Применение лекарственных средств (ЛС) ассоциировано с риском развития нежелательных реакций (НР) со стороны любых органов и систем, в том числе повышающих смертность и/или заболеваемость и/или становящихся причиной развития клинических проявлений, требующих обращения пациента за медицинской помощью или госпитализации, так называемых лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ, англ.: drug-induced diseases) [1–4]. Существует ряд факторов, наличие которых повышает риск развития НР и ЛИЗ — так называемые факторы риска, среди них и наличие определённых коморбидных заболеваний (хроническая болезнь почек с нарушением их функций, заболевания печени, ожирение и хроническая сердечная недостаточность) [2]. Эти заболевания обуславливают изменения фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ЛС, тем самым повышая риски развития осложнений лекарственной терапии. Одним из таких заболеваний является сердечная недостаточность (СН) — прогрессирующее сердечно-сосудистое заболевание, от которого страдают 1–2 % населения развитых стран, её наличие ассоциировано с высокой заболеваемостью и смертностью [5], кроме того, особенно у пожилых пациентов, СН часто сочетается с другими сопутствующими заболеваниями, которые, в свою очередь, также могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, в том числе используемых для лечения СН, прежде всего с заболеваниями почек и печени с нарушением их функции [6–11].

Основными классами ЛС, применяемых для лечения СН, являются иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) (у пациентов с непереносимостью иАПФ), β-блокаторы, антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР) и диуретики [5].

Цель данного обзора — информировать специалистов практического здравоохранения об изменениях ФК и ФД ЛС, которые наиболее часто, согласно клиническим рекомендациям, используются для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

На основании изменения фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) СН классифицируется на СН со сниженной, промежуточной и сохранной ФВ [5]. Также применяется функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association Functional Classifi cation, NYHA), в соответствии с которой ХСН подразделяется на 4 ФК в зависимости от степени снижения физической активности пациента [5].

Большинство исследований влияния СН на изменения фармакокинетики ЛС проведено среди пациентов с ФВ ЛЖ от 40 до 45 %, при этом почти во всех исследованиях были исключены пациенты с сопутствующими заболеваниями, способными повлиять на фармакокинетику ЛС (например, серьёзные заболевания печени и/или почек), однако в реальной клинической практике у большого числа пациентов с СН эти состояния присутствуют, поэтому у полиморбидных пациентов полученные в исследованиях результаты могут оказаться неприменимыми [12– 17]. Также изменению фармакокинетики ЛС у пациентов с СН способствует активное применение диуретиков для лечения застойных явлений и отёчного синдрома (особенно у пациентов с тяжёлой СН), что уменьшает объём распределения других ЛС и нивелирует ассоциированные потенциальные изменения фармакокинетики [12–18]. Таким образом, для уточнения степени выраженности изменений фармакокинетики ЛС у пациентов с СН требуется проведение дополнительных исследований.

В подавляющем большинстве выявленных в процессе подготовки обзора литературных источников и баз данных, касающихся изучения изменений фармакокинетических параметров у пациентов с ХСН, за основу брали классификацию СН по NYHA, а не ФВ ЛЖ. Это обусловлено тем, что изменения фармакокинетики ЛС у пациентов с ХСН проявляются тем отчётливее, чем тяжелее течение заболевания (выше ФК СН). Например, в работе Kobayashi M и соавт. [19] было показано, что отношение клиренс/биодоступность (Cl/F) мексилетина у пациентов с ХСН I–II ФК по NYHA (0,280±0,100 л/ч/кг) было ниже по сравнению с пациентами без ХСН (0,393±0,082 л/ч/кг), но выше по сравнению с пациентами с ХСН III–IV ФК по NYHA (0,205±0,075 л/ч/кг) [19]. В работе других авторов [20] было обнаружено увеличение Т1/2 ибопамина пропорционально увеличению тяжести ХСН: у пациентов с ХСН II, III, IV ФК по NYHA увеличение Т1/2 составило +26; +30 и +41 % соответственно [20].

Механизмы изменения фармакокинетики лекарственных средств у пациентов с сердечной недостаточностью / Potential mechanisms of drug pharmacokinetics changes in patients with heart failure

Учёт изменений фармакокинетики у пациентов с СН необходим для подбора оптимальных режимов дозирования ЛС и повышения их терапевтической эффективности и безопасности (профилактики НР, в первую очередь типа А, т. е. зависящих от концентрации препарата в сыворотке крови). Известно, что все основные фармакокинетические параметры (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) напрямую зависят от состояния гемодинамики пациента. Критически значимы следующие изменения [14][17]:

При приёме препарата внутрь абсорбция (всасывание) является важным процессом, обеспечивающим поступление препарата сначала в систему воротной вены и печень, а затем — в системный кровоток и его дальнейшее распределение в органы и ткани [21]. Важно отметить, что на этапе всасывания из ЖКТ ЛС может подвергаться метаболизму в стенке кишечника и печени (пресистемный метаболизм). ЛС в лекарственной форме для парентерального введения попадают в системный кровоток без первого прохождения через стенку кишечника и печень и потому не подвергаются пресистемному метаболизму [21][22]. При трансдермальном введении полностью избежать пресистемного метаболизма невозможно, потому что ферменты в коже также могут метаболизировать некоторые ЛС, например нитроглицерин, до того как они попадут в системный кровоток [23][24].

Степень абсорбции в значительной степени зависит от площади всасывающей поверхности, а также степени её проницаемости для ЛС. Приток крови к месту абсорбции также важен для максимального увеличения градиента концентрации на абсорбирующей поверхности [25]. Таким образом, отёк и уменьшение кровотока в месте абсорбции у пациентов с ХСН могут уменьшить биодоступность ЛС, что может иметь критическое значение для некоторых ЛС (см. ниже Биофармацевтическая классификационная система (Th e Biopharmaceutics Classifi cation System) ЛС).

После приёма внутрь большинство ЛС всасываются через слизистую оболочку тонкой кишки, поэтому задержка опорожнения желудка может замедлить абсорбцию ЛС. При СН наблюдается гиперактивация симпатического отдела вегетативной нервной системы и угнетение парасимпатического отдела, что обуславливает снижение перистальтической активности ЖКТ, и опорожнение желудка замедляется [26].

Изменение скорости абсорбции может иметь критическое значение, если для достижения оптимального терапевтического эффекта концентрация циркулирующего ЛС должна быстро достигать порогового уровня или если скорость доставки ЛС к месту действия является решающим фактором, определяющим его эффективность. Например, выраженность диуретического эффекта фуросемида напрямую зависит от его концентрации в почечных канальцах, а также скорости её достижения [27]. Снижение скорости всасывания при приёме внутрь является одним из механизмов резистентности к фуросемиду (отсутствие диуретического эффекта) у пациентов с СН.

Система биофармацевтической классификации (The Biopharmaceutics Classification System, BCS) была разработана Amidon GL и соавт. [28] для прогнозирования пероральной абсорбции ЛС на основе их растворимости в воде и кишечной проницаемости [28]. В последующем исследовании авторы предположили, что ЛС можно считать высокопроницаемым для кишечной ткани, если значение его LogP (т. е. коэффициент распределения н-октанол/вода) больше, чем у метопролола (1,72), имеющего биодоступность 95 % [29]. Согласно этим 2 критериям, ЛС относят к одной из 4 категорий BCS (табл. 2) [15][28][30]. Теоретически абсорбция ЛС класса I вряд ли изменится из-за изменений кишечника, обусловленных СН. Напротив, абсорбция ЛС, отнесённых к классу IV (низкая растворимость и низкая проницаемость), может быть более восприимчивой к изменениям всасывания в кишечнике, потому что абсорбция этих ЛС часто бывает неустойчивой и непостоянной. Например, ранее было показано, что средняя AUC при пероральном приёме препарата IV класса, фуросемида, у пациентов с СН была намного ниже, чем у здоровых людей [32][33]. Другой пример препарата класса IV — кандесартан цилексетил. Его биодоступность при пероральном приёме (Foral) является низкой и у пациентов с СН варьирует от 15 до 42 % [34][35].

После всасывания в кровь ЛС распределяются по организму неравномерно: cначала в ткани с хорошим кровоснабжением (сосуды, сердце, головной мозг, почки), а затем в ткани с меньшим кровоснабжением (жировая ткань, скелетные мышцы и т. д.). Фармакологической характеристикой, отражающей степень распределения препарата в органах и тканях, является Vd. Большой Vd является количественным выражением того факта, что ЛС в организме присутствует в тканях в более высокой концентрации, чем в системном кровотоке [21].

Связывание ЛС с белками плазмы способствует удержанию ЛС в плазме крови, поскольку ограничивает количество несвязанного ЛС, которое может распространяться в тканях. Вытеснение ЛС из связи с белками плазмы увеличивает его Vd, потому что увеличивается несвязанная фракция ЛС, которая получает возможность распределиться в ткани [21].

ХСН обычно не влияет на связывание ЛС с белками плазмы, если она не сопровождается почечной, печёночной или белково-энергетической недостаточностью, однако у пациентов с ХСН интенсивная периферическая вазоконстрикция ограничивает доступ ЛС к тканям с относительно низкой перфузией. Обычно у пациентов с СН наблюдается снижение объёма распределения для препаратов с большим Vd (>1 л/кг), в то время как объём распределения препаратов с малым Vd (<1 л/кг) практически не изменяется. Примером препарата, у которого значительно снижается Vd (примерно на 50 %) у пациентов с СН, является лидокаин [15][39][40]. Потенциальные изменения Vd у пациентов с СН необходимо учитывать при расчёте нагрузочной и поддерживающей доз, чтобы избежать очень высоких концентраций препаратов в крови и их передозировки.

Многие β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (БКК), антиаритмические препараты и нитраты в значительной степени метаболизируются в печени, прежде чем они попадут в системный кровоток. Данный эффект называют пресистемной элиминацией (син.: эффект первого прохождения через печень), что необходимо обязательно учесть при расчёте дозы препарата при его приёме внутрь.

Данные по влиянию СН на активность изоферментов цитохрома Р450 малочисленны. Так, в работе Horiuchi I и соавт. [41] было показано, что наличие СН может снижать активность CYP2D6. Bellissant E и соавт. [42] обнаружили, что трансформация периндоприла в периндоприлат и, возможно, в другие метаболиты у пациентов с тяжёлой СН снижена по сравнению со здоровыми лицами.

Большинство ЛС выводятся (элиминируются) из организма печенью, почками или обоими органами сразу за счёт метаболизма и экскреции в неизменном виде с мочой или желчью. В меньшей степени в процессе выведения участвуют лёгкие, кожа, ЖКТ и железы внешней секреции. Активность процесса элиминации характеризует Cl, который определяется как объём жидкости (крови или плазмы), который полностью очищается от ЛС за единицу времени [21]. Общий клиренс ЛС в организме представляет собой сумму клиренса всех отдельных органов (почечный клиренс + печёночный клиренс + клиренс другими способами) [21]. Важным моментом здесь является активность кровотока в печени и почках, снижение которого у пациентов с ХСН может снижать Cl, что неминуемо потребует коррекции дозы ЛС в сторону её уменьшения [21][43].

Таким образом, наличие у пациента сердечной недостаточности значительно повышает риски развития нежелательных реакций вследствие изменений фармакокинетики ЛС, в том числе применяемых для лечения СН. Учёт данных особенностей, индивидуальный подбор дозы и коррекция режима дозирования могут способствовать значительному снижению рисков, повышению качества медицинской помощи и улучшению прогноза у пациентов с СН.

Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки.Acknowledgements. The study was performed without external funding.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Участие авторов. Переверзев А. П. — сбор, анализ и систематизация данных научной литературы, написание текста статьи, оформление, ответственность за все аспекты работы, связанные с достоверностью данных; Остроумова О. Д. — написание текста статьи, критический пересмотр содержания, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.Participation of authors. Pereverzev AP — collection, analysis, and systematisation of literature data, writing and formatting of the paper, carrying responsibility for all aspects of the study related to data reliability; Ostroumova OD — revision of the paper, approval of the fi nal version of the paper for publication.