Гемофилия А — наследственный генетически обусловленный дефицит фактора свёртывания крови VIII — приводит к нарушению свёртывания крови и кровоточивости, которую можно предотвратить посредством заместительной терапии препаратами фактора VIII (FVIII). Тяжёлая форма гемофилии является показанием для проведения постоянной заместительной терапии, также называемой профилактической терапией. [1].

За последнее десятилетие в нашей стране достигнуты существенные улучшения в терапии гемофилии. Благодаря централизованному лекарственному обеспечению пациенты с гемофилией имеют возможность использовать современные высокоэффективные лекарственные препараты [2]. Уровень диагностики и обеспечения FVIII пациентов с гемофилией в России не уступает уровню развитых европейских стран [3]. Снизилась частота кровотечений, возросло качество жизни, трудоспособность, социальная адаптация, увеличился средний возраст пациентов с гемофилией [4]. С 2007 до 2017 гг. средний возраст пациентов увеличился с 29,1 до 37,5 года, количество пациентов с гемофилией, у которых было меньше одного спонтанного кровотечения, увеличилось с 19,2 до 36,3 %; количество работающих пациентов — с 23,3 до 46,3 % [5].

Важным аспектом совершенствования лекарственной помощи людям, живущим с гемофилией, является регистрация новых, ещё более эффективных, удобных в использовании и безопасных лекарственных препаратов. Их рациональное применение и дозирование приводит к повышению приверженности пациентов и улучшению исходов терапии [10].

Одним из широко используемых и эффективных вариантов лечения гемофилии А во взрослой и детской популяциях пациентов является октоког альфа [6]. Октоког альфа является лидером по объёму потребления среди рекомбинантных факторов. На него приходилось 7,5 % затрат бюджета программы ВЗН в 2019 году [7].

В результате модификации и пегилирования молекулы октокога альфа появился препарат руриоктоког альфа пэгол с увеличенным примерно в 1,5 раза временем полувыведения.

Другим направлением развития лекарственной помощи пациентам с гемофилией является персонификация. Подбор дозы и режима применения лекарственных препаратов FVIII зависит от массы тела, но последние исследования и наблюдения показали, что этого уровня персонификации терапии недостаточно. Фармакокинетика FVIII крайне вариабельна в популяции и детерминирована генетически [8]. Индивидуальные генетически обусловленные особенности могут быть оценены с применением методов современной фармакогенетики, секвенирования генома и т. п. [9]. Использование фиксированных доз FVIII при этом может иметь отклонение как в сторону недостаточного остаточного уровня FVIII и, следовательно, повышенного риска спонтанных кровотечений, в том числе внутрисуставных, так и в сторону нерационально завышенного потребления дорогостоящих медикаментов. С целью совершенствования и контроля исходов профилактической терапии и оптимизации экономических затрат может быть использована индивидуализация терапии на основе персонифицированной оценки фармакокинетической кривой [10, 11].

Классическая персонифицированная оценка фармакокинетической кривой сложна для рутинного использования сбора как минимум 10 проб в течение 2—3 дней после одной инъекции препарата, а также потенциально опасного периода «отмывки» от 2 до 7 дней [12, 13]. С целью оценки индивидуальной фармакокинетики FVIII в условиях рутинной клинической практики апробированы параметрические прогностические модели. Для оценки индивидуальной фармакокинетики лекарственных препаратов октоког альфа и руриоктаког альфа пэгол была разработана ковариантная модель, которая с высокой точностью предсказывает фармакокинетические параметры на основании всего двух фармакокинетических проб, а также исходных персональных характеристик пациента [14]. Эта модель легла в основу разработки интерактивного инструмента оценки индивидуальных особенностей фармакокинетики этих препаратов — myPKFiT. Применение этого инструмента не требует обязательного пересмотра дозирования, предоставляя дополнительную клиническую информацию для практикующих специалистов. На территории России программное обеспечение myPKFiT на основе веб-приложения зарегистрировано в качестве изделия медицинского применения (Регистрационное удостоверение от 12 марта 2020 года № РЗН 2017/6449) и доступно для использования без взимания платы.

Продолжает оставаться открытым вопрос о влиянии внедрения персонифицированной оценки фармакокинетической кривой на уровень потребления лекарственных препаратов и, следовательно, экономические затраты.

Целью настоящей работы являлось обобщение информации из литературных источников об эффективности профилактической терапии при использовании myPKFit и оценка влияния внедрения myPKFit на объём потребления препаратов октоког альфа и руриоктоког альфа пэгол для профилактической терапии гемофилии А.

Для оценки эффективности и изменения объёма потребления в результате индивидуализации подбора дозы и режима применения октокога альфа и руриоктокога альфа пэгол проведён систематический поиск в электронной базе данных PubMed и научной электронной библиотеке eLibrary, который был дополнен поиском в открытом Интернете (Google Scholar, Яндекс). Комбинации ключевых поисковых фраз включали: myPKFit, Advate, octocog, Adynovate, rurioctocog, pharmacokinetic tailoring.

С целью постановки задачи исследования и отбора релевантных публикаций использовали подход PICO — population, intervention, comparator, outcome (популяция пациентов, вмешательство, альтернатива сравнения, клинический исход) [15]. Выявленные источники информации оценивали по следующим критериям отбора:

Популяция пациентов: пациенты с гемофилией А, преимущественно с тяжёлой формой заболевания, взрослые и дети, получающие предшествующую терапию.

Вмешательство: индивидуализированный выбор режима дозирования октокога альфа или руриоктокога альфа пэгол на основании фармакокинетического тестирования с применением программного обеспечения myPKFiT.

Сравниваемая альтернатива: стандартный режим дозирования без персонифицированной оценки фармакокинетической кривой.

Критерии клинической эффективности: средние курсовые дозы лекарственных препаратов, среднегодовая частота кровотечений.

Для оценки объёмов потребления были отобраны исследования, в которых были представлены индивидуальные сведения о дозах до и после фармакокинетической коррекции.

В условиях отсутствия концентрированных данных о влиянии персонифицированной оценки фармакокинетической кривой на изменение дозирования лекарственных препаратов анализировали имеющуюся практику персонифицированной оценки фармакокинетической кривой, представленную в литературе.

С целью гармонизации и дальнейшего анализа данных о режимах применения рассчитывали среднесуточную кратность (частоту) — количество доз в сутки в среднем. В частности, для режима «три раза в неделю» среднесуточная частота составляла 0,43, для режима «каждые 48 часов» — 0,50. Для всех пациентов определяли годовое потребление лекарственного препарата в количестве международных единиц (МЕ).

В результате систематического поиска и отбора исследований выделено 7 релевантных источников (табл. 1). Из них 6 исследований по октокогу альфа и одно исследование по руриоктокогу альфа пэгол (Chowdary P [22]). Данное исследование — единственное из отобранных, в котором использован дизайн интервенционного проспективного контролируемого исследования, являющегося продолжением рандомизированных клинических исследований руриоктокога альфа пэгола третьей фазы, остальные шесть имели дизайн обсервационного наблюдения и описания серий случаев с небольшим количеством пациентов. Из них выявлено всего 5 источников, в которых представлены индивидуальные деперсонифицированные данные о конкретных пациентах с гемофилией А, получающих октоког альфа и прошедших фармакокинетический скрининг с применением инструмента myPKFiT.

В качестве основного показателя эффективности в рассмотренных клинических исследованиях была использована частота кровотечений. В некоторых исследованиях дополнительно представлены данные по частоте кровотечений в суставы. В двух исследованиях, представляющих по дизайну одномоментный срез (Manson H [16] и Álvarez-Román MT [17]), данные об эффективности не были представлены, сведения о частоте кровотечений представлены для пациентов до фармакокинетического скрининга. Эти исследования были пригодны для оценки влияния фармакокинетического мониторинга с использованием инструмента myPKFiT на режим применения и объём потребления лекарственного препарата.

В большинстве исследований была рассмотрена смешанная по возрасту популяция пациентов. В одно исследовании (Pasca S [18]) были включены только дети до 9 лет. В исследованиях Álvarez-Román MT [17] и Pasca S [21] медиана возраста пациентов соответствовала подростковой популяции пациентов.

Четыре исследования обсервационного дизайна имели исторический контроль. В них представлены результаты (частота клинических исходов, режим дозирования) в течение одного года до персонифицированной оценки фармакокинетической кривой и одного года после.

В исследовании Manson H [16] из 12 пациентов, прошедших фармакокинетический скрининг, у трёх пациентов при пересмотре дозы и частоты приёма на фоне стабильных показателей кровотечений и показателя по шкале оценки состояния суставов при гемофилии (HJHS) была снижена доза, в то время как остальные 9 пациентов не нуждались в изменении назначенной им профилактики с использование октокога альфа.

Álvarez-Román MT соавт. [17] тоже провели фармакокинетический скрининг, в результате которого из 27 включённых пациентов всего у 7 пациентов был изменён режим дозирования (из них 2 случая снижения дозы, 2 случая учащения режима и 2 случая увеличения одной из трёх недельных доз — пятничной дозы), в двух случаях потребовалась беседа с пациентом или его родителями по планированию физических активностей, и в 1 случае, у единственного пациента из выборки, у которого не была начата профилактика (только терапия по требованию) при наличии множественных кровотечений, профилактика была инициирована.

Обобщая результаты этих двух исследований, можно заключить, что в результате уточнения индивидуальных фармакокинетических особенностей пересмотр режима применения требуется менее чем у 25 % пациентов; в зависимости от исходного уровня дозирования может потребоваться как повышение, так и снижение объёма потребления лекарственного препарата.

Результаты трёх обсервационных исследований, в которых были представлены обобщённые сведения об эффективности и потреблении лекарственного препарата, в целом согласуются между собой (табл. 2). В результате персонифицированной оценки фармакокинетической кривой наблюдается общая тенденция как к снижению частоты кровотечений, так и к снижению объёма потребления октокога альфа. Причём, если в исследовании Mingot Castellano ME [19] выявлено повышение клинической эффективности (-2,2±1,3, P=0,018 для частоты кровотечений и 1,9±1,2, P=0,012 для частоты кровотечений в суставы) при незначительном снижении объёма потребления, то в исследовании Megías-Vericat JE [20] более выражена тенденция к снижению потребления (Р=0,48), чем к улучшению клинических исходов (Р=0,79 и 0,82 для кровотечений и кровотечений в суставы соответственно).

Исследования Pasca S как в 2019 г. [21], так и в 2017 г. [18], были сфокусированы на индивидуальных характеристиках и последующей экономической оценке. В результате персонифицированной оценки фармакокинетической кривой в этих исследованиях объём потребления лекарственного препарата в год был снижен у 81,8 % пациентов. Последующая экономическая оценка, проведённая для каждого из двенадцати пациентов с тяжёлой формой гемофилии А, включённых в этот анализ, в котором сравнили стандартную и ФК-адаптированную профилактику, показала, что оптимизированное лечение может привести к среднегодовой экономии в размере 20 525 евро (-15,8 %). Аналогичная оценка, проведённая в 2017 году для пациентов с гемофилией А в возрасте младше 9 лет, показала экономию в размере 54 797,40 евро (-10,67 %). В результате фармакокинетической оценки недельная частота инфузий была снижена у одного пациента, в то время как у трёх детей она была несколько увеличена. Плановое наблюдение выявило полную приверженность к лечению, уменьшение кровотечений при использовании индивидуализированного режима и общее улучшение качества жизни.

В статье Зозуля Н.И. [10] детально описаны современные тенденции в сфере фармакокинетической персонификации терапии у пациентов с гемофилией, а также приведён один клинический случай, представленный в рамках конференции Испанского общества по тромбозу и гемостазу в 2015 году. У этого пациента в результате персонифицированной оценки фармакокинетической кривой был пересмотрен режим применения с целью сокращения риска кровотечений с увеличением интервала между введениями препарата, но увеличением общей дозы препарата (с 22 200 до 28 270 МЕ в месяц) и уровня комплаентности. Представленных в источнике данных о клиническом случае было недостаточно для включения в обобщённый анализ.

Единственное отобранное для обзора клиническое исследование по руриоктокогу альфа пэгол имело контролируемый проспективный дизайн. Среднегодовая частота кровотечений составила 1,20 (0,92—1,56) для 186 пациентов, получавших профилактику в фиксированной дозе 2 раза в неделю, и 0,96 (0,54—1,71) для 25 пациентов, получавших фармакокинетически адаптированную профилактику. Средняя курсовая доза составила 4564,0 (988,6) и 5644,4 (2228,9) МЕ/кг в год для фиксированного и фармакокинетически адаптированного режима дозирования.

В двух обсервационных исследованиях (Pasca S [21] и Megías-Vericat JE [20]) были представлены данные по конкретным пациентам, которые подвергали обобщённому анализу. После исключения пациентов, которые до фармакокинетической персонификации получали терапию по требованию (6 человек), а также пациентов, которым терапия не была пересмотрена в результате оценки индивидуальной фармакокинетики (11 человек), общее количество пациентов, включённых в анализ, составило 18 человек. Средний возраст составил 21 (±15) год. Средняя недельная доза октокога альфа сократилась с 83,8±28,2 МЕ/кг/сут до 72,8±18,8 МЕ/кг/сут (p=0,0215). Средняя частота кровотечений сократилась с 1,4±1,7 до 0,9±1,3 (p=0,0952). Таким образом, в результате фармакокинетической персонификации существенно снижались средние объёмы потребления, а также имелась тенденция к улучшению клинического исхода — среднегодовой частоты кровотечений (рис. 2).

Причём, наблюдали преимущественно снижение дозы, однако встречались и случаи повышения дозы (рис. 3).

В зависимости от дизайна исследований, используемого стандартного режима дозирования, применение ФК-адаптированного подхода приводило либо к сокращению потребления октокога альфа при равной высокой эффективности, либо к повышению эффективности профилактики (предотвращению кровотечений) при сопоставимом уровне потребления лекарственного препарата в год. При этом коррекция режима применения октокога альфа требуется лишь части пациентам с неудовлетворительным контролем уровня FVIII, что может привести к появлению или учащению кровотечений, а также пациентам, которые ведут активный образ жизни, включающий изменение обстоятельств и уровня активности. Указанные заключения в ещё большей степени соответствуют характеристикам руриоктокога альфа пэгол, позволяющего ещё больше увеличить интервалы между инъекциями.

Принимая во внимание разнородность данных, наличие как повышения, так и снижения дозы октокога альфа в популяции в результате персонифицированной фармакокинетической оценки, для уточнения её влияния на реальное потребление лекарственных препаратов в российских условиях актуальным представляется сбор и анализ сведений о применении инструмента myPKFiT на территории Российской Федерации.