Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМК) — широко распространённый синдром. По данным Международного общества по удержанию мочи, симптомы ГАМП имеются у 17 % взрослого населения Европы. Необходимо отметить, что ГАМП без недержания мочи («сухой ГМП») отмечается у 7,6 % женщин, а ГАМП в сочетании с ургентным недержанием мочи — у 9,3 % [1]. На данный момент распространённость ГАМП в мире растёт с каждым годом в связи с увеличением числа пожилых людей: в 2008 г. заболевание наблюдалось у 11 % пациентов, а в 2019 г. по прогнозам их число увеличится до 20 %, или 546 млн человек [1].

Распространённость гиперактивного мочевого пузыря в России неизвестна, но считается сопоставимой с таковой в европейских странах [1]. Согласно данным эпидемиологического исследования [2], распространённость недержания мочи у пациентов в возрасте старше 60 лет составляет 10,4 % среди мужчин и 19,3 % среди женщин и увеличивается с возрастом. Наибольшее число больных с ГАМП отмечено в возрасте старше 40 лет. У мужчин старше 60 лет чётко прослеживается тенденция к увеличению заболеваемости, а у женщин, напротив, — к снижению. Таким образом, ГАМП достаточно распространённый клинический синдром, встречающийся в различных возрастных группах и приводящий к физической и социальной дезадаптации.

Согласно отечественным и европейским клиническим рекомендациям по лечению недержания мочи (2020) медикаментозное лечение гиперактивного мочевого пузыря основано на применении M-холиноблокаторов и агонистов бета3-адренорецепторов (бета3-адреномиметиков). Однако в ряде случаев добиться необходимого эффекта при их применении не удаётся. Так, согласно данным опроса пациентов [3], 25 % пациентов с урологическими симптомами страдают от ургентных позывов к мочеиспусканию, причём за медицинской помощью по этому поводу обращаются только 2/3 из них. Только 30,2 % пациентов удовлетворены результатами терапии антимускариновыми препаратами. Согласно клиническим рекомендациям [1], в этом случае пациентам возможно назначение терапии с применением инъекций ботулинического токсина типа А либо агонистов бета3-адренорецепторов из которых в настоящее время в РФ доступен только препарат мирабегрон.

Мирабегрон — мощный селективный агонист бета3-адренорецепторов. Он улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счёт стимуляции бета3-адренорецепторов, расположенных в его стенке. В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря, так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии М-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с гиперактивным мочевым пузырём, которые прекратили лечение М-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта [4]. В ходе 12-недельного исследования у мужчин с симптомами со стороны нижних мочевых путей и инфравезикальной обструкцией продемонстрирована безопасность и хорошая переносимость мирабегрона в дозах 50 и 100 мг один раз в сутки, а также отсутствие влияния мирабегрона на цистометрические показатели [4].

Ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс включён в перечень ЖНВЛП, тогда как препарат мирабегрон — нет. Включение препаратов в перечень ЖНВЛП значительно увеличивает их доступность для применения, однако в условиях ограниченности бюджетов системы здравоохранения необходимо оценить экономическую целесообразность применения препарата мирабегрон для лечения гиперактивного мочевого пузыря в условиях системы здравоохранения РФ [5][6][7]. Исходя из этого, целью проводимого анализа была оценка клинико- экономической эффективности и влияния на бюджет при применении препарата мирабегрон при лечении гиперактивного мочевого пузыря в условиях системы здравоохранения России.

Сравниваемые лекарственные препараты предназначены для симптоматического лечения недержания мочи, учащённого мочеиспускания и/или ургентных позывов к мочеиспусканию, которые присутствуют у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП).

Представленный фармакоэкономический анализ проводится ретроспективно по опубликованным данным клинических исследований. В качестве критериев эффективности были выбраны твёрдые конечные точки, используемые в РКИ при исследовании подходов к терапии гиперактивного мочевого пузыря:

В результате литературного поиска был отобран систематический обзор и сетевой метанализ Drake MJ et al (2017) [9] в котором проводилось сравнение эффективности ботулинического токсина типа А, мирабегрона и М-холинолитиков у взрослых пациентов с идиопатической гиперактивностью мочевого пузыря. Цитируемый метанализ включал 56 РКИ. Через 12 недель терапии все методы лечения были эффективнее плацебо. Пациенты, получавшие ботулинический токсин типа А (100 ЕД), имели в среднем, наибольшее сокращение числа эпизодов недержания мочи, позывов к мочеиспусканию и частоты мочеиспусканий, а также наиболее высокие шансы достижения снижения на 100 и ≥50 % от исходного уровня числа эпизодов недержания мочи в день. Таким образом, в качестве терапии сравнения для препарата мирабегрон при лечении гиперактивного мочевого пузыря был выбран метод внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А.

Согласно отечественным клиническим рекомендациям по лечению недержания мочи (2020) [1], рекомендуется лечение ботулиническим токсином типа A, имеющим зарегистрированные показания, путём внутридетрузорного введения в дозе 100 ЕД в случае, когда медикаментозное лечение неэффективно или вызывает серьёзные побочные эффекты. Инъекции ботулинического токсина в дозе, превышающей 100 ЕД, сопровождаются повышением частоты необходимости выполнения периодической катетеризации мочевого пузыря. Повторные инъекции выполняются не ранее, чем через 3 месяца. Применение дозы препарата, превышающей 100 ЕД, не приводит к дальнейшему повышению качества жизни больных, страдающих идиопатической гиперактивностью мочевого пузыря. Применение ботулинического токсина ассоциировано с возрастанием потребности в катетеризации мочевого пузыря (в том числе самокатетеризации). В свою очередь выполнение периодической самостоятельной катетеризации мочевого пузыря повышает риск развития мочевой инфекции [1].

В России в настоящее время зарегистрировано несколько препаратов ботулинического токсина типа А, однако показания к применению при гиперактивном мочевом пузыре прописаны в инструкции только для препаратов Ботокс® и Лантокс® [10][11]. При этом, согласно инструкции, доза препарата Лантокс® на введение составляет 200—300 ЕД на введение, что противоречит клиническим рекомендациям (см. выше) [1]. Кроме того, результаты по эффективности были получены при анализе работ, в которых ботулинический токсин типа A применялся в разовой дозе 100 ЕД. Единственный препарат ботулинического токсина типа A, удовлетворяющий всем требованиям сравнения [5][6][7], зарегистрированный в РФ — Ботокс® (Ботулинический токсин типа A-гемагглютинин комплекс) [11]. Этот препарат использовали в качестве препарата сравнения.

В качестве целевой популяции были выбраны пациенты с гиперактивным мочевым пузырём с неэффективностью или непереносимостью М-холинолитиков. Выше было указано, что порядка 25 % пациентов с урологическими симптомами страдают от ургентных позывов к мочеиспусканию [3], причём за медицинской помощью по этому поводу обращаются только 2/3 из них и только 44 % получают М-холиноблокаторы. Среди них 41,4 % прекратили лечение, а 28,4 % продолжили применение препаратов, однако были не удовлетворены результатами лечения и только 30,2 % пациентов продолжили терапию антимускариновыми препаратами и были удовлетворены результатами терапии. Распространённость гиперактивного мочевого пузыря в России неизвестна, но считается сопоставимой с таковой в европейских странах [1]. Распространённость недержания мочи у пациентов в возрасте старше 60 лет составляет 10,4 % среди мужчин и 19,3 % среди женщин и увеличивается с возрастом [2]. Распространённость заболевания в популяции более молодых пациентов неизвестна. Исходя из этого расчёт размера популяции проводили исходя из численности мужского и женского населения старше 60 лет, распространённости симптомов недержания мочи, а также данных по частоте назначения М-холинолитиков и частоте неэффективного ответа на них, приведённых выше.

При расчёте затрат учитывались только прямые медицинские затраты, ассоциированные с применением сравниваемых препаратов для лечения гиперактивного мочевого пузыря, в том числе: лекарственные затраты, затраты на введение, затраты на лечение осложнений. При проведении клинико-экономического анализа и анализа влияния на бюджет использовали одни и те же компоненты прямых затрат.

Введение ботулинического токсина типа A-гемагглютинин комплекса должен осуществлять только врач, имеющий опыт диагностики и лечения дисфункций мочевого пузыря (например, уролог или урогинеколог). Таким образом, применение препарата должно осуществляться в условиях лечебно-профилактического учреждения, что требует затрат на пребывание в нём. Применение перорального препарата мирабегрон не требует дополнительных затрат. Учитывали также затраты на лечение инфекций мочевыводящих путей и задержки мочи, требующей катетеризации. При этом, поскольку в инструкции по применению препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс указана возможность проведения пациентом самокатетеризации после обучения, было сделано допущение, что пациенты получат медицинскую услугу согласно КСГ однократно при первом обращении и дальнейшую катетеризацию будут проводить самостоятельно. Нужно отметить, что при применении мирабегрона задержка мочи не развивается и потребность в катетеризации отсутствует.

Таким образом прямые затраты на лечение гиперактивного мочевого пузыря складывались из:

Частоту развития инфекций мочевыводящий путей оценивали согласно данным метаанализа López Ramos H et al (2017) [12]. Согласно этим данным суммарно в работах Flynn MK et al (2009) [13], Dmochowski R et al (2010) [14], Denys P et al (2011) [15], Dowson C et al (2011) [16], Chapple C et al (2013) [17] и Nitti VW et al (2013) [18] внутрипузырное введение ботулинического токсина получали 639 пациентов, среди которых было выявлено 125 случаев инфекций мочевыводящих путей, что составляет 19 %. Это значение использовали в качестве частоты развития инфекций мочевыводящих путей при проведении расчётов. Потребность в катетеризациях определяли сходным образом, используя в качестве исходных данных метаанализ Cui Y et al (2013) [19]. Согласно приведённым в нем данным катетеризация по причине удержания мочи потребовалась суммарно 82 пациентам из 521, что составляет 15,7 %.

Вероятность развития инфекций мочевыводящих путей при применении мирабегрона значительно меньше, чем в случае препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс. Так, согласно данным метанализа Lozano-Ortega G et al (2019) [20], OR этого осложнения при применении ботулинического токсина типа А в сравнении с применением мирабегрона составляет 2,97 (95 % ДИ 0,87:10,21).

Вероятность развития инфекций мочевыводящих путей при применении препарата мирабегрон рассчитывали с использованием указанного значения OR по формулам, описанным ниже.

OddBT = PBTinf / (1 – PBTinf) (1);ORBT = OddBT / OddM → OddM = OddBT / ORBT (2);PMinf = OddM / (1+ OddM) (3),

где: OddBT — шанс развития инфекции при применении ботулинического токсина;OddM — шанс развития инфекции при применении мирабегрона;PBTinf — частота развития инфекции (вероятность) при применении ботулинического токсина;PMinf — частота развития инфекции (вероятность) при применении мирабегрона;ORBT — отношение шансов развития инфекции при применении ботулинического токсина в сравнении с применением мирабегрона.

Расчёт средней стоимости законченного случаягоспитализации, включённого в КСГ, в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь в системе ОМС, рассчитывали по следующейформуле:

Cost(Th)i= Cost(Th)h × K × R (4),

где: Cost(Th)i— средняя стоимость законченного случая госпитализации, включённого в КСГ, в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь за счёт средств ОМС;Cost(Th)h— средний норматив финансовых затрат на 1 случай госпитализации в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь за счёт средств ОМС (базовая ставка);K — поправочный коэффициент, отражающий нижний уровень базовой ставки (средняя стоимость законченного случая лечения, включённого в КСГ) от норматива финансовых затрат, установленного ПГГ. Для лечения в условиях дневного стационара — 0,6;R — коэффициент затратоёмкости в зависимости от КСГ, к которой отнесён данный случай госпитализации.

Размер базовой ставки для дневного стационара, коэффициенты затратоёмкости для КСГ, использованных в расчётах, а также стоимость законченного случая приведены в табл. 1

Таблица 1

Клинико-статистические группы, использованные при проведении расчётов [21]

Table 1

Clinical and statistical groups used in the calculations [21]

В качестве источника цен использовали данные государственного реестра предельных отпускных цен [22] и данные от компании производителя (табл. 2). При расчётах использовали цены с 10 % налогом на добавленную стоимость (НДС).

Таблица 2

Стоимость сравниваемых лекарственных средств

Table 2

The cost of compared drugs

Эффективность сравниваемых препаратов сопоставляли по результатам систематического обзора и сетевого метаанализа Drake MJ et al (2017) [9], сетевого метанализа Lozano-Ortega G et al (2019) [20] и непрямого сравнения Freemantle N et al (2016) [24]. Во всех трёх работах указано, что применение ботулинического токсина типа А при лечении гиперактивного мочевого пузыря в отношении выделенных критериев клинической эффективности было более эффективным в сравнении с применением мирабегрона. При этом применение мирабегрона было связано с более низким риском инфекций мочевыводящих путей.

Согласно требованиям постановления правительства РФ № 871 [5][6] в редакции от 03.12.2020 г. [7] при выборе метода клинико-экономического анализа ключевым моментом является сравнение клинической эффективности сравниваемых режимов терапии, а выбор метода зависит от соотношения стоимости и эффективности сравниваемых препаратов. В случае, когда рассматриваемый препарат менее эффективен в сравнении с препаратом сравнения, проводится сопоставление прямых затрат, ассоциированных с применением препаратов сравнения.

Продолжительность клинических исследований, включённых в метаанализы и непрямое сравнение, использованные при сопоставлении эффективности сравниваемых препаратов [9][20][24] варьировала от 12 недель до 12 месяцев. Исходя из этого горизонт исследования для клинико-экономического анализа составил 52 недели (1 год).

Частоту применения процедур введения препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс определяли исходя из клинических рекомендаций [1] и данных инструкции по медицинскому применению препарата [11]. Согласно этим данным, повторное введение препарата можно осуществлять с интервалом 3 месяца. Средняя продолжительность клинического эффекта согласно данным инструкции по применению составляет 166 дней, или 23,7 недель. В то же время согласно методическим рекомендациям средняя периодичность применения препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс в клинической практике составляет 4—8 месяцев [23]. Исходя из этого, в базовом сценарии клиникоэкономического анализа при оценке затрат было принято допущение, что лечение препаратом ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс будет проводиться один раз в 4 месяца, т. е. пациент получит 3 введения в течение 1 года. В рамках анализа чувствительности оценили изменение затрат при уменьшении частоты введения препарата до 2 раз в год (1 введение каждые 6 месяцев). При анализе влияния на бюджет использовали только одну частоту введения препарата — 1 раз в 3 месяца.

Горизонт исследования для клинико-экономического анализа составил 1 год, для анализа влияния на бюджет — 3 года (что соответствует периоду бюджетного планирования).

В базовом сценарии анализа влияния на бюджет было принято, что препарат мирабегрон будет применяться с первого года у 100 % пациентов. В рамках анализа чувствительности оценили изменение нагрузки на бюджет при постепенном увеличении доли пациентов, получающих мирабегрон по 33 % в год.

Расчёт разницы затрат, ассоциированных с применением сравниваемых препаратов при гиперактивном мочевом пузыре, проводили путём осуществления вычитания из значения суммарных затрат на лекарственное лечение целевой популяции пациентов при включении рассматриваемого препарата мирабегрон в перечень ЖНВЛП значения суммарных затрат на лекарственное лечение пациентов в текущей практике (получают только Ботулинический токсин типа А). Отрицательное значение свидетельствует о снижении нагрузки на бюджет, положительное — о её увеличении.

Анализ чувствительности проводили в отношении нескольких параметров. Помимо указанных выше, проводили анализ чувствительности при изменении цен на сравниваемые препараты в диапазоне -50 %... +50 % с шагом 10 %. Для анализа влияния на бюджет оценивали также изменение размера популяции.

Частота возникновения инфекций мочевыводящих путей и задержки мочи с катетеризацией среди пациентов, получающих ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс была приведена выше, для пациентов, получавших мирабегрон, эти значения рассчитывали как описано в разделе материалы и методы (табл. 3).

Таблица 3

Скорректированные значения критерия эффективности (частоты обострений) для сравниваемых препаратов

Table 3

Adjusted values of the criterion of eff ectiveness (frequency of exacerbations) for the compared drugs

Затраты на применение сравниваемых препаратов рассчитывали с учётом частоты осложнений при частоте введения препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс 3 раза в год. В табл. 4 приведены результаты, рассчитанные на 1 пациента за период 1 год.

Таблица 4

Прямые средневзвешенные затраты на применение сравниваемых технологий из расчёта на 1 пациента для периода 1 год

Table 4

Direct weighted average costs of using compared technologies per patient for a 1 year

Как видно из приведённых данных, средневзвешенные прямые затраты, ассоциированные с применением мирабегрона, на 66,75 % ниже, чем при применении препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс. Анализ чувствительности в отношении многократного изменения цен на сравниваемые препараты показал, что в диапазоне изменений от -50 до +50 % применение мирабегрона остаётся менее затратным, при этом снижение средневзвешенных затрат изменяется в диапазоне от -85,9 до -36,0 %. Это свидетельствует об устойчивости полученных результатов в отношении изменения стоимости препаратов.

Как упоминалось выше, в базовом сценарии расчёт затрат проводился исходя из того, что пациенты получают инъекции препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс 3 раза в год. Поскольку стоимость препарата и введения при этом составляют значительную часть суммарных средневзвешенных затрат, рассчитывали изменение прямых затрат при уменьшении объёма терапии препаратом ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс до 2 инъекций в год (табл. 5).

Таблица 5

Средневзвешенные прямые затраты на применение сравниваемых технологий для периода 1 год при 2 введениях препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс в год

Table 5

Weighted average direct costs of using compared technologies for a period of 1 year with 2 injections of the botulinum toxin type A-hemagglutinin complex preparation per year

Как видно из приведённых данных, даже при снижении объёма терапии препаратом ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс в 1,5 раза до 2 введений в год прямые затраты при лечении мирабегроном остаются ниже затрат, ассоциированных с применением препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс более чем в 2 раза — на 52,46 %.

Размер целевой популяции рассчитывали, как указано в разделе «Материалы и методы». Результаты расчётов приведены в табл. 6.

Таблица 6

Расчёт размера целевой популяции

Table 6

Calculating the size of the target population

Из приведённых данных видно, что размер популяции пациентов, которым требуется применение сравниваемых режимов терапии в РФ может составить 144 359 человек. Анализ влияния на бюджет рассчитывали при допущении, что летальность ежегодно составит 4,0 %, а прирост новых пациентов — 3,2 % (по [25]) в сравнении с предыдущим годом. Дисконтирование не учитывалось. Результаты анализа влияния на бюджет приведены в табл. 7. Изменение нагрузки на бюджет в 1-й год и суммарно за 3 года приведены в табл. 8.

Таблица 7

Анализ влияния на бюджет для 3-летнего горизонта

Table 7

Budget impact analysis for a 3-year horizon

Таблица 8

Изменение нагрузки на бюджет при применении мирабегрона вместо препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс

Table 8

Change in the burden on the budget when using mirabegron instead of the botulinum toxin type A-hemagglutinin complex

Как видно из приведённых данных, при замене препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс на мирабегрон у 100 % пациентов с 1-го года снижение нагрузки на бюджет составит 66,8 %.

Анализ чувствительности для анализа влияния на бюджет проводили как описано выше. Поскольку при клинико-экономическом анализе и анализе влияния на бюджет учитывались одинаковые компоненты затрат, анализ чувствительности в отношении изменения цен на сравниваемые препараты имеет такие же результаты, что и приведённые выше. В табл. 9 приведены результаты анализа чувствительности при одновременном изменении размера целевой популяции и доли пациентов, обеспечиваемых мирабегроном вместо инъекций препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс. Результаты ещё одного анализа чувствительности приведены в табл. 10 и 11. В табл. 10 представлено влияние на бюджет при постепенной замене текущей практики применения препарата ботулинический токсин типа А-гемагглютинин комплекс на рассматриваемую практику применения препарата мирабегрон у 33,3 % пациентов в год. В табл. 11 — разница затрат в 1 год и суммарно за 3 года.

Таблица 9

Изменение нагрузки на бюджет при изменении общего размера популяции и доли пациентов, обеспечиваемых мирабегроном, млн руб.

Table 9

Change in the burden on the budget with a change in the total size of the population and the proportion of patients provided by mirabegron, million rubles

Таблица 10

Анализ влияния на бюджет для 3-летнего горизонта при постепенном обеспечении пациентов препаратом мирабегрон по 33,3 % в год

Table 10

Analysis of the impact on the budget for a 3-year horizon with the gradual provision of patients with mirabegron at 33.3 % per year

Таблица 11

Изменение нагрузки на бюджет при постепенном обеспечении пациентов препаратом мирабегрон по 33,3 % в год

Table 11

Change in the burden on the budget with the gradual provision of patients with mirabegron by 33.3 % per year

Анализ чувствительности показал, что результаты анализа влияния на бюджет устойчивы к изменению входящих параметров в широком диапазоне.

Проведённый фармакоэкономический анализ показал, что применение мирабегрона при лечении гиперактивного мочевого пузыря требует значительно меньших затрат в сравнении с использованием внутридетрузорного введения ботулинического токсина типа А-гемагглютинин комплекса — на 66,8 % (или на 49 011,62 руб. из расчёта на 1 пациента в год). Суммарное снижение нагрузки на бюджет для целевой популяции 144 359 человек составит 21,1 млрд руб. (-66,8 %) при 100 % замене на мирабегрон с первого года и 14,0 млрд руб. (или 44,4 %) при постепенной замене ботулинического токсина типа А-гемагглютинин комплекса на мирабегрон по 33 % в год. Применение лекарственного средства мирабегрон при лечении пациентов с гиперактивным мочевым пузырем является фармакоэкономически обоснованным. Включение препарата мирабегрон в перечни лекарственных средств, затраты на которые подлежат государственному возмещению, является целесообразным.