Введение / IntroductionВопрос подбора рациональной и безопасной лекарственной терапии был и остаётся актуальным для специалистов практического здравоохранения. Так, по данным ряда авторов [1][2], частота госпитализаций в связи с развитием осложнений фармакотерапии с 2000 по 2015 гг. оценивалась в 6,3 (3,3—11,0 %) для развитых стран и 5,5 % (1,1—16,9 %) для развивающихся государств [1][2]. При этом наиболее часто отмечаются нежелательные реакции (НР) со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [3][4].
По другим данным распространённость НР в западных странах составляет 3,5—19,2 % [5][6], 5,5 % в Саудовской Аравии [7] и 6,3 % в Южной Африке [8]. В западных странах 3—5 % всех госпитализаций обусловлены именно развитием осложнений лекарственной терапии, при этом на их коррекцию приходится 5—10 % финансовых затрат лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) [9][10].
Для обозначения НР, которые могут повышать смертность и/или заболеваемость и/или являются причиной возникновения клинических симптомов, требующих обращения пациента за медицинской помощью или госпитализации, был введён в обиход термин «лекарственно-индуцированные заболевания» (англ. drug-induced diseases) [11]. Выделяют ряд факторов риска развития лекарственно-индуцированных заболеваний, такие как возраст, пол, курение, межлекарственные взаимодействия, взаимодействия «ЛС-пища», низкая приверженность (комплаенс) пациента к фармакотерапии, ошибки в назначении ЛС и, конечно, употребление алкоголя [11—14].
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в Европе на приём алкоголя приходится самая большая часть общего нездоровья и преждевременной смертности, при этом смертность, обусловленная алкоголем, в европейских странах самая большая в мире [15]. Так, среднее потребление алкоголя на душу населения среди взрослого населения в странах Европейского союза (ЕС), Норвегии и Швейцарии в 2016 г. составило 11,3 литра чистого алкоголя, включая 9,9 литра алкогольных напитков, прошедших официальную государственную регистрацию алкоголя и 1,4 литра алкоголя незарегистрированного, что эквивалентно в среднем >170 граммам алкоголя в неделю на душу населения. Мужчины потребляли в среднем 18,3 литра чистого алкоголя, а женщины — 4,7 литра, что означает, что средний уровень потребления алкоголя среди мужчин почти в 4 раза выше, чем у женщин [15][16]. В Российской Федерации потребление водки на душу населения в 2020 г. составило 4,9 л, что на 2 % больше, чем в 2019 г. [17].
Известно, что приём алкоголя является фактором риска развития многих социально значимых заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и др. [18—20], однако многие врачи уделяют недостаточно внимания тому факту, что многие лекарственные средства (ЛС) при одновременном употреблении с алкоголем могут вступать во взаимодействие с ним и, тем самым, риски развития НР повышаются [21]. Так, в проспективном когортном исследованиии Aduragbenro A и соавт. [22] с участием 1 280 взрослых пациентов, госпитализированных в течение 12 месяцев, было показано, что частота развития НР составила 5,2 %, при этом в 3,6 % случаев именно НР стали причиной госпитализации, а у 10,4 % пациентов — причиной смерти. Общий уровень летальности составил 0,5 %, и преимущественно был обусловлен развитием синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза. Очень важен тот факт, что, по мнению авторов, 91 % НР можно было предотвратить. Наиболее часто осложнения фармакотерапии были вызваны приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (20,3 %), сахароснижающих (17,4 %) и антибактериальных (15,8 %) ЛС. Среди всех органов и систем наиболее часто наблюдались НР со желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — 37 %, центральной нервной системы (ЦНС) — 30,2 % и кожи — 24,7 %. Обращает на себя особое внимание тот факт, что факторами риска развития НР по данным этого исследования было именно потребление алкоголя относительный риск (ОР) 1,7 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,04—2,80), а также длительность госпитализации в больнице (ОР 2,0 (95 % ДИ 1,16—3,26) [21][22].
Эта проблема характерна для лиц всех возрастов, включая даже пожилой и старческий. Так, в работе Adams WL [23] было показано, что почти 38 % пожилых людей одновременно принимают алкоголь и одно или нескольких ЛС, обладающих высоким риском развития НР [23]. Например, совместный приём этанола с пероральными сахароснижающими средствами увеличивает риск гипогликемии [24], а одновременное применение с алкоголем НПВП или ацетилсалициловой кислоты (АСК) может способствовать увеличению времени кровотечения, развитию лекарственно-индуцированных гастро- и энтеропатий и желудочно-кишечных кровотечений [25][26]. Onder G и соавт. [27] обнаружили, что среди 22 778 пациентов пожилого и старческого возраста (средний возраст 70,3±16,0 лет), медицинские данные, которых вошли исследование, 54,2 % (n=12 351) регулярно принимали умеренные количества алкоголя (≤40 г/сут). НР были зарегистрированы у 383 (3,7 %) непьющих и у 511 (4,1 %) лиц, регулярно принимающих алкоголь в умеренных дозах. Наиболее часто развивались НР со стороны ЖКТ (n=210; 0,9 % пациентов), эндокринной системы (n=156; 0,7 %), кожи (в т. ч. аллергического характера; n=102; 0,4 %) и сердечно-сосудистой системы (в том числе аритмий; n=78; 0,3 %). Среди ЛС наиболее часто осложнения были ассоциированы с приёмом диуретиков, НПВП и дигоксина. После поправки на возможные искажающие факторы, авторами были получены следующие результаты: умеренное употребление алкоголя ассоциировано с повышением риска НР на 24 % (отношение шансов (ОШ) 1,24; 95 % ДИ 1,08—1,43). При этом у женщин данные риски выше (ОШ 1,30; 95 % ДИ 1,09—1,55), чем у мужчин (ОШ 1,14; 95 % ДИ 0,90— 1,43). Возраст не оказывал существенного влияния на риск возникновения НР (<65 лет ОШ 1,28; 95% ДИ: 0,99—1,66; 65—79 лет: ОШ 1,22; 95 % ДИ 0,98—1,52; ≥80 лет: ОШ 1,20; 95 % ДИ 0,93—1,56) [27].
Лица пожилого и старческого возраста, многие из которых на регулярной или нерегулярной основе употребляют алкоголь, наиболее подвержены риску взаимодействий ЛС и этанола, ввиду наличия возраст-ассоциированных изменений функции органов и систем, а также полиморбидности и полипрагмазии [12]. Все это повышает риски развития НР у данной категории пациентов. Qato DM и соавт. [28] было проведено эпидемиологическое исследование, в которое вошли данные 2 975 пожилых людей, проживающих в обществе, в США, включённых в базу данных data from the National, Social life, Health and Aging Project (NSHAP). Авторы установили, что более 41 % человек пожилого и старческого возраста употребляли алкоголь регулярно (как минимум один раз в неделю), при этом более 20 % из них имели повышенный риск взаимодействия ЛС и алкоголя, т. к. они принимали ЛС, которые потенциально взаимодействуют с алкоголем. Особого внимания заслуживает тот факт, что >90 % (!) этих взаимодействий носили умеренный или серьёзный характер. Пожилые пациенты, регулярно употребляющие алкоголь, наиболее часто принимали антидепрессанты и анальгетики. Наибольший риск потенциальных взаимодействий ЛС и этанола был отмечен у пожилых мужчин с множественными хроническими заболеваниями [28].
В другом кросс-секционном популяционном исследовании [29], в которое вошли данные пациентов в возрасте ≥60 лет из Ирландского многолетнего исследования старения The Irish Longitudinal Study on Ageing (TILDA) [29] (n=3815), было выявлено, что 72 % участников данного исследования принимали препараты, которые потенциально могут взаимодействовать с алкоголем (преимущественно ЛС для лечения заболеваний cердечно-сосудистой и ЦНС), при этом 60 % из них сообщили о сопутствующем употреблении алкоголя. У лиц, которые не принимали ЛС, потенциально взаимодействующие с этанолом, алкоголь употребляли 69,5 % пациентов (p<0,001). Почти 28 % тех пациентов, кто сообщил об употреблении антигистаминных препаратов, употребляли алкоголь в больших дозах. Большое число (пятая часть) пациентов употребляли алкоголь в больших дозах одновременно с антикоагулянтами / антиагрегантами и другими ЛС для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а 16 % — с ЛС для лечения заболеваний ЦНС. В данном исследовании выявлены следующие факторы, которые повышают риск развития НР при одновременном применении ЛС, потенциально взаимодействующих с алкоголем, и этанола: мужской пол, более молодой возраст, проживание в городе, высокий уровень образования и курение в анамнезе [29].
Фармакокинетика этанола / Pharmacokinetics of ethanolПосле приёма алкоголя внутрь небольшое его количество немедленно метаболизируется в желудке, но большая часть достигает системного кровотока, всосавшись в желудке (медленнее) и в верхних отделах тонкой кишки (быстрее) и пройдя через воротную вену и печень [31].
Всасывание этанола из просвета ЖКТ происходит исключительно путём пассивной диффузии. Градиент концентрации является наиболее важной движущей силой для абсорбции этанола в просвете ЖКТ. Следовательно, скорость абсорбции этанола коррелирует с концентрацией потребляемого алкоголя. В США стандартная доза этанола (1 дринк) равна 14,0 г или 0,2 г/кг на человека весом 70 кг (17,7 мл чистого алкоголя). Это количество чистого спирта эквивалентно 355 мл пива (содержание алкоголя 5 %), 237 мл солодового спирта (содержание алкоголя 7 %), 148 мл вина (содержание алкоголя 12 %) или 44,4 мл (1 шот) 80-градусных (40 % содержание алкоголя) крепких спиртных напитков или ликёров (например, джин, ром, водка, виски). Хотя небольшая часть потреблённого этанола всасывается в желудке, скорость абсорбции выше в двенадцатиперстной и тощей кишке. Таким образом, скорость опорожнения желудка является важным фактором в регулировании скорости абсорбции этанола из ЖКТ. Это основная причина, по которой одновременный приём пищи, особенно пищи с высоким содержанием жира, может снизить скорость абсорбции и, возможно, степень пресистемного метаболизма этанола, соответственно, токсическое действие (опьянение) наступает быстрее, когда этанол употребляется натощак, на пустой желудок [32].
Часть принятой дозы метаболизируется при первом прохождении через печень, а оставшаяся часть принятого алкоголя попадает в общую (то есть системную) циркуляцию и распределяется по тканям организма [31].
Алкоголь подвергается пресистемному метаболизму, активность которого значительно варьирует в зависимости от нутритивного статуса, диеты, этнической принадлежности, генетических особенностей, типа и качества одновременного приёма пищи, а также частоты и количества потребляемого этанола. У человека, который не употребляет алкоголь регулярно, средняя скорость клиренса этанола составляет примерно 7 г/ч. Основной путь метаболизма — окисления под действием алкогольдегидрогеназы (АДГ). Алкоголь метаболизируется преимущественно АДГ1,2,3 — семейство цинксодержащих цитозольных ферментов, присутствующих в печени, ЖКТ, почках, слизистой оболочке носа, семенниках и матке [32].
Помимо АДГ, ещё одним важным путём метаболизма алкоголя является CYP2E1. Установлено, что окисление этанола с помощью CYP2E1 составляет около 10—20 %, однако когда концентрация алкоголя в крови превышает 80 мг/дл (0,08%), происходит активация CYP2E1 и ≥50 % этанола метаболизируется именно этим изоферментом. Следовательно, роль CYP2E1 в метаболизме этанола возрастает после потребления большого количества этанола. Также важно отметить, что экспрессия CYP2E1 индуцируется хроническим употреблением этанола, голоданием, ожирением и сахарным диабетом. Изменения активности CYP2E1 при этих состояниях/заболеваниях могут также влиять на величину риска взаимодействия между этанолом и ЛС [32].
Основным метаболитом этанола является ацетальдегид, который далее метаболизируется альдегиддегидрогеназой (ALDH) до ацетата, который может превращаться в ацетилкофермент A (ацетил-КоА) в присутствии кофермента A и становится субстратом для цикла трикарбоновых кислот. Энергетическая ценность 1 грамма этанола — 7 ккал (или 29 кДж).
Также в меньшей степени этанол метаболизируется путём конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием этилглюкуронида и образования ацилового эфира жирных кислот с помощью синтазы [32]. У женщин из-за меньшего объёма распределения (Vd), более низкого по сравнению с мужчинами содержания АДГ и менее активного метаболизма обычно концентрация алкоголя в крови выше, чем у мужчин [32].
Возраст также оказывает влияние на фармакокинетику этанола. После употребления равного количества этанола [ 0,3 г/кг в 8 унциях (~236 мл) фруктового сока в течение 10 минут] натощак, средняя площадь под кривой (AUC) от нуля до 6 часов (AUC6) этанола была выше у мужчин старше 60 лет, чем у мужчин в возрасте 21—40 лет. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) и AUC у пожилых женщин также была выше по сравнению с молодыми женщинами [32].
Примеры потенциальных взаимодействий различных фармакологических групп ЛС и отдельных ЛС с алкоголем (этанолом), а также их возможные клинические проявления представлены в табл. 1. [21][31—34].
Таблица 1
Потенциальные взаимодействия некоторых лекарственных средств и алкоголя и их клинические проявления [21][31—34]
Table 1
Potential interactions of some drugs and alcohol and their clinical manifestations [21][31—34]
Примечания: АСК — ацетилсалициловая кислота; ЖКК — желудочно-кишечное кровотечение; иМАО — ингибиторы моноаминооксидазы; ЛС — лекарственное(-ые) средство(-а); МАО — моноаминооксидаза; НПВС — нестероидные противовоспалительные средства; ССС — сердечно-сосудистая система; ТЦА — трициклические антидепрессанты; ЦНС — центральная нервная система.Notes: ASA — acetylsalicylic acid; GIB — gastrointestinal bleeding; MAOi — monoamine oxidase inhibitors; MP — drug (s); MAO — monoamine oxidase; NSAIDs — non-steroidal anti-infl ammatory drugs; CVS — cardiovascular system; TCA — tricyclic antidepressants; CNS — Central Nervous System.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/clinvest/2021/2/4GlRh9YbwPnJXp05RW6rFVwXdwWHMQ1kW389O8pT.jpeg