприл назначался в дозе 10 мг per os или 7,5 мг внутривенно. После перорального приёма фозиноприла среднее значение Т1/2 у пациентов с СН составило 14,2 (±7,3) ч, а у лиц контрольной группы — 11,0 (±5,2) ч. Значения AUC per os и Cmax также были несколько выше у пациентов с СН, чем у здоровых лиц, а Cl per os, наоборот, ниже. После внутривенного введения фозиноприла наблюдались сходные результаты [10].

Лизиноприл / Lisinopril. Лизиноприл отнесён к классу II по BCS. Его Foral составляет 25 %, при этом характерна большая межиндивидуальная вариабельность (от 6 до 60 %) [7][11]. Лизиноприл является активным веществом и не метаболизируется в печени; выводится с мочой в неизменённом виде. У пациентов со стабильной СН II–IV ФК по NYHA концентрация препарата снижается примерно на 16 % [12]. Gautam PC и соавт. [13] сравнили фармакокинетику ФК лизиноприла в 3 группах пациентов: молодые здоровые взрослые лица, пожилые здоровые взрослые лица и пациенты с СН [13]. Все участники принимали лизиноприл по 5 мг ежедневно в течение 7 дней, а образцы крови были взяты в дни 1 и 7. У пациентов с СН средние значения Cl лизиноприла при пероральном приёме были ниже по сравнению как с молодыми, так и с пожилыми здоровыми лицами [13].

Периндоприл / Perindopril. Периндоприл относится к классу I по BCS, Foral составляет 75–95 % [14]. Периндоприл является неактивным пролекарством и превращается в свой активный метаболит периндоприлат путём гидролиза в печени. Препарат характеризуется коротким Т1/2 (0,8–1 ч). Периндоприлат выводится преимущественно через почки, только 4–12 % пероральной дозы выводится с мочой в неизменённом виде, а почечный клиренс (Clrenal) составляет 170 мл/мин.; Т1/2 у здоровых людей — 3–10 ч [14]. Bellissant E и соавт. [15] изучали фармакокинетику периндоприла у 10 пациентов с СН III ФК по NYHA: как для периндоприла в неизменном виде, так и для его метаболита средние значения максимальной концентрации в крови (Cmax) и AUC у пациентов с СН были выше, чем у здоровых добровольцев. Также у пациентов с СН были выше значения Tmax и Т1/2. Среднее значение Cmax периндоприлата у пациентов с СН было в 3 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Т1/2 периндоприлата у пациентов с СН было значительно снижено — примерно до одной десятой от значений у здоровых субъектов, средняя AUC72 была сопоставимой. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов с СН выведение периндоприлата может увеличиваться [15].

Хинаприл / Quinapril. Хинаприл относится к классу III по BCS, Foral составляет 50 % [16]. Хинаприл является пролекарством и после всасывания в кишечнике превращается в свой активный метаболит, хинаприлат. Squire IB и соавт. [17] изучали ФК хинаприла и его метаболита хинаприлата после однократного перорального приёма 2,5 мг у 12 пациентов с СН II или III ФК по NYHA. Среднее Тmax составило 2,6 (±1,2) ч для хинаприла и 3,6 (±0,8) ч для его метаболита. Соответствующие значения Cmax для хинаприла и хинаприлата составляли 49,7 (±30,9) и 51,0 (±22,8) нг/мл соответственно, AUC24 для хинаприлата — 422 (±259) нг•ч/мл. В данном исследовании не было контрольной группы здоровых лиц, поэтому сравнение проводилось косвенное, учитывались данные других исследований, в которых участвовали здоровые добровольцы: AUC72 хинаприлата у здоровых лиц cоставляла 288 нг•ч/мл, что означает, что у пациентов с СН AUC выше, чем у здоровых людей. Фармакокинетика хинаприла после многократного приёма изучалась ещё в одном исследовании [18]: пациенты с СН II или III ФК по NYHA (n=12) принимали хинаприл в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель. Средняя Cmax хинаприлата составляла 362 нг/мл, Тmax — 1,88 часа, AUC12 — 1706 мкг•ч/мл, Т1/2 — 3,7 ч. Была выявлена статистически значимая взаимосвязь между ФВ ЛЖ и Т1/2 (r2 = 0,57, p = 0,005).

Рамиприл / Ramipril. Рамиприл относится к I классу по BCS, Foral составляет 50–60 % [14][19]. Рамиприл является пролекарством и почти полностью превращается в печени в свой активный метаболит рамиприлат [14]. Рамиприлат выводится в основном через почки, Cl — 40,3 мл/мин. [14], а также с желчью в размере, равном 1/3 от количества, выделяемого с мочой в течение 24 часов после перорального приёма [14].

Kondo K и соавт. [65] в своей работе изучали ФК рамиприла в дозе 5 мг один раз в сутки в течение 15 дней у здоровых добровольцев: средняя Cmax и AUC в интервале между дозами на 15-й день для рамиприла и рамиприлата составили 18,8 против 15,5 нг/мл и 39,2 против 102 нг•ч/мл соответственно. Следовательно, косвенное сравнение позволяет говорить об увеличении значений Cmax и AUC рамиприлата у пациентов с СН [20].

В таблице 1 систематизирована информация о потенциальных изменениях фармакокинетики иАПФ у пациентов с ХСН, полученная из открытых литературных источников [6][8][10][13–15][17][18][21][22][26–28].

В лечении ХСН применяются 3 представителя данного класса (кандесартан, лозартан и валсартан) [5].

Кандесартан / Candesartan. Кандесартан цилексетил отнесён к IV классу BCS и имеет низкий и изменчивый показатель Foral — от 15 до 42 % [14]. Кандесартан цилексетил является пролекарством, быстро и полностью метаболизируется до кандесартана, активного компонента, во время пресистемного метаболизма в тканях ЖКТ и печени. Выводится в основном через почки.

Anpo Y и соавт. [21] изучали фармакокинетику кандесартана у 5 пациентов с СН II или III ФК по NYHA после перорального приёма в дозе 4 мг. Средние значения Cmax, AUC per os и Т1/2 составили 57 (±22) нг/мл, 825 (±514) нг•ч/мл и 12,0 (±2,9) ч соответственно [21]. Прямых сравнений фармакокинетических параметров кандесартана у пациентов с наличием и отсутствием СН не проводилось. Однако значения фармакокинетических параметров, полученные Anpo Y и соавт., в значительной степени сопоставимы с их значениями, полученными у пожилых пациентов с АГ [22]. Так, Cmax кандесартана составила 57 (±12) нг/мл, AUC per os48 — 577 (±132) нг•ч/мл и Т1/2 — 11,7 (±2,8) ч [22]. Следовательно, фармакокинетика кандесартана, по-видимому, не зависит от наличия нетяжёлой СН, если, конечно, у пациентов нет сопутствующего нарушения функции почек [21][22].

Лозартан / Losartan. Лозартан отнесён ко II классу BCS; он имеет довольно низкую Foral (25–35 %) [23]. Лозартан интенсивно метаболизируется до 5-карбоновой кислоты E3174, причём метаболит выводится почечным и непочечным путями в равной степени.

Lо MW и соавт. [24] исследовали фармакокинетику лозартана у 11 пациентов с CН и ФВ ≤45 % в ходе открытого перекрёстного исследования. Пациенты получали лозартан в дозе 10 мг внутривенно и в дозе 50 мг перорально в течение 7—8 дней. После повторного перорального приёма лозартана средняя AUC per os составила 577,2 нг•ч /мл (±267,1), Т1/2 — 3,3 (±1,4) ч, Cmax — 223,3 (±199,4) нг/мл, Тmax — 1,31 (±0,93) ч, Foral — 35,5 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 29,3–43,0), Clrenal — 42,6 (±25,5) мл/мин. Для метаболита E3174 Cmax была аналогичной (222,9±91,6 нг/мл), Тmax и Т1/2 увеличивались на 4,5 (±1,1) и 7,6 (±1,5) ч соответственно, с более высокой AUC per os (2262,8±1,225,4 нг•ч/мл), а Clrenal был ниже (18,1±5,9 мл/мин.). Авторы сравнили полученные ими данные с результатами ранее опубликованного исследования фармакокинетики лозартана у здоровых добровольцев: cредние значения Clrenal для лозартана и E3174 у пациентов с СН были ниже, чем у здоровых взрослых лиц (72 и 25,9 мл/мин. соответственно), также у пациентов с СН оказались ниже и значения AUC по сравнению со здоровыми добровольцами (476 и 1 915 нг•ч/мл соответственно для лозартана и E3174) [24].

Валсартан / Valsartan. Валсартан отнесён к IV классу BCS и имеет низкий показатель Foral (25 %). Он не имеет активных метаболитов и выводится в основном (89 %) с желчью в неизменённом виде [25]. Поскольку клиренс (2,2 л/ч (37 мл/мин)) в значительной степени обусловлен выведением печенью, низкий показатель Foral, скорее всего, связан с неполной абсорбцией препарата в кишечнике.

Фармакокинетика валсартана была исследована Prasad PP и соавт. [26] в открытом исследовании с участием 20 пациентов с СН II или III ФК по NYHA (ФВ ЛЖ ≤40 %) [71]. Пациенты получали валсартан в дозах 40, 80, а затем 160 мг 2 раза в сутки (каждый вариант дозы в течение 7 дней). Фармакокинетические параметры оценивали в последний день приёма каждой дозы (то есть 7, 15 и 21-й дни). Значения Cmax, Тmax, минимальной концентрации (Cmin), AUC per os и Т1/2 увеличивались пропорционально дозе (80 мг в 2 раза больше, чем 40 мг; 160 мг в 2 раза больше, чем 80 мг). Для дозы 40 мг средние или медианные значения Cmax, Тmax (медиана), Cmin, AUC per os и Т1/2 составляли 1,94 (±1,0) мкг/мл, 3 ч, 0,47 (±0,3) мкг/мл, 13,12 (±7,2) мкг•ч/мл и 5,2 (±1,9) ч соответственно. Для валсартана 80 мг соответствующие значения составляли 3,95 (±2,3) мкг/мл, 2,5 ч, 1,05 (±0,8) мкг/мл, 25,94 (±15,7) мкг•ч/мл и 6,5 (±2,4) ч. Для валсартана в дозе 160 мг значения указанных фармакокинетических параметров составили: 6,40 (±3,2) мкг/мл, 3 ч, 1,98 (±1,6) мкг/мл, 43,54 (±25,9) мкг•ч/мл и 6,6 (±3,9) ч соответственно. Возраст больных, ФК СН по NYHA и масса тела не оказали значимого влияния на фармакокинетику валсартана [26].

Сопоставимые фармакокинетические данные были получены у 6 здоровых добровольцев японцев, которые принимали 160 мг валсартана перорально один раз в день в течение 7 дней [27]. Средние значения для Cmax, Тmax, AUC per os24 и Т1/2, полученные на 7-й день, составили 3,72 (±0,63) мкг/мл, 3 ч (медиана), 21,6 (±6,9) мкг•ч/мл и 5,0 (±0,9) ч соответственно. По-видимому, значения фармакокинетических параметров валсартана (80 мг 2 раза в cутки) у пациентов с СН аналогичны таковым у здоровых добровольцев [27].

В таблице 1 систематизирована информация о потенциальных изменениях фармакокинетики БРА у пациентов с ХСН, полученная из открытых литературных источников [6][8][10][13][15][17][18][21][25–28].

Для лечения СН рекомендованы 4 препарата данного класса: бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и небиволол [3].

Бисопролол / Bisoprolol. Бисопролол (селективный β1-адреноблокатор) у здоровых людей имеет высокую Foral — 84–92 % [29]. Препарат отнесён к III классу BCS. Клиренс составляет 14,2–15,6 л/ч

(230–260 мл/мин.), в которые почечный и печёночный Cl вносят примерно равный вклад [14]. Nikolic VN и соавт. [30] изучали изменения фармакокинетики бисопролола у 61 пациента с СН II–III ФК по NYHA и обнаружили снижение клиренса препарата при его пероральном приёме на 25–35 % (7,9 л/ч, или 131 мл/мин) по сравнению со здоровыми субъектами [30].

Карведилол / Carvedilol. Карведилол VN неселективный β-адреноблокатор с α-адреноблокирующим действием [14]. Это рацемическая смесь, в которой S (-) энантиомер обладает неселективной β1- и β2-блокирующей активностью, а R (+) энантиомер имеет равную α- и β-адреноблокирующую активность. Карведилол отнесён ко II классу BCS. Биодоступность карведилола низкая (около 25 %) из-за выраженного пресистемного метаболизма [14]. Карведилол подвергается интенсивному метаболизму в печени через ферменты цитохрома P450, в первую очередь CYP2D6 и CYP2C9; при пероральном приёме его Cl снижается у пациентов с циррозом печени и пациентов с генетическим полиморфизмом CYP2D6 [14]. Сообщалось также об увеличении AUC pеr os для карведилола у пациентов с почечной дисфункцией [14].

Tenero D и соавт. [31] исследовали фармакокинетику карведилола у 22 пациентов мужского пола с CН III или IV ФК по NYHA в открытом несравнительном исследовании [31]. Карведилол назначался с титрацией дозы (6,25–50 мг) 2 раза в день, шаг титрации — 7 дней. Выявлено, что значения как AUC per os, так и Cmax для одной и той же дозы у пациентов с СН IV ФК были выше, чем у пациентов с III ФК СН: для дозировок 6,25; 12,5; 25 и 50 мг средние значения Cmax у пациентов с СН III ФК составили 22,1 (±8,7), 40,9 (±18,5), 96,2 (±43,5) и 198 (±84) нг/мл соответственно; cоответствующие значения у пациентов с СН IV ФК составляли 30,9 (±33,9), 63,9 (±39,3), 119 (±88) и 212 (±143) нг/мл соответственно. Аналогичные результаты были получены для AUC per os, при этом более высокие значения AUC per os были зарегистрированы у пациентов с СН IV ФК (как минимум на 50 % выше), чем у пациентов с СН III ФК. Аналогичная картина наблюдалась для каждого из энантиомеров, при этом пациенты с СН IV ФК имели более высокие значения как Cmax, так и AUC per os. Наибольшее увеличение наблюдалось для AUC per os для R (-) энантиомера (≥50 %). Не было обнаружено значимых различий между Тmax, за исключением доз 6,25 и 12,5 мг [31].

Nikolic VN и соавт. [32] изучали ФК карведилола у 52 пациентов европеоидной расы с СН II ФК по NYHA (79 %) и III ФК по NYHA (21 %), получавших карведилол перорально в течение длительного времени. Авторы выявили, что Cl препарата составил, в среднем, 43,8 л/ч и был статистически значимо ассоциирован с такими факторами, как масса тела, совместное введение дигоксина и курение. Cl R (+) и S (-) энантиомеров карведилола также был значительно ниже по сравнению со здоровыми лицами [32]. Horiuchi I и соавт. [33] определяли пиковые и минимальные уровни R (+) и S (-) энантиомеров карведилола в образцах крови, взятых у 24 японских пациентов с СН, длительно лечившихся карведилолом. Дозы карведилола варьировали от 1,25 до 20 мг в сутки, при этом большинство пациентов (n=22) получали суточную дозу карведилола однократно. Cmax R (+) энантиомера в плазме крови пациентов была выше, чем S (-) энантиомера. Взаимосвязи Cl обоих энантиомеров карведилола при пероральном приёме с возрастом пациентов, этиологией СН и наличием аллеля CYP2D6*10 не обнаружено. Авторы сравнили результаты этого исследования с данными, полученными на здоровых добровольцах, и пришли к выводу, что Cl обоих энантиомеров карведилола при пероральном приёме составляет 25–29 % от значений, полученных у здоровых добровольцев с наличием аллеля CYP2D6. Это свидетельствует о том, что активность метаболизма карведилола при СН снижается [33].

В отличие от этих результатов, Saito M и соавт. [34] сообщили о снижении Cl карведилола при пероральном приёме у японских пациентов с СН (n=40) с наличием определённых генотипов CYP2D6 [34]. Из 56 пациентов, включённых в их исследование, генотипирование CYP2D6 было выполнено у 40 пациентов. У пациентов с аллелями CYP2D6 *1/*5, *5/*10 или *10/*10 Cl обоих энантиомеров карведилола при пероральном приёме был ниже, чем у пациентов с аллелями *1/*1 или *1/*10. Средние значения Cl для R (+) энантиомера составляли 0,23; 0,33 и 0,42 л/ч/кг соответственно в первой группе по сравнению с 0,59 и 0,64 л/ч/кг соответственно во второй группе. Соответствующие значения для S (-) энантиомеров составляли 0,40; 0,51 и 0,90 л/ч/кг (первая группа) соответственно, по сравнению с 1,07 и 1,12 (0,45) л/ч/кг (вторая группа) соответственно. На Cl карведилола при пероральном приёме оказывали влияние масса тела пациента и уровень кислого α1-гликопротеина, увеличивая его и уменьшая соответственно [34].

Метопролол / Metoprolol. Метопролол отнесён к классу I по BCS. Его Foral низкая (50 %) из-за выраженного эффекта первого прохождения. Метопролол выводится в основном за счёт метаболизма в печени, и менее 5 % введённой внутривенно дозы выводится с мочой в неизменённом виде [14].

Taguchi М и соавт. [35] изучали влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на Cl метопролола при пероральном приёме у 34 японских пациентов, у 5 из которых была СН (4 пациента с II ФК по NYHA и один пациент с III ФК), и обнаружили, что наличие аллеля CYP2D6 *10 и возраст (>70 лет) были статистически значимо взаимосвязаны с Cl, а наличие СН — нет [35].

Laer S и соавт. [36] не выявили статистически значимых различий в фармакокинетике карведилола и метопролола между пациентами с наличием и отсутствием СН (в отсутствие нарушений функции почек и печени), за исключением значительно более короткого (на 44 %) Т1/2 у больных с СН.

Небиволол / Nebivolol. Небиволол быстро всасывается после приёма внутрь, но характеризуется крайне вариабельной биодоступностью (12–96 %) при пероральном приёме из-за выраженного пресистемного метаболизма [14]. Препарат метаболизируется преимущественно CYP2D6 до нескольких активных метаболитов, CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму, что приводит к вариабельному метаболизму небиволола [37]. Биодоступность небиволола при пероральном приёме может составлять от 12 % у пациентов с «быстрым» метаболизмом и до 96 % у пациентов с «медленным» метаболизмом. Из-за его интенсивного метаболизма в печени пациентам с умеренной печёночной недостаточностью следует начинать терапию небивололом в стартовой дозе 2,5 мг в день [14]. Метаболизм небиволола в печени является его основным путём выведения, при этом менее 0,5 % препарата в неизменённом виде выводится через почки. У пациентов с «быстрым» метаболизмом 38 % общей дозы небиволола выводится с мочой и 44 % — с калом, а с «медленным» метаболизмом — 66 % и 13 % с мочой и калом соответственно [14]. Т1/2 небиволола составляет примерно 10 часов у пациентов с «быстрым» метаболизмом и 32 ча са — с «медленным» метаболизмом. Cl небиволола значительно снижен у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, а при КК<20 мл/мин. препарат противопоказан [14].

Специальных исследований влияния СН на ФК небиволола на момент подготовки обзора не обнаружено, однако, учитывая тот факт, что СН может снижать активность CYP2D6 [36], можно предположить повышение риска передозировки и развития НР (брадикардия и др.) у пациентов, принимающих небиволол. Теоретически для профилактики данного осложнения фармакотерапии необходимо начинать терапию с минимальных доз небиволола, постепенно повышая до терапевтических, ориентируясь на частоту сердечных сокращений (ЧСС) [14].

В таблице 2 систематизирована информация о потенциальных изменениях фармакокинетики β-адреноблокаторов у пациентов с ХСН, полученная из открытых литературных источников [30–36].

В РКИ была продемонстрирована эффективность АМКР в снижении смертности и госпитализаций у пациентов с хронической СН с низкой ФВ [3]. Фармакокинетика эплеренона у пациентов с СН изучалась в единственном исследовании [38], а работ по исследованию фармакокинетики спиронолактона при СН на момент подготовки обзора в литературе не найдено.

Спиронолактон / Spironolactone. Foral спиронолактона составляет 80–90 %. В сыворотке крови 88 % препарата находится в связанном с белками (преимущественно альбумином) состоянии. Препарат активно метаболизируется в печени с образованием серосодержащих фармакологически активных метаболитов, T1/2 — 1,3–2 ч. Специальных исследований влияния СН на фармакокинетику спиронолактона в литературе не обнаружено. С учётом малого объёма распределения (0,05 л/кг), высокой биодоступности, возможно применять препарат даже у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (до СКФ 10 мл/мин.), развитие клинически значимых изменений фармакокинетики маловероятно [14].

Эплеренон / Eplerenone. Эплеренон отнесён к классу II по BCS. Точное значение Foral не известно, но, по данным разных исследований [39], она колеблется в диапазоне 32–67 % [39]. Эплеренон интенсивно метаболизируется, и менее 5 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Активных метаболитов в настоящее время не обнаружено. Среднее значение Cl при пероральном приёме составляет 10 л/ч (167 мл/мин.), а средний Clrenal составляет 0,07–0,15 л/ч (1–2,5 мл/мин.) [40]. Фармакокинетика эплеренона изучалась у 8 пациентов с СН (II–IV ФК по NYHA), принимавших эплеренон в дозе 50 мг, и у 8 здоровых людей контрольной группы (группы были сопоставимы по полу, возрасту и массе тела), и было выявлено, что у пациентов с СН значения AUC per os и Cmax были выше на 38 и 30 % соответственно, чем у здоровых лиц [41].

В таблице 3 систематизирована информация о потенциальных изменениях фармакокинетики АМКР у пациентов с ХСН, полученная из открытых литературных источников [41–49].

Петлевые диуретики (фуросемид и торсемид) часто используются при лечении СН [3]. Механизм действия данных ЛС обусловлен связыванием с транспортёрами натрия-калия-хлора в петле Генле и ингибированием реабсорбции этих ионов [14]. Фуросемид отнесён к IV классу BCS и имеет низкую растворимость и мембранную проницаемость, а буметанид и торсемид — ко II и III классу BCS соответственно. Все они начинают действовать в течение 30–60 минут после введения, при этом Т1/2 составляют 60–90 минут, 2 часа и 3,5 часа для буметанида, фуросемида и торсемида соответственно. Фуросемид в основном выводится почками (фракция препарата, которая выводится почками в неизменном виде, — FR = 0,6–0,9), а его Cl и Vd у здоровых людей составляют 2 мл/мин./кг (140 мл/мин./70 кг) и 0,2 л/кг соответственно [14]. Поскольку его почечный Cl намного превышает СКФ, должна иметь место активная секреция в почечных канальцах. T1/2 фуросемида колеблется от 0,5 до 2 часов. Напротив, торсемид подвергается метаболизму в печени (FR=0,21) как в активные, так и в неактивные метаболиты [14]. Почечный Cl торсемида составляет от 6,4 до 13 мл/мин., его Т1/2 колеблется от 3 до 6 часов и увеличивается у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью [14]. Фуросемид плохо абсорбируется в ЖКТ, а его Foral может варьировать от 12 до 112 % [50]. Напротив, Foral буметанида и торсемида близки к 100 % [14].

ФК фуросемида и торсемида у пациентов с СН оценивалась в небольшом перекрёстном исследовании: 16 пациентов с СН (II или III ФК по NYHA) были рандомизированы для однократного внутривенного введения либо фуросемида 20 мг, либо торсемида 10 мг [51]. Для фуросемида средние значения Cl, кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vss) и Т1/2 составляли 138 мл/мин., 9,8 л и 1,5 ч соответственно. Для торасемида значения вышеуказанных параметров составили 36,1 мл/мин., 10,4 л и 6,3 ч соответственно. Эти фармакокинетические параметры в значительной степени сопоставимы с таковыми у здоровых лиц [51–53].

У пациентов с декомпенсированной СН абсорбция фуросемида будет замедленной и неустойчивой по сравнению со здоровыми людьми [45]. Vasko MR и соавт. [45] продемонстрировали, что у пациентов с СН, по мере коррекции отёчного синдрома, наблюдаются снижение времени наступления максимальной концентрации препарата в сыворотке крови (Tmax) на 27 % и увеличение Cmax на 29 %, что может свидетельствовать об уменьшении замедления скорости абсорбции (на 57 %). Поскольку фуросемид в основном выводится с мочой в неизменённом виде, наблюдаемые изменения Cmax и Tmax могли быть связаны с задержкой опорожнения желудка, снижением перистальтики кишечника или отёком стенки кишечника [45].

Vargo DL и соавт. [47] исследовали фармакокинетику фуросемида и торсемида у 16 пациентов с СН II или III ФК по NYHA и ФВ ЛЖ ≤40 %. В открытом исследовании фуросемид вводился в дозе 40 мг перорально и 20 мг внутривенно, а торсемид — в дозе 10 мг перорально и внутривенно. Образцы крови брали до и в течение 36 ч после введения препарата. Было обнаружено, что Foral составляет 89,3 % для торсемида и 71,8 % для фуросемида, исходя из отношения AUC pеr os (величина AUC при пероральном пути введения) к AUCiv (величина AUC при внутривенном пути введения) [47]. Исходя из полученных данных, ФК торасемида при пероральном приёме у пациентов с СН не отличается от таковой у здоровых субъектов, за исключением увеличения Т1/2 и более высоких значений AUC pеr os.

Gottlieb SS и соавт. [46] изучали ФК фуросемида и торсемида у 44 пациентов с СН III или IV ФК по NYHA. Пациентам с выраженными застойными явлениями давали либо фуросемид 20–400 мг, либо торасемид 10–160 мг. Авторы выявили незначительное увеличение многих фармакокинетических параметров фуросемида (например, Cmax, Тmax, AUC per os и Clrenal), а также значительное увеличение Cmax и Tmax для торасемида. Wargo KA и Banta WM [46] в своём обзоре пришли к выводу, что у пациентов с ХСН торасемид и буметанид имеют более высокую абсорбцию при пероральном приёме, чем фуросемид, другие их фармакокинетические параметры изменяются в гораздо меньшей степени, чем у фуросемида. Основываясь на этих данных, авторы cчитают, что торсемид или буметанид, а не фуросемид следует рассматривать как терапию первой линии при лечении отёчного синдрома / застойных явлений у пациентов с СН.

Гидрохлоротиазид ингибирует активную реабсорбцию хлора в кортикальной части восходящей петли Генле. После перорального приёма он абсорбируется из ЖКТ на 60–80 %, а пиковые концентрации в плазме достигаются через 1,5–5 часов [14], продолжительность действия — от 8 до 12 часов. Более 95 % препарата выводится через почки в неизменённом виде [14]. У пациентов с СН фармакокинетика гидрохлоротиазида может изменяться: снижаются абсорбция из ЖКТ (21–37 % от принятой внутрь дозы) и почечный клиренс [44][49]. Таким образом, полнота и скорость всасывания гидрохлоротиазида при его приёме внутрь могут быть крайне вариабельными, особенно у пациентов с тяжёлой ХСН, это может негативно сказаться на эффективности терапии.

В таблице 3 систематизирована информация о потенциальных изменениях фармакокинетики петлевых диуретиков у пациентов с ХСН, полученная из открытых литературных источников [41–49].

Биодоступность дигоксина при приёме внутрь составляет 60–80 %. Инкапсулированный гелевый препарат имеет улучшенную биодоступность — примерно до 90–100 % [14]. Т1/2 дигоксина составляет 24–48 часов. Основной путь выведения — почками с мочой. При почечной недостаточности объём его распределения уменьшается (370 л против 510 л у здоровых людей), а T1/2 удлиняется [14].

Данные о влиянии СН на абсорбцию и другие фармакокинетические параметры дигоксина противоречивы. В некоторых исследованиях [54][55] не выявлено изменений абсорбции дигоксина у пациентов с СН, а в другом исследовании [56] у 2 пациентов с тяжёлой СН по сравнению с пациентами с более лёгкой степенью СН обнаружены клинически значимое увеличение времени достижения пиковой концентрации и снижение Cmax в сыворотке крови. Вероятно, эти изменения обусловлены снижением скорости абсорбции дигоксина за счёт снижения перистальтики ЖКТ вследствие повышения симпатической активности, а также застойными явлениями в стенке кишечника и снижением кровотока в сосудах кишечника [58]. Дигоксин обладает вазоконстрикторными эффектами и может дополнительно снижать кровоток в сосудах брыжейки [59], что ещё больше снижает скорость его всасывания из просвета ЖКТ.

По данным одних исследований, Т1/2 и Сlrenal дигоксина у пациентов с СН не изменяются [54][55], однако в другом исследовании [59] у пациентов с ФП и ХСН было выявлено увеличение равновесной концентрации дигоксина в сыворотке крови и снижение его почечного клиренса (2,88 ± 1,26 против 4,26 ± 2,16 л/ч) по сравнению с пациентами с ФП, но сохранной насосной функцией сердца.

У большинства больных СН нет необходимости корректировать дозу дигоксина, однако при наличии нарушения функции почек его дозу необходимо уменьшить. В идеале, следует проводить регулярный мониторинг концентрации дигоксина в сыворотке крови, что позволит избежать развития НР.

В таблице 4 систематизирована информация о потенциальных изменениях фармакокинетики дигоксина у пациентов с ХСН, полученная из открытых литературных источников [59–63].

В клинических исследованиях [66–68] о влиянии СН на фармакокинетику цибензолина, дизопирамида и ибутилида не было выявлено статистически значимых различий значений фармакокинетических параметров этих ЛС у пациентов с СН с сохранённой функцией почек и печени по сравнению с контрольной группой лиц [66–68]. Данные о влиянии СН на ФК лидокаина, мексилетина и прокаинамида противоречивы. С одной стороны, по данным ряда исследований [69–71], у пациентов с СН возможно значительное сокращение Vd (33 %), уменьшение Cl (от 36 до 37 %) и значительное удлинение Т1/2 (от +62 до +628 %) лидокаина [69–71]. В других исследованиях [69–71] каких-либо существенных различий в Vd и Т1/2 лидокаина у пациентов с СН по сравнению с контрольной группой не обнаружено [69–71]. По данным одного исследования [72], у пациентов с СН был значительно снижен Cl мексилетина (на 33 %), однако в другом исследовании [73] подобных изменений выявлено не было. В двух исследованиях у пациентов с СН обнаружено значительное снижение Сl прокаинамида (от 17 до 49 %), в одной публикации сообщалось о значительном увеличении (+114 %) Т1/2 прокаинамида, тогда как в других работах статистически значимых изменений фармакокинетических параметров прокаинамида у пациентов с СН не отмечено [74–75]. У пациентов с СН выявлено значительное увеличение Tmax (+127 %) и значительное уменьшение Vd (32 %) и Cl (от 34 до 72 %) хинидина [76], увеличение Vd (+39 %) и Cl (+94 %) никорандила по сравнению с контрольной группой [77], снижение Cmax (28 %), увеличение Tmax (+72 %) и, в меньшей степени, Т1/2 (+29 %) — изосорбида-5-мононитрата [78], значительных изменений биодоступности или Сl изосорбида динитрата не обнаружено [79]. Фармакокинетические параметры БКК нифедипина и антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов СН не изменялись [80].

По сравнению с контрольной группой, у пациентов с СН был меньше Сl (58 %) и несколько более длительное Т1/2 (+21 %) эноксимона [81], наблюдались снижение Cl (от 26 до 56 %) адреналина, норадреналина и изопреналина и заметное увеличение стационарных (равновесных) концентраций (от +49 до +204 %) адреналина и норадреналина [82–84]. Фармакокинетика левосимендана у пациентов с СН не подвергалась значительным изменениям [85].

В литературе имеются данные исследований фармакокинетических параметров у пациентов с СН теофиллина, толваптана, дабигатрана, кониваптана, дарбэпоэтина альфа. В исследованиях по фармакокинетике теофиллина у пациентов с СН выявлено значительное снижение его Cl (от 25 до 69 %) [86] и увеличение (от +84 до +267 %) T1/2 теофиллина [87][88]. У пациентов с СН Vd и Cl толваптана были ниже (на 40–49 % и 42–55 % соответственно) по сравнению с контрольной группой. У пациентов с СН, принимавших дабигатран, отмечено небольшое, но при этом статистически значимое снижение его Cl (-7 %) и небольшое увеличение AUC (+7 %) [89]. Статистически значимых изменений фармакокинетики кониваптана и дарбэпоэтина альфа у пациентов с СН не выявлено [90].

Таким образом, у пациентов с ХСН возможно изменение фармакокинетики многих ЛС, применяемых для лечения данной серьёзной и жизнеугрожающей нозологии. Индивидуальный подбор дозы и режима дозирования с учётом особенностей фармакокинетики ЛС у пациентов с ХСН будет способствовать повышению качества жизни и профилактике потенциальных НР.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Conflict of interests. Th e authors declare no conflict of interest.

Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки.Acknowledgements. Th e study was performed without external funding.

Участие авторов. Переверзев А. П. — сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных; Остроумова О. Д. — написание текста статьи, критический пересмотр содержания, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.Participation of authors. Pereverzev AP — collection, analysis, and systematisation of literature data, writing and formatting of the paper, carrying responsibility for all aspects of the study related to data reliability; Ostroumova OD — revision of the paper, approval of the final version of the paper for publication.