Международная федерация диабета (англ. International Diabetes Federation, IDF) подсчитала, что в 2019 году 463 млн человек в возрастной группе от 20 до 79 лет во всём мире (9,3 % мирового населения) страдали диабетом, причём в 90 % случаев имел место сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа). Федерация прогнозирует, что к 2045 году эта цифра вырастет до 700 млн [1]. Наряду с заболеваемостью растёт и глобальное бремя диабета. С 1990 по 2017 годы стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости, распространённости, смертности и лет жизни с поправкой на нетрудоспособность (англ. disability-adjusted life year, DALY) диабета 2 типа увеличились до 22,9 млн, 476,0 млн, 1,37 млн и 67,9 млн лет, соответственно [2].

Согласно рекомендациям российской ассоциации эндокринологов, достижение индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина осуществляется, в том числе, путём назначения пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) [3].

Одним из таких ПССП является ипраглифлозин, он снижает уровень гликемии путём селективного ингибирования натрий-зависимых глюкозных котранспортёров 2 типа (англ. sodium glucose transporter type 2, SGLT2), которые локализованы в проксимальных почечных канальцах, где осуществляется обратная реабсорбция глюкозы. Определёнными преимуществами ипраглифлозина перед ПССП других групп являются значимое улучшение гликемического контроля без повышенного риска гипогликемии, благоприятное влияние на массу тела, АД, липиды крови, а также наличие кардиоваскулярных преимуществ, что позволяет использовать ипраглифлозин у пациентов с СД 2 типа в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями и очень высоким и высоким сердечно-сосудистым риском для контроля сердечно-сосудистого риска [4]. Ипраглифлозин применяется в комбинациях с метформином, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4), а также в комбинации с инсулином, препаратами сульфонилмочевины и тиазолидиндионами.

Ипраглифлозин зарегистрирован в реестре лекарственных средств Российской Федерации 22.05.2019 г. под торговым наименованием Суглат в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой с дозировкой 50 мг [5].

Диабет сохраняется на протяжении всей жизни пациента и его сердечно-сосудистые осложнения, ретинопатия, нефропатия, невропатия оказывают значительное влияние на качество жизни, связанное со здоровьем [6], и составляют наибольшую долю прямых медицинских расходов [7][8]. Поэтому для коррекции социально-экономического бремени СД 2 типа необходимо учитывать риски таких осложнений [9], замедлять и предотвращать их развитие путём своевременного и адекватного лечения новыми ПССП. Поэтому с целью оценки рисков развития таких осложнений в рамках данного исследования было выполнено построение математической модели изменения показателей пациентов с диагнозом СД 2 типа в течение 5 лет и дана оценка рисков развития осложнений, вызванных СД 2 типа. Детали настоящей модели, данные о её валидации и параметрический анализ клинических данных выборки пациентов подробно описаны нами ранее [10].

На основании построенной модели была достигнута основная цель исследования — это клиникоэкономическая экспертиза ипраглифлозина в сравнении с режимами сахароснижающей терапии другими ингибиторами SGLT2.

В целом, данная cимуляционная модель исходов СД 2 типа с дискретированным моделированием событий предполагает описание процесса течения заболевания посредством набора состояний, в которых мог находиться пациент. Входными параметрами были как определённые демографические показатели — возраст и рост, так и изменяющиеся во времени показатели, представляющие собой факторы риска возникновения осложнений, в том числе значение гликированного гемоглобина, систолического артериального давления и показатели липидограммы.

Вычисления производили с учётом следующих ограничений на допустимые значения входных параметров: возраст — не менее 20 лет; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) — от 2 до 20 %, систолическое давление — от 60 мм рт. ст. до 250 мм рт. ст.

В табл. 1 приведены значения показателей эффективности сахароснижающих средств, а именно изменения соответствующих показателей через 0,5 года после начала приёма.

Таблица 1

Показатели эффективности сахароснижающих средств при СД 2 типа

В качестве коэффициентов для расчётов риска возникновения различных осложнений были использованы соответствующие данные исследований UKPDS [18], EAGLE [19], а также систематического обзора [20] плацебо-контролируемых исследований для группы плацебо.

В качестве критерия эффективности была взята действенность (effi cacy), полученная в соответствующих клинических исследованиях и метаанализах.

При этом суммарная эффективность комбинации нескольких ПССП рассчитывалась как сумма их эффективностей.

При методологии клинико-экономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования», применяемые в РФ [21][22][23][24].

На этапе непрямого сравнительного исследования методом контролируемого непрямого сравнения по исходам, основанным на непрерывных данных [25][26][27], использовались результаты отечественного метаанализа [28]. Чтобы структурировать клинические эффекты и экономические последствия сравниваемых стратегий (табл. 2) использовали математическое моделирование.

Таблица 2

Стратегии терапии, используемые при моделировании эффектов терапии пероральными сахароснижающими ЛС

При допущении, что отсутствие осложнений сахарного диабета, а также отсутствие необходимости использования инсулинотерапии для контроля гликемии не приводит к снижению качества жизни, можно считать, что в качестве критерия эффективности в настоящей модели рассматривали количество лет жизни с поправкой на качество (англ. quality adjusted life years, QALY).

Был составлен перечень прямых затрат на пероральную сахароснижающую терапию (табл. 3); затраты на мониторинг пациента с СД 2 типа в течение одного года, при условии отсутствия осложнений; затраты на терапию осложнений сахарного диабета, развившихся в течение 10 лет (табл. 4).

Таблица 3

Суточная стоимость терапии пероральными сахароснижающими препаратами

Таблица 4

Стоимость терапии осложнений СД 2 типа

Стоимость мониторинга пациента в отсутствие медицинской помощи в связи с осложнениями СД составляет 5 109,2 руб./год, исходя из рекомендуемой частоты посещений 1 раз в 3 месяца, а также из установленных Постановлением Правительства России от 10.12.2018 № 1506 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов» [32] средних нормативов финансовых затрат ОМС на единицу объёма медицинской помощи, равных 1277,3 руб. за 1 обращение.

При проведении собственно фармакоэкономического анализа был применён анализ «затраты— эффективность» (англ. cost-eff ectiveness analysis, CEA) с расчётом соответствующого показателей затраты— эффективность (англ. cost-eff ectiveness ratio, CER). Если более дорогая альтернатива была более эффективна, то проводили инкрементальный анализ путём расчёта инкрементального показателя соотношения затрат и эффективности (англ. Incremental costeff ectiveness ratio, ICER), а также анализ влияния на бюджет. Многократные односторонние исследования чувствительности проводили, чтобы проверить устойчивость полученных результатов основного сценария к изменениям в таких ключевых параметрах, как стоимость ЛС и осложнений СД.

Для проведения анализа влияния на бюджет (АВБ) была изучена текущая практика использования эмпаглифлозина и дапаглифлозина в РФ за 2018 и 10 мес. 2019 гг. [31] (табл. 5). На основании этих данных с учётом количества мг препаратов, необходимых одному пациенту в течение 1 года, было рассчитано число пациентов, получающих эмпаглифлозин и дапаглифлозин. Горизонт анализа влияния на бюджет — 5 лет. Прогноз изменения доли ипраглифлозина в 1—5 годы анализа влияния на бюджет приведён в табл. 6.

Таблица 5

Объёмы продаж эмпаглифлозина и дапаглифлозина в РФ за 2018 и 10 мес. 2019 гг.

Таблица 6

Динамика доли пациентов, получающих различные SGLT2 в 1-5 гг. анализа влияния на бюджет, %

В основном сценарии были рассчитаны суммарные прямые затраты при применении сравниваемых стратегий.

По результатам дополнительного моделирования определяли эффективность. В качестве критериев эффективности рассматривали число пациентов, которые в течение 10 лет прожили без развития осложнений, оцениваемых в первой модели.

Для всех стратегий сравнения временной горизонт моделирования составлял 10 лет.

Основной сценарий. В основном сценарии была оценена стоимость каждой стратегии лечения пациента целевой группы. Были рассчитаны суммарные ПЗ при применении сравниваемых стратегий. На рис. 1 представлены полученные результаты.

Вероятностный анализ чувствительности выполняли путём многократного одновременного изменения входных показателей. При одновременном многократном изменении входных параметров стратегия применения ипраглифлозина продолжала доминировать над стратегией эмпаглифлозина, обладая меньшими затратами при схожих показателях эффективности. При сравнении с другими альтернативами применение ипраглифлозина оставалось более дорогостоящей альтернативой при схожих показателях эффективности для стратегий применения терапии (облака значений в значительной степени перекрываются). Относительно отсутствия терапии использование ипраглифлозина продолжало показывать более высокую эффективность при более высоких затратах. Результаты вероятностного анализа чувствительности подтвердили выводы, полученные в основном сценарии.

Целевая популяция, для которой предусмотрено применение включённых в исследование ПССП, составляла 72 143 пациентов. В расчёт входили прямые медицинские затраты, связанные с применением стратегий сравнения. Средневзвешенные затраты на одного пациента в год при применении стратегии ипраглифлозина составляют 31 182 руб. Расходы на стратегию эмпаглифлозина составляют 61 291 руб. в расчёте на одного пациента. В случае применения дапаглифлозина средневзвешенные затраты составляют 30 032 руб. на одного пациента в год (табл. 8).

Таблица 8

Текущая практика лечения

Результаты расчёта разницы в затратах на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике и при изменении соотношения рассматриваемых стратегий лекарственной терапии в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й годы АВБ представлены в табл. 9.

Таблица 9

Разница в прямых затратах

Таким образом, общие прямые медицинские затраты на текущий вариант лекарственной терапии в расчёте на исходную численность целевой популяции в 72 143 пациентов с СД 2 типа составили 3 068 642 424 руб. Анализ динамики экономических последствий применения ипраглифлозина у пациентов в качестве пероральной сахароснижающей терапии СД 2 при применении рассматриваемых стратегий с учётом изменения частот назначения показал, что на первый год АВБ затраты на терапию возрастут на 0,1 % и составят 3 072 789 573 руб. Начиная со второго года затраты начнут понижаться и к третьему году разница составит 3,3 %, а затраты на ожидаемый вариант лекарственной терапии будут равны 2 968 334 099 руб. в расчёте на целевую популяцию. На конец четвёртого года расходы снизятся на 5,3 % и затраты на ожидаемый вариант терапии составят 2 904 868 819 руб., а к концу пятого года АВБ затраты сократятся на 6,7 % в расчёте на целевую популяцию и станут равны 2 863 879 775 руб. (табл. 9) (рис. 6).

Однофакторный анализ чувствительности выполняли путём многократного изменения таких ключевых показателей, как частота назначений ПССП и стоимость лекарственных препаратов, отклоняя параметры от исходных значений основного сценария. При одностороннем изменении частоты назначений сравниваемых стратегий терапии СД 2 типа при имитационном моделировании методом Монте-Карло в среднем была показана отрицательная динамика на протяжении 5 лет, таким образом на каждом годе АВБ наблюдалась экономия затрат. При этом в краткосрочной перспективе для 1-го, 2-го и 3-го годов могли наблюдаться положительные значения при максимальных отклонениях в частоте назначений. Начиная с 4-го года 100 % испытаний показывали нейтральные или отрицательные значения. При изменении стоимости сравниваемых стратегий итоговая разница затрат на терапию СД 2 типа при имитационном моделировании методом Монте-Карло в среднем также показывала отрицательную динамику на протяжении 5 лет, таким образом на каждом годе АВБ наблюдалась экономия затрат. При этом при рассмотрении максимально возможных отклонений наблюдались положительные значения (до 11,7 % на пятом годе АВБ). Аналогичные результаты были получены и при одновременном изменении стоимости и частоты назначения сравниваемых альтернатив: итоговая разница затрат была в среднем отрицательной для каждого года АВБ при моделировании методом Монте-Карло, при этом для максимальных отклонений могла наблюдаться положительная динамика. Таким образом, модель более чувствительна к изменению стоимости сравниваемых стратегий. Результаты анализа чувствительности подтверждают выводы, полученные в основном сценарии.

Впервые в российских экономических условиях была проведена клинико-экономическая оценка терапии СД 2 типа ипраглифлозином в комбинации с метформином в сравнении с комбинациями с метформином эмпаглифлозина и дапаглифлозина. Основой клинико-экономической оценки послужила разработанная и валидированная ранее модель СД 2 типа, которая описывает взаимосвязь изменения во времени уровня гликированного гемоглобина, показателей липидного спектра, артериального давления, массы тела и др., а также частоты осложнений сахарного диабета. Эффективность сравниваемых режимов терапии выражалась в снижении гликированного гемоглобина и других параметров и была получена по результатам рандомизированных клинических исследований. К прямым медицинским затратам относили: затраты на мониторинг пациента с СД 2 типа, затраты на сахароснижающую терапию, затраты на лечение и реабилитацию при поздних осложнениях диабета (нефропатия, ретинопатия, кардиоваскулярные осложнения и др.). В качестве критерия эффективности рассматривали число пациенто-лет без осложнений.

Было показано, что суммарные прямые медицинские затраты на терапию ипраглифлозин+метформин составили 288 716 руб./пац./год, что на 55 % ниже в сравнении с эмпаглифлозином и на 24 % выше в сравнении с дапаглифлозином. Эффективность сравниваемых режимов сахароснижающей терапии оставалась сопоставимой.

В сравнении с другими режимами сахароснижающей терапии применение ипраглифлозина позволяет продемонстрировать экономию затрат бюджета здравоохранения в первую очередь за счёт уменьшения числа пациентов, получающих эмпаглифлозин. При горизонте моделирования анализа влияния на бюджет 3 года экономия затрат в среднем к третьему году составит не менее 1,7 %.

1) Ипраглифлозин+метформин является экономически обоснованной стратегией в сравнении со стратегией эмпаглифлозин+метформин.

2) Комбинация ипраглифлозина с метформином в сравнении с комбинацией дапаглифлозин + метфор мин является экономически целесообразной с позиции соотношения стоимости и эффективности.

3) Применение ипраглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа позволяет добиться экономии затрат системы здравоохранения.