В настоящее время, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, число больных сахарным диабетом в мире достигло 425 млн человек, в основном за счёт роста диабета 2 типа (СД 2) [1]. При этом распространённость его составляет до 8,5 % в различных странах. В Российской Федерации распространённость СД 2 определена в крупномасштабном эпидемиологическом исследовании NATION — 5,4 %, что при экстраполяции на количество населения в возрасте от 20 до 79 лет означает, что численность пациентов с СД 2 в нашей стране не менее 6 млн человек [2]. Затраты на эффективный контроль СД 2 намного меньше, чем на больного с неадекватным контролем диабета. Существенные потери несёт государство из-за недополучения внутреннего валового продукта вследствие временной и стойкой утраты трудоспособности [3]. Действующие международные и отечественные руководства по лечению СД рекомендуют подход к фармакотерапии, направленный на достижение не только индивидуальной цели лечения, но и уменьшения побочных эффектов применения лекарственных препаратов, в первую очередь гипогликемий [4]. В ряде стран с развитыми системами оказания медицинской помощи достигнуты определённые успехи в уменьшении числа макрососудистых осложнений СД 2 [5]. Связано это не в последнюю очередь с внедрением новых технологий лечения, к числу которых можно отнести применение аналогов инсулина [6].

Целесообразно рассматривать два поколения аналогов инсулина: инсулины гларгин в концентрации 100 ЕД/мл (иГла 100 ЕД/мл) и детемир относятся к первому поколению; к препаратам второго поколения следует отнести инсулин гларгин 300 ЕД/мл (иГла 300 ЕД/мл) (Туджео СолоСтар, «Санофиавентис Восток», Россия) и инсулин деглудек (иДег) (Тресиба ФлексТач, «Ново Нордиск», Дания). К препаратам на основе аналогов инсулина 2 поколения следует отнести комбинированное средство — инсулин деглудек / инсулин аспарт (иДегАсп) (Райзодег, «Ново Нордиск», Дания). Как известно, иГла 300 ЕД/мл отличается от своего предшественника лучшей переносимостью, сохранением эффекта после перевода с иГла 100 ЕД/мл, при этом стоимость лечения сокращается, что продемонстрировано в исследованиях реальной практики назначений в нашей стране [7]. Безопасность иГла 300 ЕД/мл, как и инсулина деглудек (иДег), в сравнении с иГла 100 ЕД/мл, оцененная прежде всего по числу гипогликемических состояний, доказана как в клинических испытаниях, так и в реальной практике [8][9][10][11][12]. Комбинация базального и прандиального аналогов инсулина в иДегАсп позволила существенным образом оптимизировать лечение СД 2, поскольку части больных требуется базал плюс терапия; в последнее время всё чаще говорится об успешном его применении при СД 1 [13][14].

Сравнительная фармакоэкономическая оценка иДег и иГла 300 ЕД/мл была сделана ранее [15][16]. Однако за последнее время произошли изменения в стоимости препаратов, кроме того, затраты на контроль СД 2 с помощью иГла 300 ЕД/мл в сравнении с иДегАсп в условиях отечественного здравоохранения не подсчитывались.

Цель: провести комплексную сравнительную фармакоэкономическую экспертизу применения иГла 300 ЕД/мл c иДег 100 ЕД/мл, иДегАсп для контроля СД в условиях отечественного здравоохранения, принимая во внимание прямые медицинские расходы, базирующуюся на данных сравнительных клинических исследований, а также на результатах непрямых сравнений эффективности.

Задачи, которые решались в процессе экспертизы:

Использованы материалы опубликованных клинических данных по контролю заболевания, оценённому по количеству больных, достигших целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). В анализ брались прямые (англ., Head-to-Head) сравнительные исследования, в случае отсутствия таковых проводилось непрямое сравнение через общего компаратора — иГла 100 ЕД/мл по общеизвестным правилам [17, 18]. Рассчитывали отношение шансов (англ., Odds Ratio; OR) получения клинического эффекта по контролю СД [19] по следующему алгоритму:

Определяли OR для сравнения иГла 300 ЕД/мл — иГла 100 ЕД/мл;

Определяли OR для сравнения иГла 300 ЕД/мл с иДег, с иДегАсп по формуле:

OR = (A×D) / (B×C)

где: OR — отношение шансов;А — частота достижения целевого уровня HbA1c для одного препарата;С — частота достижения целевого уровня HbA1c для препарата сравнения;В — частота недостижения целевого уровня HbA1c для одного препарата;D — частота недостижения целевого уровня HbA1c для препарата сравнения.

При этом использовалась стандартная четырёхполосная таблица (табл. 1)

Таблица 1

Матрица четырёхполосной таблицы для расчётов OR

Table 1

Matrix table for Odds Ratio calculation

95% доверительный интервал (ДИ) для рассчитанного OR определяли по формулам:

Отдельно рассматривались данные по пациентам, ранее не получавшим (группа 1) и получавшим инсулинотерапию (группа 2) для СД 2, а также для отдельных категорий больных (пожилые с почечной недостаточностью).

Исследования, отобранные для анализа, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Исследования, отобранные для анализа

Table 2

Studies selected for analysis

Примечания: * — Базис-болюсная терапия; ** — Расчётные дозировки на массу тела 70 кг, доза иГла 300 ЕД/мл 0,47 ЕД/сут, доза иДег 0,42 ЕД/сут.; *** — Расчетные дозировки на массу тела 70 кг, доза иГла 300 ЕД/мл 0,47 ЕД/сут, доза иДег 0,35 ЕД/сутNotes: * — Basal bolus therapy; ** — Calculated dosages per body weight 70 kg, iGla dose 300 U/ml 0.47 U/day, iDeg dose 0.42 U/day; *** — Calculated dosages per body weight 70 kg, iGla dose 300 U/ml 0.47 U/ day, iDeg dose 0.35 U/day.

Цены на сравниваемые препараты по государственному реестру предельных отпускных цен [29] с учётом средней оптовой надбавки [30] и НДС представлены в таблице 3.

Таблица 3

Стоимости препаратов, использованные в анализе

Table 3

Drug costs used in the analysis

Примечания: * — ГРЛС — Государственный Реестр предельных отпускных цен; ** — НДС — налог на добавленную стоимость; ТН — регулируемая оптовая надбавка; МНН — международное непатентованное наименованиеNotes: * — GRLS — Th e State Register of maximum manufactures’ prices; ** — VAT — value added tax; TM — regulated wholesaler’s mark-up; INN — international nonproprietary name

При статистически достоверной разнице в высчитанной эффективности препаратов определяли параметр «стоимость—эффект» (CER — Cost Effective Ratio) по формуле [19]:

CER = Direct Cost ÷ Effect

где: CER — параметр «стоимость—эффект»;Direct Cost — прямые медицинские лекарственные расходы;Effect — эффективность, выраженная в количестве больных (%), у которых достигнут целевой уровень HbA1c.

В случае, если статистически значимой разницы между эффектом сравниваемых препаратов нет, применялся анализ «минимизации стоимости» по формуле:

СМА = Cost1 — Cost2

где: СМА = разница в стоимости;Cost1 — стоимость более затратной технологии;Cost2 — стоимость менее затратной технологии.

При оценке нагрузки на бюджет системы здравоохранения учитывали данные по частоте сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистых событий — ССС) у пациентов с СД 2, согласно данным отечественного эпидисследования ФОРСАЙТ-СД 2 [31] (табл. 4).

Таблица 4

Частота сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа [31]

Table 4

Frequency of cardiovascular diseases in Diabetes Mellitus Type 2 [31]

Стоимость лечения обострений рассчитывали с учётом тарифов КСГ [32] (табл. 5). Средневзвешенные затраты на лечение острого инфаркта миокарда рассчитаны как 109 087,80 руб. Размер базовой ставки на один законченный случай лечения в круглосуточном стационаре согласно ПГГ на 2020 г. составляет 34 713,70 руб. [33].

Таблица 5

Стоимость лечения обострений CCЗ согласно тарифам КСГ [32]

Table 5

Treatment cost of CVD exacerbations based on DRG rates [32]

При оценке затрат на лечение ССС учитывали, что достижение целевого уровня HbA1с позволяет снизить частоту сердечно-сосудистых событий [34]. Так, ожидается снижение частоты всех ССС на 29 % (95 % ДИ 0,51-0,98), инсульта — на 32 % (95 % ДИ 0,46-0,99).

Помимо прямых затрат на лекарственную терапию и лечение обострений учитывали также косвенные затраты, ассоциированные с оплатой временной нетрудоспособности и недополученным объёмом ВВП в результате временной нетрудоспособности. Частота летальных исходов при СД 2, по данным эпидисследования ФОРСАЙТ-СД 2, составляет 40,6 на 100 000 больных, или 0,0406 %. При оценке затрат на оплату временной нетрудоспособности учитывали среднемесячную начисленную заработную плату за 2019 г. в 47 867,00 руб. [35]. В этом случае среднедневная заработная плата составит 1 595,57 руб. Сделано допущение, что оплата временной нетрудоспособности осуществлялась в 100 % размере.

При оценке объёма недополученного ВВП учитывали, что в 2019 г. он был 110 046,10 млрд руб. Численность занятого населения России в 2019 г. составила 71 933,08 тыс. человек (49,01 %) при общей численности населения 146 764,70 тыс. человек. Исходя из этого ВВП на душу трудоспособного населения в 2019 г. составил 1 529 839,94 руб. за год или 4 191,34 руб. за календарный день. При этом учитывали среднюю длительность нетрудоспособности при различных сердечно-сосудистых событиях: инфаркт миокарда — 122 дня, стенокардия и хроническая сердечная недостаточность — по 15 дней, артериальная гипертензия и нарушения сердечного ритма — по 8 дней.

Финальное значение суммарных затрат рассчитывали, учитывая:

Полученные данные в большинстве рассмотренных случаев подтверждают клиническую идентичность иГла 300 ЕД/мл и иДег (табл. 6). Так, непрямое сравнение при СД 1 базис-болюсной терапии обоими аналогами инсулина с инсулином аспарт (иАсп) даёт практически равные результаты. При этом нет существенных различий в дозировках базальных аналогов инсулина: в наших расчётах использована дозировка иДег 39 ЕД/сут [22]. При этом рассчитана эквипотентная доза иГла 300 ЕД/мл, т. е. которая может дать такой же эффект, как и доза иГла 100 ЕД/мл в сравнительном исследовании с иДег. Каким образом она рассчитана? В исследовании [20] эффективность иГла 100 ЕД/мл и иГла 300 ЕД/мл была равная, но дозировки при этом были 28,0 ЕД и 32,9 ЕД, соответственно, следовательно соотношение дозировок для достижения одинакового эффекта иГла 300 ЕД/мл и иГла 100 ЕД/мл составляет 1,175 (32,9/28,0). Поэтому расчётная эквипотентная доза иГла 300 ЕД/мл для получения равного эффекта с иДег составит 42,3 ЕД/сут (36 ЕД иГла 100 ЕД/мл × 1,175). При этом дозировки прандиального инсулина не изменяются.

Таблица 6

Результаты сравнения клинической эффективности инсулина гларгин 300 ЕД/мл с инсулином деглудек и инсулином деглудек+инсулин аспарт с указанием дозировок

Table 6

Results of insulin gla rgine 300 U/ml clinical efficacy comparison with insulin degludec and insulin degludec+insulin aspart with dosages indication

Примечания: * — Дозировки иГла 300 представлены как эквипотентные иГла 100 ЕД; ** — дозы иАсп; OR — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; иГла — инсулин гларгин; иДег — инсулин деглудек; иАсп — инсулин аспарт; иДегАсп — инсулин деглудек/ инсулин аспарт.Notes: * — Dosages of iGla 300 are presented as equipotent to iGla 100 U; ** — iAsp dose; OR — odds ratio; CI — confi dence interval; иГла — insulin glargine; иДег — insulin degludec; иАсп — insulin aspart; иДегАсп — insulin degludec / insulin aspart.

При СД 2 единственное прямое сравнение иГла 300 ЕД/мл с иДег у больных, не получавших ранее инсулина, было сделано в открытом рандомизированном исследования BRIGHT, (регистрационный номер NCT02738151, 158 центров, 16 стран) [25]. В двух параллельных группах принимали участие взрослые пациенты с СД 2 (НbА1с≥7,5 % и ≤10,5 %), не контролируемом пероральными препаратами. В двух примерно равных по числу участников группах — инсулин гларгин 300 ЕД/мл (n = 466) и инсулин деглудек 100 ЕД/мл (n = 463), популяция ITT 924 человек, были получены одинаковые результаты по контролю СД 2 (по числу больных, достигших целевых уровней HbA1c) (табл. 6). Расчётный параметр OR для иДег — иГла 300 ЕД/мл был 1,19 (ДИ 0,91; 1,54). Дополнительный анализ у пожилых больных с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина 60—<90 мг/мл/1,73 м2 показал достоверное преимущество иГла 300 ЕД/мл перед иДег по контролю СД 2.

В результате ряда непрямых сравнений клинической эффективности иГла 300ЕД/мл с иДег и иДегАсп, проведённых через общего компаратора — иГла — и основанного на вычислении OR исходя из соотношения числа пациентов, достигших/не достигших целевого уровня HbA1c в течение 24 недель наблюдения (табл. 2), были получены следующие результаты (табл. 6).

Не выявлено существенных различий между эффектами иГла 300 ЕД/мл и иДег по контролю СД 2, но суточные дозы для достижения эффекта были различны. Ожидаемо иДегАсп был эффективнее иГла 300 ЕД/мл, применявшегося без прандиального инсулина, у «наивных» пациентов. При этом стоит обратить внимание, что дозы иГла 300 ЕД/мл рассчитаны как эквипотентные иГла 100 ЕД/мл по принципу, описанному выше, на основании прямого исследования [8]. В случае комбинированной терапии иГла 300 ЕД/мл с иАсп у лиц, получавших другие инсулины ранее, различия в эффекте с иДегАсп исчезали.

Наши расчёты показывают, что как прямые, так и непрямые затраты значительно меньше в случае эффективного контроля СД (табл. 7). Прежде всего такой результат получается при снижении расходов при таких осложнениях, как острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения. В табл. 8 представлены прямые медицинские (прямые) и немедицинские (непрямые) — оплата листков нетрудоспособности, потери ВВП — затраты (расходы) в расчёте на 1 пациента для лечения в течение 26 недель применения рассматриваемых препаратов с учётом их сравнительной эффективности. Расчёты свидетельствуют о том, что в целом иГла 300 ЕД/мл показывает приемлемые экономические результаты, несмотря на то, что стоимость 1 ЕД (утилитарная стоимость) у него сопоставима с иДегАсп и общая стоимость одного введения при базис-болюсной терапии с иАсп будет выше фиксированной комбинации иДегАсп (табл. 3).

Таблица 7

Затраты за 1 год в зависимости от достижения/ недостижения компенсации СД 2 (1 случай, руб.)

Table 7

Expenditures of 1 year treatment depending on the achievement / failure of DM type 2 control (1 case, RUB)

Таблица 8

Затраты на контроль сахарного диабета 2 типа в течение 24 недель (руб./пациент трудоспособного возраста)

Table 8

The cost of Diabetes Mellitus type 2 control for 24 weeks (RUB/patient of working age)

В отношении прямых лекарственных расходов в большинстве случаев применялся СМА, только в одном варианте (непрямое сравнение иГла 300 ЕД/мл и иДегАсп) рассчитан параметр CER, который оказался предпочтительнее для иДегАсп. Однако при моделировании равных условий лечения — добавление к иГла 300 ЕД/мл прандиального иАсп — различия в эффективности рассматриваемых технологий контроля СД 2 закономерно исчезали, а СМА показывал экономические преимущества иГла 300 ЕД/мл (не менее, чем на 23 %). При СД 1 базис-болюсный режим с иГла 300 ЕД/мл оказался менее затратным в сравнении с иДег (прямые медицинские расходы ожидаются на 10 % ниже в расчёте на рассматриваемый горизонт лечения).

При СД 2, как уже отмечалось выше, иГла 300 ЕД/мл в рассмотренных дозировках, определённых в исследованиях и высчитанных по общепринятой методике, демонстрирует необходимость меньших прямых лекарственных расходов на контроль заболевания как у пациентов, только начинающих инсулинотерапию, так и у тех, кто переводится врачом на этот препарат после неэффективного лечения другим инсулином (табл. 8). Так, в сравнении с иДег расходы ожидаются меньше на 10—24 %, в сравнении с иДегАсп — на 16—23 % на расчётный горизонт лечения. Особое внимание следует уделить анализу больных старше 60 лет с почечной недостаточностью (табл. 9). В случае снижения СКФ в пределах 60— 90 мг/мл/1,73 м2 иГла 300 ЕД/мл достоверно эффективнее контролировал СД 2 в сравнении с иДег (p<0,05) при существенно лучших экономических параметрах, что отразилось как на меньших прямых затратах (на 22,6 %), так и параметре CER (21 372 руб. и 34 568 руб., соответственно, меньше на 38,3 %). При более тяжёлой почечной недостаточности при отсутствии значимых различий в эффективности иГла 300 ЕД/мл и иДег прямые медицинские расходы практически не различались.

Таблица 9

Затраты на контроль сахарного диабета 2 типа у больных старше 60 лет с почечной недостаточностью, не получавших ранее инсулина (руб./пациент/24 нед.)

Table 9

Expenditures for Diabetes Mellitus type 2 control in insulin naïve patients over 60 years of age with renal insufficiency (RUB / patient/24 weeks.)

Примечание: СКФ — скорость клубочковой фильтрации.Note: СКФ — glomerular fi ltration rate.

Двусторонний анализ чувствительности при изменении цен на сравниваемые препараты подтверждает выводы основного сценария об экономических преимуществах иГла 300 ЕД/мл перед препаратами иДег и иДегАсп. В качестве примера приводим результаты анализа чувствительности при изменении цен на иГла 300 ЕД/мл и иДег у «наивных» больных (табл. 10). Он демонстрирует, что при увеличении цены на иГла 300 ЕД/мл на 10 % или снижении цены на иДег на 10 % результаты сохраняют актуальность (табл. 10).

Таблица 10

Анализ чувствительности в отношении изменения цен на сравниваемые препараты у «наивных» больных

Table 10

The sensitivity analysis in relation to changes in the prices of compare the drugs in insulin naive patients

Проведённый фармакоэкономический анализ, основанный как на прямых, так и непрямых сравнениях клинической эффективности лекарственных препаратов Перечня ЖНВЛП иГла 300 ЕД/мл и препаратов иДег и иДегАсп, показал экономические преимущества эффективного контроля СД с помощью этих современных средств лечения СД 1 (базис-болюсный режим) и СД 2 (моноинсулинотерапия и базал+). В ряду рассмотренных препаратов иГла 300 ЕД/мл продемонстрировал экономические преимущества. Для подтверждения полученных данных желательно проведение непосредственных исследований, в котором бы можно было сравнить эти препараты в реальных отечественных условиях как с точки зрения контроля заболевания, так и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Немаловажно отметить, что в проанализированных работах по клиническим результатам инсулинотерапии не было достигнуто компенсации у большинства больных, что, конечно, в некоторой степени может влиять на результаты непрямого сравнения.

1. Эффективный контроль СД обоих типов с помощью современных аналогов инсулина второго поколения и препаратов на их основе является экономически выгодным с позиции государства вследствие уменьшения расходов на предупреждаемые осложнения заболевания.

2. При СД 1 в режиме базис-болюсной терапии иГла 300 ЕД/мл при сопоставимой эффективности с иДег может давать экономию до 20 % в расходах на препараты и до 10 % по общим прямым медицинским расходам при рассмотренном горизонте лечения.

3. При СД 2 иГла 300 ЕД/мл как у «наивных» больных, так и у тех, кто получал ранее инсулин, может принести экономию от 10 до 23 % в сравнении с иДег и иДегАсп. При анализе «стоимость— эффект» у «наивных» больных показатель CER был меньше у иДегАсп в сравнении с иГла 300 ЕД/мл. При рассмотрении варианта иГла 300 ЕД/мд + прандиальный инсулин эффективность с иДегАсп была равной, и экономические параметры были в пользу иГла 300 ЕД/мл.

4. У больных СД 2 пожилого возраста и с почечной недостаточностью начальных стадий иГла 300 ЕД/мл не только эффективнее, но и экономичнее иДег на 22,6 %, у больных с более поздней стадией почечной недостаточности препараты оказывали сходный эффект, но применение иГла 300 ЕД/мл было также выгоднее (на 7,2 %).

Экономические расчёты для сравнения иГла 300 ЕД/мл и иДег у «наивных больных» СД 2 выполнены на основе клинического исследования, в то время как у больных, получавших инсулин ранее, — на основе непрямого сравнения. Непрямое сравнение режимов применения иДег 300 ЕД/мл с иДегАсп выполнено на основе результатов как клинических исследований, так и реальной практики назначений.

Дозировки иГла 300 ЕД/мл определены на основе эквипотентности дозировкам иГла 100 ЕД/мл и экстраполированы в непрямые сравнения клинической эффективности с иДег и иДегАсп.

Для СД 1 типа анализ базис-болюсной терапии для возможности сопоставления экономических результатов сделан с прандиальным инсулином иАсп.