Мукополисахаридоз I типа (МПС I типа) — наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, поражением нервной системы, сердечно-лёгочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами и др. По данным Федерального регистра больных редкими (орфанными) заболеваниями [1], распространённость МПС I типа составила 0,07 на 100 тыс. населения. Количество пациентов с установленным диагнозом и входящих в региональные сегменты Федерального регистра составило 101 человек, среди которых высока доля детей (88,9 %). Высокий процент инвалидности при МПС I типа (80,2 %) свидетельствует о поздней диагностике заболевания и несвоевременном начале лечения. Неяркая выраженность симптомов мягких форм МПС I типа приводит к тому, что у значительной доли таких пациентов заболевание не диагностируется долгое время, и такие больные получают лечение не по показаниям, что ведет к нерациональному расходованию средств.

Причиной МПС I типа является мутация в гене IDUA, кодирующем лизосомный фермент альфа-Lидуронидазу, которая носит аутосомно-рецессивный тип наследования. В настоящее время описано более 200 мутаций в гене IDUA, наиболее частые — Q402X и Q70X [2]. Частота мутации Q402X у пациентов с МПС I типа в России составляет 4 % [3], в европейской популяции — 11–38,8 % [4], в США — 39 % [5]. Частота мутации Q70X в европейской популяции составляет 35 % [6].

Вследствие клинической гетерогенности ранняя диагностика МПС I типа наиболее вероятна при тяжёлом течении заболевания, при мягких формах МПС I типа диагноз устанавливается с большим опозданием в связи со стёртой клинической картиной и отсутствием специфических симптомов [7]. В табл. 1 приведено сравнение возраста появления симптомов и постановки диагноза для различных форм МПС I типа по данным международного регистра пациентов [8]. Медиана возраста установления диагноза синдрома Шейе, по данным за 2012 г., составляет 9,4 года [9], синдрома Гурлер-Шейе (данные за 2014 г.) в странах Азии — 1,2–13,1; Европы — 0,9–9,4; Латинской Америки — 1,7–8,5; Северной Америки — 1,0–8,3 года.

Для мягких форм характерны тугоподвижность и контрактуры суставов, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и уха, пупочные грыжи, гепатомегалия и др. [10][11]. В целом, при мягких формах МПС I типа меньше системных проявлений, чем при тяжёлых формах, и поэтому диагностика мягких форм МПС I типа в педиатрии представляет определённую сложность. В настоящее время в РФ скрининг на МПС I типа массово не применяется, что затрудняет своевременную постановку диагноза и жизнеспасающее лечение. Внедрение программы селективного скрининга в группе риска по МПС I типа должно обеспечить раннее выявление таких больных, правильное наблюдение и своевременное назначение ферментзаместительной терапии.

Целью / Aim настоящего исследования была клинико-экономическая оценка целесообразности внедрения селективного скрининга на МПС I типа у детей из группы риска по данному заболеванию.

Задачи / Tasks:

Гипотеза исследования / Research hypothesis: проведение углубленного скрининга на МПС I типа у детей группы риска является экономически целесообразным подходом к организации медицинской помощи таким пациентам.

Дизайн исследования / Research design: метод клинико-экономического анализа «стоимость болезни» (англ. cost-of-illness, COI) и анализ влияния на бюджет (англ. budget impact analysis, BIA).

В доступных источниках (электронные базы данных Кокрановской библиотеки, MEDLINE и Embase, российская информационно-аналитическая система eLIBRARY.ru.) был проведён поиск работ, посвящённых оценке заболеваемости и распространённости, подходам к оказанию медицинской помощи при МПС I типа и заболеваниях из группы риска в мире и в России. Разработана модель для оценки социально-экономического бремени МПС I типа с расчётом затрат на ведение и лечение пациентов. Оценивалась численность целевой популяции, в частности недиагностированной когорты пациентов с мягкими формами МПС I типа, также была оценена популяция пациентов с заболеваниями группы риска.

Было принято во внимание, что частота заболевания составляет 1 на 100 тыс. новорождённых [1]. Размер недиагностированной популяции пациентов с МПС I типа основан на статистических данных [12] по рождаемости за последние 19 лет с учётом средней продолжительности жизни пациентов с мягкими формами МПС I. Доля пациентов со скрытыми («мягкими») формами МПС I типа составляет около 39 % [13].

Для оценки экономических потерь, связанных с недиагностированным МПС I типа, был выполнен расчёт затрат на лечение «заболеваний-масок».

С учётом позиции исследования «общество» в анализ были включены следующие виды затрат:

Формула для определения общих затрат:

Cost = DCm + DCnm + IC

где: Cost — общая стоимость; DCm (medical Direct Costs) — прямые медицинские затраты; DCnm (non-medical Direct Costs) — прямые немедицинские затраты; IC (Indirect Costs) — непрямые затраты.

Используя элементы методики утверждённых рекомендаций по проведению анализа влияния на бюджет [14], дополнительно проведен анализ динамики стоимости МПС I типа при расширении скрининга. Определены лекарственные препараты, перечень специалистов для амбулаторного наблюдения и частота посещения [15][16]. Ряд осложнений МПС I типа требует хирургического вмешательства (ВМП). Проведение ТГСК рекомендовано пациентам с МПС IH типа до достижения возраста 2,5 года при нормальных или субнормальных показателях интеллектуального развития [1]. Определено среднее значение норматива — 2 853 193,00 руб., принято допущение, что средняя частота ТГСК в течение 1 года составит 8,9 % [17].

При оценке средневзвешенных затрат на заболевания из группы риска учтены прямые медицинские затраты на амбулаторное ведение, фармакотерапию, стационарную помощь и лечение осложнений с применением ВМП. Затраты на амбулаторную помощь и лекарственные препараты рассчитаны по стандартам [18][19]. Затраты на ряд специфических тестов определены по стоимости платных услуг [20][21]. Данные представлены в табл. 2.

Для пациентов с юношеским артритом рассматривались затраты на генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (табл. 3) с учётом режима дозирования в соответствии с официальной инструкцией по медицинскому применению [23]. Частота назначения препаратов была установлена в соответствии со стандартом [19].

Затраты на базовую лекарственную терапию определены по Государственному реестру предельных отпускных цен [24], с учётом средневзвешенного размера предельной оптовой надбавки (11,39 %) и НДС (10 %) [25][26]. Для препаратов, не включённых в перечень ЖНВЛП, расчёт затрат проведен на основании данных «ФАРМ-индекс» [27]. Затраты на амбулаторную помощь рассчитывались по тарифам [28] на 1 обращение в амбулаторных условиях — 1 505,10 руб. из расчёта 4 обращения в год.

Затраты на стационарное лечение рассчитывали на основании норматива финансовых затрат на один случай лечения в условиях круглосуточного/дневного стационара [29][30] (табл. 4) по формуле:

С = H × КЗ × ПК

где: С — средняя стоимость законченного случая госпитализации; H — средний норматив финансовых затрат на 1 случай госпитализации;КЗ — коэффициент затратоёмкости КСГ;ПК — поправочный коэффициент (для дневного стационара — 0,6, для круглосуточного стационара — 0,65).

Средние затраты на ВМП определены на основе [16] с учётом частоты для мягких форм МПС I типа в 10 %.

Учёт прямых немедицинских затрат предусматривал размеры пенсий по инвалидности и социальную поддержку инвалидов [31] по о частоте инвалидизации (80,2 %, среди которых пациенты детского возраста 72,5 %, инвалиды 1-й группы — 42,9 %, инвалиды 2-й группы — 42,9 %, инвалиды 3-й группы — 14,3 %) [1].

Непрямые (косвенные) затраты рассчитывались как потери валового внутреннего продукта (ВВП) вследствие нетрудоспособности одного из родителей, исходя из подушевого ВВП 749 813,04 руб. [12].

Было рассчитано общее экономическое бремя для диагностированной и недиагностированной популяции пациентов с МПС I типа по формуле:

Bur = N × Cost

где: Bur — экономическое бремя рассматриваемой патологии, руб.;N — количество пациентов, чел.;Cost — средневзвешенные затраты на ведение и лечение 1 пациента с диагностированным и недиагностированным МПС I типа, руб.

Размер популяции пациентов с диагностированным МПС I типа — 101 человек [1]. Ориентировочная численность популяции недиагностированных пациентов с мягкими формами МПС I типа, рождённых за последние 19 лет, оценивается в 96 человек.

Для оценки экономической целесообразности углубленного скрининга был проведён анализ размера популяции пациентов из группы риска по МПС I типа с учётом отечественных данных об их уровне заболеваемости и распространённости.

В работе Залетиной А.В. и др., 2018 г. [32] показано, что среднее значение распространённости остеохондродисплазии с дефектами роста позвоночного столба в 55 регионах РФ составило 0,6 ± 0,6 случая на 100 тыс. детского населения. Оценка распространённости гепатоспленомегалии была представлена в работе Котович М.М. и др., 2016 г. [33] в ходе одномоментного исследования 5 178 детей в возрасте от 1 месяца до 17 лет и составила 1,7 на 1000 осмотренных лиц. Также в ходе данной работы проводился анализ причин развития и нозологической структуры гепатолиенального синдрома. При этом среди всех причин гепатоспленомегалии доля заболеваний, в рамках которых может быть проведена дифференциальная диагностика с МПС I типа, составила 38,5 %. Ювенильный артрит является одним из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, встречающихся у детей [34]. По официальным статистическим данным в 2019 году заболеваемость юношеским артритом среди детей в возрасте от 0 до 14 лет составила 14,9 случаев на 100 тыс. детского населения (или 3 853 ребёнка) [35], а в возрасте от 15 до 17 лет — 35,9 на 100 тыс. детского населения (или 1 532 подростка) [36].

В 2019 году заболеваемость деформирующими дорсопатиями среди детей в возрасте от 0 до 14 лет составила 738,1 случаев на 100 тыс. детского населения (или 19 1471 ребенка), а в возрасте от 15 до 17 лет — 1978,6 на 100 тыс. детского населения (или 84 544 подростка). В работе Ульрих Э.В. и др., 2009 г. [37] было показано, что среди врождённых деформаций позвоночника доля сколиозов составляет 2,5 %.

Согласно статистическим данным, в 2019 году заболеваемость болезнями органов пищеварения среди детей в возрасте от 0 до 14 лет составила 5 966,7 случаев на 100 тыс. детского населения (или 1 547 919 ребёнка) [35], а в возрасте от 15 до 17 лет — 6 353,1 на 100 тыс. детского населения (или 271 463 подростка) [36]. По материалам популяционного исследования, выполненного в Иране, частота пупочных грыж у детей составила около 0,3 % [38]. Паховые грыжи у детей являются одним из частых врождённых хирургических заболеваний, распространённость которого составляет около 5 % среди детского населения, при этом среди числа всех видов грыж у детей паховые составляют 92—95 % [39].

Результаты оценки численности популяции детей из группы риска представлены в таблице 5. Общий размер группы риска по МПС I составил 128 670 детей.

Результаты анализа затрат, связанных с ведением пациентов с диагностированным МПС I типа представлены в таблице 6. Общие затраты на ведение и лечение 1 пациента с синдромом Гурлер составили 1 930 340,85 руб., с синдромом Гурлер-Шейе — 1 121 486,96 руб., с синдромом Шейе — 686 827,77 руб.

Суммарные затраты на всю диагностированную популяцию пациентов с МПС I типа на территории РФ (101 чел.) составили около 157,4 млн руб. в год, без учёта затрат на проведение патогенетической терапии, так как в настоящее время обеспечение больных лекарственным препаратом МНН ларонидаза осуществляется за счёт бюджетных ассигнований, предусмотренных в федеральном бюджете. С учётом ориентировочного количества пациентов с мягкими формами МПС I типа в РФ (39 человек) общие затраты на данную группу пациентов составляют 38,1 млн руб., из которых более 89 % приходится на пациентов детского возраста. Доля затрат на мягкие формы МПС I типа в общей структуре составила 24 % (табл. 6).

Cредневзвешенные затраты на 1 диагностированного пациента с мягкими формами МПС I типа составили 380 874,22 руб.

Результаты анализа затрат, связанных с ведением пациентов с недиагностированным МПС I типа представлены в таблице 7. Среди заболеваний группы риска наибольшие затраты на 1 пациента связаны с юношеским артритом — 1 338 013,56 руб., наименьшие — с паховой и/или пупочной грыжами (78 232,59 руб.). Среднее значение затрат на лечение и ведение 1 пациента с заболеваниями из группы риска составило 387 745,20 руб. При оценке затрат на заболевания из группы риска оценивались только прямые медицинские затраты, доля затрат на «маскирующие» заболевания в общей структуре составила 66 %. Остальная доля пришлась на затраты, связанные с естественным течением МПС I типа (111 148,89 руб.) и непрямые затраты (91 501,97 руб.).

Таким образом, средневзвешенные затраты на 1 недиагностированного пациента с мягкими формами МПС I типа составили 590 396,07 руб. Разница в средневзвешенных затратах на 1 пациента в зависимости от статуса составила 209 521,85 руб.

С учётом размера популяции пациентов с недиагностированными мягкими формами МПС I типа (96 человек), в настоящее время расходы на данную группу составляют 56,7 млн руб. в год. При этом если сопоставить данную сумму с затратами на диагностированную популяцию детского возраста с мягкими формами МПС I типа, которые составили около 34 млн руб. в течение года, то разница составит 22,6 млн руб.

При своевременной диагностике появляется основание для ферментзаместительной терапии препаратом ларонидаза (МНН), организации наблюдения за пациентами в соответствии с клиническими рекомендациями. Затраты на селективный скрининг были определены в 25 100 руб. для 1 пациента. Таким образом, при условии проведения селективного скрининга средневзвешенные затраты на 1 диагностированного пациента с мягкими формами МПС I типа составят 405 974,22 руб., что на 184 421,85 руб. меньше, чем средние затраты на 1 недиагностированного пациента. Ведение и лечение пациентов с мягкими формами МПС I типа позволит в течение года сэкономить до 17,7 млн руб., что в свою очередь даст возможность дополнительно провести селективный скрининг порядка 705 пациентам.

Зарубежный опыт показал, что проведённые мероприятия по скринингу МПС I типа в ряде стран позволили не только уточнить истинную частоту встречаемости, но и обеспечили пациентов своевременной терапией. Например, в исследовании Gragnaniello V et al [40] были представлены первые результаты 5-летней программы скрининга новорождённых на МПС I типа. В работе Савостьянова К.В. [41] был проведён селективный скрининг 31 447 пациентов с подозрением на редкие наследственные болезни и анализ данных 26 протипированных вне скрининга пациентов, среди обследованных с подозрением на МПС I типа 3 940 человек диагноз был поставлен 30 пациентам, частота обнаружения МПС I типа составила 0,76 %.

В нашей стране было проведено пилотное исследование по формированию критериев выявления МПС I типа в рутинной клинической практике педиатров с анкетированием 75 пациентов с подтверждённым диагнозом МПС I типа и с подозрением на него, а также были проанализированы данные ещё 738 пациентов из разных регионов РФ, обследованных в 2017 году. Частота выявления пациентов с МПС I типа среди детей групп риска при генетическом анализе была равной 1 на 105 обследованных. На основании этого исследования были выделены наиболее важные признаки, позволяющие заподозрить МПС I типа, с формированием балльной шкалы для направления на селективный скрининг.

В проведённом нами исследовании показано, что выявление пациентов с МПС I типа путём селективного скрининга в группах риска позволит сэкономить бюджетные средства в связи со снижением затрат на ведение и лечение пациентов с недиагностированным МПС I типа, на которых в настоящее время ежегодно нерационально расходуется «лишних» 22,6 млн руб.

Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке АО «Санофи Россия», при этом получены независимые результаты.

Conflict of interest. Th is work has been supported by JSC Sanofi Russia, results are independent.

Участие авторов. Крысанов И.С. — разработка концепции исследования, научное консультирование, редактирование текста рукописи; Крысанова В.С. — обзор литературы по теме, расчёты, анализ и интерпретация результатов, написание статьи; Ермакова В.Ю. — сбор и обработка материала.

Participation of authors. Krysanov IS — concept, scientific consultation, editing of the manuscript; Krysanova VS — literature review, calculation, interpretation of results, writing of the manuscript; Ermakova VYu — sources and working with materials.