Муковисцидоз (МВ) — аутосомно-рецессивное моногенное наследственное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желёз и жизненно важных органов и систем [1]. Ген муковисцидоза контролирует структуру и функцию белка муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (МВТР, Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator — CFTR). На сегодняшний день выделено около 2 000 вариантов его мутаций, однако лишь около 360 из них ответственны за развитие симптомов МВ. Среди них, согласно данным национального регистра, наиболее часто встречается мутация F508del (52,79 %) [2]. МВТР локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желёз в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте) и, являясь хлоридным каналом, регулирует транспорт электролитов (главным образом хлора) между клетками и межклеточной жидкостью.

Мутации гена МВ нарушают не только транспорт, но и секрецию ионов хлора. При затруднении их прохождения через клеточную мембрану увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета, что вызывает изменение электролитного состава и дегидратацию секрета желёз внешней секреции. В результате выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким. При этом страдают лёгкие, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочная железа, мочеполовая система.

Согласно регистру пациентов с МВ, в Российской Федерации в 2018 г. насчитывалось 3 142 пациента, а распространённость заболевания составила 2,5 на 100 тыс. населения [2]. Составляющими лечебной тактики при МВ являются:

1. Методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура (в т. ч. кинезиотерапия);

2. Диетотерапия;

3. Муколитическая терапия (дорназа альфа, 7 % гипертонический раствор натрия хлорида с гиалуроновой кислотой, маннитол, тиолы, ацетилцистеин, амброксол);

4. Антибактериальная терапия (при обострении);

5. Бронхолитики (в т. ч. короткого действия и пролонгированные β2-агонисты, м-холинолитики, пролонгированные аминофиллины)

6. Заместительная терапия недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы (панкреатин);

7. Витаминотерапия.

Для МВ свойственно прогрессирующее течение, частые обострения, обусловленные в первую очередь активностью инфекционных агентов (Haemophilus influenzae (H. influenzae), P. aeruginosa, Staphylococcus aureus (S. aureus), Burkholderia cepacia (B. cepacia)). Прогрессирование лёгочной и сердечной недостаточности является наиболее частой причиной смерти больных (95 %). Среди других причин в экономически развитых странах выделяют: осложнения при трансплантации органов — 12 %; заболевания печени и печёночная недостаточность — 2,3 % случаев; травмы — 2,1%; суицид — 0,8 %; другие — 1,3 %. [3]. Большой проблемой является снижение массы тела и повышенный риск остеопении и саркопении [4].

Заболевание оценивается как социально значимое, поскольку оказывает существенное влияние как на гуманитарную составляющую общественного здоровья, так и на ресурсы систем здравоохранения [5]. Снижение социальных расходов обеспечивается, в первую очередь, предупреждением обострений инфекционного процесса в лёгких, лидирующих среди всех осложнений МВ [6][7]. Специалисты подчеркивают, что в последнее время наблюдается улучшение ситуации с выживаемостью больных, что достигается не только за счёт своевременной диагностики заболевания, но и во многом применением новых инновационных препаратов с учётом генотипа, обусловливающего патологический процесс [8][9]. Эти препараты заставляют по-новому рассматривать проблему МВ, поскольку, воздействуя на одно из основных звеньев патогенеза заболевания, они позволяют отказаться от рассмотрения результатов лечения только через призму частоты обострений инфекционного процесса в лёгких или улучшения функции лёгких. Сейчас следует измерять эффективность терапии этого жизнеугрожающего заболевания в дополнительных годах жизни, что, собственно, и лежит в основе оценки важности применения таргетной терапии, что уже стало понятным по опыту её применения в ряде стран [10].

Поскольку внедрение новых лекарственных и иных подходов к лечению требует определённых финансовых затрат, следует уточнить место орфанного заболевания в общей структуре заболеваемости и его экономической нагрузки на общественные ресурсы. Это в полной мере относится к рассматриваемой болезни, важность которой определяется уже тем, что в нашей стране она входит в Перечень высокозатратных заболеваний (ВЗН), позволяющий финансировать лекарственные препараты за счёт государства. Тем не менее, с учётом перспективы разработки и постепенного внедрения в практику новых эффективных препаратов для лечения МВ, важно обратиться к изучению его социально-экономического бремени. Это должно дать понимание того, насколько заболевание ресурсоемкое, и посмотреть на проблему не только и не столько с точки зрения стоимости лекарств, но и учесть иные расходы (прямые и непрямые) для понимания приоритетности принятия финансовых решений в системе здравоохранения [11].

Оценка социально-экономического бремени МВ в Российской Федерации.

При расчёте популяции пациентов учтено, что в 2018 году Российский регистр пациентов с МВ содержал информацию о 3 142 пациентах, из них 958 в возрасте старше 18 лет (24,7 %) [2]. Средний возраст больных в 2018 году составил 12,8 ± 9,6 лет, медиана возраста — 10,4 лет. Медиана возраста умерших — 23 года (интерквартильный размах 14,4 года). Социально экономическое бремя заболевания рассчитано для всей популяции пациентов с МВ в РФ на 1 год. Позиция исследователя — «Государство». При оценке затрат учтены данные Регистра пациентов с МВ, который ведётся с 2011 г. и содержит информацию о численном и возрастном составе пациентов, охвате диагностическими и лечебными процедурами, а также исходах в связи с заболеванием [2]. Обновлённый регистр 2020 г. содержит информацию по состоянию на 2018 г. При оценке связанных с заболеванием затрат учтены клинические рекомендации по лечению пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) (2020 г.) [1].

Прямые медицинские затраты включали расходы на: диагностику МВ, лечение, в том числе его осложнений, лечение обострений, лекарственные препараты, нутритивную поддержку, медицинское оборудование, реабилитационные мероприятия. Прямые немедицинские затраты определены как выплаты по пособиям в связи с утратой трудоспособности, а непрямые — как недополученный внутренний валовый продукт (ВВП).

Стоимость медицинских услуг оценивали по тарифам в системе обязательного медицинского страхования (ОМС) [12], в случае отсутствия тарифа на определённую медицинскую услугу информацией об источнике цен служили прейскуранты государственных / частных медицинских организаций. Стоимость лекарственных препаратов, включённых в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [13], рассчитывали исходя из зарегистрированной предельной отпускной цены [14] с учётом оптовых и розничных торговых надбавок [15], для препаратов вне Перечня ЖНВЛП — данные справочной информационной системы [16].

Тариф на оказание скорой медицинской помощи определен в 2 428,60 руб. [17]. Стоимость стационарного лечения определяли по формуле с допущением, что при расчёте стоимости госпитализации коэффициенты признаются равными единице [18]:

СС = БС × КЗ × ПК × КД

где: СС — стоимость одного случая госпитализации;БС — базовая ставка тарифа;КЗ — коэффициент относительной затратоёмкости;ПК — поправочные коэффициенты;КД — коэффициент дифференциации.

Базовая ставка при оказании медицинской помощи в условиях круглосуточного стационара в 2020 году составляет 28 850,94 руб., в условиях дневного стационара — 11 944,87 руб.

Неонатальный скрининг на МВ включает анализ на иммунореактивный трипсин (ИРТ) 1 этап, 2 этап, а также проведение потовой пробы [19]. При расчёте затрат на скрининг учтено количество новорождённых [20]. При расчёте стоимости диагностических тестов учтён прейскурант СПб ГКУЗ «Диагностический медико-генетический центр», г. Санкт-Петербург [21] (табл. 1).

Таблица 1

Затраты на диагностику муковисцидоза

Учтены данные регистра пациентов с МВ в РФ о частоте осложнений, видах и частоте предоставления отдельных видов медицинской помощи [2] (табл. 2).

Таблица 2

Перечень затрат в связи с динамическим наблюдением пациентов с муковисцидозом

Расчёт затрат на стационарное лечение в связи с обострением МВ осуществлялся исходя из тарифа на оказание высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП). При этом учтён тариф ВМП «Поликомпонентное лечение кистозного фиброза (муковисцидоза) с использованием химиотерапевтических, генно-инженерных биологических лекарственных препаратов, включая генетическую диагностику, предполагающая поликомпонентное лечение с применением: химиотерапевтических лекарственных препаратов для длительного внутривенного и ингаляционного введения и (или) генноинженерных биологических лекарственных препаратов; методов лечения, направленных на улучшение дренажной функции бронхов (физиотерапия, кинезо- и механотерапия) с учётом резистентности патологического агента, эндоскопической санации бронхиального дерева и введением химиотерапевтических и генноинженерных биологических лекарственных препаратов под контролем микробиологического мониторирования, лабораторных и инструментальных методов, включая ультразвуковые исследования с допплерографией сосудов печени, фиброэластографию и количественную оценку нарушений структуры паренхимы печени, биохимические, цитохимические (мониторирование содержания панкреатической эластазы, витаминов), лучевые методы (в том числе ангиопульмонографию) и радиоизотопное сканирование. Также учтены тарифы ВМП «Трансплантация печени», «Трансплантация почки», «Трансплантация лёгких» [17].

Для моделирования сделаны следующие научные допущения: показаниями к госпитализации в круглосуточный стационар являются: тяжёлое обострение бронхолёгочного процесса с дыхательной недостаточностью и необходимостью антибактериального лечения; лёгочное кровотечение, кровохарканье, пневмоторакс, пищеводное или желудочное кровотечение, кишечная непроходимость и др. При расчёте количества обострений учтены сведения регистра о потребности в парентеральном, пероральном, ингаляционном введении антимикробных препаратов — 38; 59,4; 45,9 %, соответственно. Учитывали среднюю длительность госпитализации в 20 дней [25], 38 % пациентов как минимум один раз в год получали помощь за счёт ВМП и три раза — в условиях дневного стационара за счёт средств ОМС (стоимость препаратов включена в тариф) (табл. 3).

Таблица 3

Стационарное лечение обострений и осложнений муковисцидоза

На амбулаторном этапе затраты подсчитывались на основании стандарта первичной медико-санитарной помощи пациентам с МВ [25] с учётом стоимости лекарственного лечения (табл. 4). При расчёте стоимости лекарственного препарата дорназа альфа (МНН) учтены данные о закупках в рамках Перечня ВЗН в 1 342 139 046,06 руб. (2019 г.) [26].

Таблица 4

Терапия муковисцидоза на амбулаторном этапе

Затраты на медицинское оборудование определены на основании [27] с фокусом на обеспечение паллиативной медицинской помощи на дому, медицинскими изделиями для искусственной вентиляции лёгких. Респираторная поддержка осуществляется с использованием метода неинвазивной искусственной вентиляции лёгких (НИВЛ), а также приборов-откашливателей и аспираторов, улучшающих отхождение мокроты. Получают НИВЛ примерно 1,31 % [2] при стоимости аппарата в среднем 362 800 руб./ год (гарантийный срок службы прибора — 12 мес.). [28]. Стоимость медицинского аспиратора составляет около 22 000 руб./год, прибора-откашливателя в среднем 500 000 руб./год, концентратора кислорода в среднем 107 500 руб. на 3 года (35 833 руб./год), пульсоксиметра в среднем 10 200 руб./год [29].

Недостаточность питания есть у 41,3 % взрослых и у 45,1 % детей [2]. В 2018 г. утверждён перечень необходимых спецпродуктов для детей с инвалидностью, страдающих редкими заболеваниями [30]. Для больных МВ в перечень включён специализированный пищевой продукт для питания детей старше 1 года, потребность рассчитана как 200 мл дополнительно к основному рациону всем пациентам с нутритивной недостаточностью [16] стоимостью 258,3 руб./день.

Согласно стандарту первичной медико-санитарной помощи при МВ, к мероприятиям немедикаментозного лечения и реабилитацию относят ЛФК, массаж, нейропсихологическую реабилитацию [25]. При этом учитывали, что данные мероприятия проводятся в условиях дневного стационара дважды в год по тарифу КСГ ds37 и коэффициента затратоёмкости 1,71, что составляет 20 425,72 руб. на 1 случай. В рамках реабилитации пациенты имеют право на бесплатное санаторно-курортное лечение [31]. Стоимость одного дня пребывания в санаторно-курортных организациях в 2019 году составляла 1 247,7 рублей [32]. Таким образом стоимость 21 дня пребывания составит для пациента и одного сопровождающего 52 403,4 рублей. Принято допущение, что свое право на санаторно-курортное лечение реализовали 50 % семей.

Прямые немедицинские затраты. Учтены затраты на выплату пенсий по инвалидности; социальную поддержку инвалидов (ежемесячные денежные выплаты, иные выплаты, предусмотренные действующим законодательством, компенсационные выплаты родственникам по уходу за нетрудоспособными гражданами) (табл. 5).

Таблица 5

Социальные выплаты по инвалидности [33]

Непрямые затраты. Учитывая прогредиентное тяжёлое течение заболевания, приводящее к выраженным нарушениям функций организма, а также медиану возраста смерти пациентов [2], считалось, что все пациенты с МВ нетрудоспособны. Также принято в расчёт, что один из родителей пациентов с МВ нетрудоспособен из-за обязанностей по уходу за ребенком-инвалидом / инвалидом с детства. Недополученный ВВП вследствие нетрудоспособности одного из родителей рассчитан исходя из подушевого ВВП, который в 2018 году составил 582 907,86 руб. [20].

Результаты оценки социально-экономического бремени МВ сопоставлены с бюджетом программы ВЗН. Для определения финансовых возможностей бюджета программы ВЗН использованы данные о бюджете на реализацию данной программы в 61,8 млрд. рублей [34].

По данным на 2019 год, в РФ было выявлено 3 142 пациентов с кистозным фиброзом, из них 918 пациентов с мутацией F508del [2]. Для всех оцениваемых подходов к ведению пациентов временной горизонт моделирования составлял 1 год. На рис. 1 представлены полученные результаты в расчёте на одного пациента.

Как видно из представленных на рис. 1 данных, общие затраты на одного пациента на протяжении одного года составляли 3 100 694 руб., из них прямые медицинские — 2 203 186 руб., что составляло 71 % всех затрат. Основная часть затрат приходилась на лечение пациентов на амбулаторном этапе: ожидаемые расходы составили 1 578 907 руб. На лечение обострений и осложнений МВ требуется 399 401 руб. Прямые немедицинские затраты составили 314 600 руб. Непрямые затраты в данной категории пациентов были равны 582 908 руб. на одного пациента.

Математическое моделирование социально-экономического бремени МВ в Российской Федерации продемонстрировало значимость расходов системы здравоохранения на диагностику заболевания и его осложнений, а также лечение обострений и осложнений в текущей практике: из 10,4 млрд рублей, затрачиваемых ежегодно на всю популяцию пациентов с МВ, 71 % затрат составляют прямые медицинские расходы, из них 65,6 % — это расходы на ведение пациентов в амбулаторной практике, в том числе за счёт использования дорогостоящих средств патогенетической терапии (дорназа альфа). Наше исследование не включало расходы на оперативное лечение и отдалённые осложнения МВ, включающие такие тяжёлые инвалидизирующие, как почечная недостаточность, метаболические нарушения, требующие также существенного финансирования [35].

Полученные нами данные по экономическому бремени МВ во многом совпадают с выводами, полученными в других странах. Так, в Германии, основные расходы, связанные с амбулаторным лечением пациентов, приходятся на лекарственные препараты, правда там применяются и таргетные препараты (73,3 % от всех прямых медицинских расходов) [36]. В Великобритании наблюдалась несколько иная картина распределения расходов — прямые медицинские расходы были на уровне 43 % и включали стоимость оборудования для амбулаторного сервиса, немедицинские расходы (пособия вследствие утраты трудоспособности) — 44 %, а на непрямые расходы приходилось не более 12 %, что и понятно, поскольку почти все эти больные были инвалидами с детства [37]. По другим странам судить довольно сложно из-за того, что материалы по бремени МВ публиковались достаточно давно. Тем не менее, в Польше, Болгарии, Австралии основную массу средств государства тратили на медицинскую, включая лекарственную, помощь больным, что свидетельствует, на наш взгляд, о стратегии владельцев бюджета на сдерживание прогрессирования заболевания [38].