Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе (БП), относится к редким наследственным неуклонно прогрессирующим болезням накопления, связанным с дефицитом фермента кислой мальтазы (кислой альфа-глюкозидазы, КАГ) в лизосомах. По данным разных авторов, частота встречаемости болезни варьирует в диапазоне от 1:40 000 до 1:300 000 и зависит от страны и этнической принадлежности [1][2]. В России, по данным на 2020 г., БП была диагностирована у 36 человек [3]. При этом, по оценкам специалистов, их число должно быть значительно выше, но отмечаются сложности в постановке диагноза. В связи с клинической вариабельностью больные с БП длительно лечатся и наблюдаются с различными диагнозами у разных специалистов, проблема своевременной диагностики достаточно распространена: время постановки диагноза БП составляет в среднем от 7 до 10 лет [4][5].

Нами ранее было рассчитано социально-экономическое бремя болезни Помпе с поздним началом (БППН) [6]. Было показано, что в случае отсутствия лечения с помощью ферментзаместительной терапии (ФЗТ) препаратом алглюкозидаза альфа прямые медицинские затраты вследствие развития осложнений возрастают более, чем на 11 %, а непрямые немедицинские — почти вполовину. Проблема социальноэкономического бремени БП состоит ещё и в том, что это заболевание вовремя не диагностируется, что во многом объясняется неспецифической клинической картиной БП, характерной для большого перечня нервно-мышечных заболеваний (НМЗ), под «клиническими масками» которых она может скрываться.

Наиболее часто БП «прячется» под масками прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна (одно из самых распространённых НМЗ), миопатий, спинальной мышечной атрофии 5q, миастений. Кроме того, к группе нервно мышечных заболеваний также относят миопатии (миотонии, нейромиотонию, миоплегии), воспалительные (полимиозит, дерматомиозит, идиопатические воспалительные миопатии) и эндокринные поражения мышц.

Для скрининга на БП используется методика рутинной малоинвазивной диагностики путём измерения активности КАГ в сухом пятне крови [7]. У пациентов с БП выявляют значительное снижение активности фермента (менее 10 % от нормы). По рекомендациям международной группы экспертов, для подтверждения диагноза БП после выявления снижения активности фермента в образце крови, необходимо провести повторное определение активности фермента в другом образце биоматериала (предпочтительно мышечная ткань, культура кожных фибробластов) или подтвердить биохимический диагноз методами ДНК-диагностики. Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью КАГ проведение молекулярно-генетического анализа гена GAA, с целью подтверждения диагноза БП на молекулярно-генетическом уровне [8][9].

Выраженность двигательных нарушений, дыхательной недостаточности и других осложнений при своевременной ФЗТ значимо меньше в случае постановки правильного диагноза при той же ФЗТ после длительного срока от дебюта заболевания [10][11][12]. Применение алглюкозидазы альфа (Майозайм, Санофи) отличается высокой эффективностью при хорошей переносимости [13][14][15].

В Российской Федерации скрининг на БП не применяется массово, что затрудняет своевременное выявление пациентов. При этом вопрос о поэтапном расширении скрининга новорождённых вошёл в перечень поручений Президента Правительству РФ при обсуждении «Национальной стратегии действий в интересах детей» в ноябре 2016 года. Внедрение скрининга и выявление в группах риска по БППН, к примеру, среди детей с нервно-мышечными заболеваниями, обеспечило бы раннее выявление таких больных, правильное наблюдение и своевременное назначение терапии.

Целью настоящего исследования было определение экономических выгод своевременного (раннего) скрининга на БП у детей групп риска, имеющих схожие по проявлениям НМЗ.

Основным видом анализа выбран метод оценки стоимости болезни. Используя элементы методики утверждённых рекомендаций по проведению анализа влияния на бюджет (АВБ) [16], проводился анализ динамики стоимости БП при расширении скрининга в целях ранней диагностики и своевременного лечения с позиции общества с использованием восходящего подхода (расчёты на одного пациента экстраполируются на всю популяцию [17].

Расчёт стоимости болезни моделируется для следующих групп пациентов:

Прямые медицинские затраты (ПЗ) включали:

Косвенные (непрямые) затраты (НЗ) включали:

Затраты на лечение были оценены на основании Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи (ПГГ) [18], на основании «Расшифровки групп КС» на 2020 г. (ГТС) [19], Государственного реестра предельных отпускных цен [20], “ФАРМ-ИНДЕКС» [21] и других источников [22][23][24]. В качестве критерия эффективности использовали расчётный показатель эффективности «дни вне лечения», который отражает количество дней в год, которые больной был «свободен» от оказания медицинской помощи в лечебных учреждениях.

1. Стоимость медицинской помощи при дистрофинопатии (миодистрофии Дюшенна, Беккера, МДД/МДБ)

Предполагалось, что пациент получал медицинскую помощь в полном объёме [25][26][27]. Диагностика: молекулярно-генетическое исследование мутаций пациентам с подозрением на МДД/МДБ с целью подтверждения диагноза: DMD, делеции и дупликации экзонов 1—10, 21—30, 41—50, 61—70. Стоимость — 20 300,00 руб. [28]. Амбулаторные посещения предусматривались 1 раз в 4 месяца (не менее 3 раз в год) — стоимостью 14 14,40 руб. Лабораторная диагностика в амбулаторных условиях, направленная на выявление соматических нарушений при МДД/МДБ проводились не менее 2 раз в год стоимостью 2 048,70 руб. Госпитализация 1 раз в год в рамках комплексного обследования ребёнка (ЭКГ, ЭХО, МРТ и др.), для проведения коррекции терапии и сопроводительной терапии код МКБ-10 G71.0 Мышечная дистрофия, КСГ — st36.002, КЗ — 3,5, длительность 80 дней [18, 19, 29—31]. Реабилитационные мероприятия в условиях стационара 1 раз в год КСГ — st36.002, КЗ — 3,5, длительность 17 дней [18][19]. Реабилитационные мероприятия в амбулаторных условиях 2 раза в год по 10 посещений стоимостью 272,90 руб./посещение. Вероятности развития для тех или иных осложнений ГКС определены по данным литературы [32].

2. Стоимость медицинской помощи при полимиозите

Ведение больных подразумевает амбулаторный приём ревматолога 1 раз в месяц стоимостью 1 414,40 руб., лабораторное обследование от 1 раза в месяц стоимостью 2 048,70 руб. Рекомендована плановая госпитализация 2 раза в год, в соответствии с ПГГ [18] стоимость 164 563,00 руб. Продолжительность госпитализации пациента в стационаре — 28 дней [31]. Реабилитационные мероприятия в условиях стационара 1 раз в год код МКБ-10 М.33 Ювенильный дерматомиозит, КСГ — st24.001, КЗ — 1,78, длительность 14 дней [18][19]. Реабилитационные мероприятия в амбулаторных условиях 2 раза в год по 10 посещений.

3. Стоимость медицинской помощи при врожденных и вторичных миопатиях

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование на панелях «Мышечные дистрофии несиндромальные врождённые прогрессирующие» / «Миопатии немалиновые» / «Нервно-мышечные заболевания». Стоимость — 27 990,00 руб. [33]. Амбулаторный приём невролога или педиатра 1 раз в месяц стоимостью 1 414,40 руб., лабораторное обследование от 1 раза в месяц стоимостью 2 048,70 руб. Однократно предполагалась госпитализация стоимостью 220 296,00 руб. [18] Продолжительность госпитализации пациента в стационаре — 60 дней [30]. Стоимость второй госпитализации для проведения симптоматической терапии и сопроводительного лечения код МКБ-10 G71.2 Врождённые миопатии, КСГ — st36.002, КЗ — 3,5, длительность 60 дней [18][19]. Реабилитационные мероприятия предусмотрены в условиях настоящего моделирования в амбулаторных условиях 2 раза в год по 10 посещений.

4. Стоимость медицинской помощи при спинальных мышечных атрофиях

Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене SMN1 пациентам с подозрением на СМА 5q. Стоимость — 14 570,00 руб. и 29 650,00 руб., соответственно. Хирургическое лечение пациентов со СМА 5q — корректирующее вмешательство на позвоночнике [34]. Рекомендована плановая госпитализация 2 раза в год. Однократно предполагалась госпитализация в соответствии с ПГГ [18] стоимостью 220 296,00 руб. Продолжительность госпитализации пациента в стационаре — 60 дней [31]. Стоимость второй госпитализации для проведения симптоматической терапии и сопроводительного лечения код МКБ-10 12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии, КСГ — st36.002, КЗ — 3,5, длительность 60 дней [18][19].

Реабилитационные мероприятия 2 раза в год в условиях стационара, продолжительностью 2 недели МКБ-10 12.1 Другие наследственные спинальные мышечные атрофии, КСГ — st36.002, КЗ — 3,5, длительность 17 дней [18][19]. Реабилитационные мероприятия в амбулаторных условиях 2 раза в год по 10 посещений.

5. Стоимость медицинской помощи при болезни нервно-мышечной передачи

При диагнозе G70.0 — Myasthenia gravis или G70.2 — Врождённая или приобретённая миастения рекомендованы различные методы лечения и реабилитации [35][36] показано комплексное обследование в условиях специализированного круглосуточного/дневного стационара со средней продолжительностью госпитализации — 21 день. Стоимость сформирована по коду МКБ-10, КСГ — st15.007, КЗ — 1,02 [18][19]. Также для проведения и подбора поддерживающей терапии предполагалась госпитализация по КСГ — st36.001, КЗ — 4,32, длительностью 80 дней [18][19]. Предусмотрено проведение курсов реабилитационной терапии сроком не менее 21 дней не менее 2 раз в год КСГ — st15.007, КЗ — 1,02. В ряде случаев показано удаление вилочковой железы, код услуги A16.06.018, КСГ st31.007 Операции на органах кроветворения и иммунной системы (уровень 2), КЗ — 1,83, длительностью 80 дней.

Определяли затраты на: изучение активности фермента алглюкозидазы альфа и генетической диагностики — однократно при скрининге у больных с двигательными нарушениями из группы риска; ЛП и сопроводительной медицинской помощи для введения ЛП; обследования 2 раза в год в условиях стационара [37]; реабилитационные мероприятия и поддерживающую терапию. Стоимость определения активности фермента алглюкозидазы альфа и генетической диагностики: 2 050,00 руб., 22 200,00 руб., соответственно (2 разных входных изменяемых параметров в модели). Стоимость патогенетической ФЗТ представлена в табл. 1.

Таблица 1

Расчёт стоимости алглюкозидазы альфа при БППН

Стоимость смоделирована в соответствии с кодом МКБ Е74.0 на основании КСГ для дневных стационаров ds11.002 Болезни накопления гликогена с КЗ — 1,36, длительность госпитализации 1 день [18][19]. Стоимость комплексного обследования для детей, получающих ФЗТ, в условиях стационара (2 раза в год) оценивалась на основании КСГ st35.008, КЗ — 1,16, длительность госпитализации 9 дней. Затраты на реабилитационные мероприятия сформированы на основании КСГ st35.008 с КЗ — 1,16, длительность госпитализации 9 дней [18][19], регулярность — 2 раза в год.

Показано использование дополнительных медицинских изделий при нарушении двигательных функций (кресла-каталки, ходунки, трости), при дыхательной недостаточности показана респираторная поддержка [38][39]. Стоимость определена на основе данных Единой информационной системы в сфере закупок — среднее арифметическое между ценой за единицу товара в 2019—2020 гг. [22]. В случае прогрессирования с необходимостью перевода больного на инвазивную ИВЛ, предполагалось, что пациент с БППН с декомпенсацией госпитализируется в рамках тарифа по КСГ st36.008 «Интенсивная терапия пациентов с нейрогенными нарушениями жизненно важных функций, нуждающихся в их длительном искусственном замещении», КЗ — 18,15 [18][19]. Общая длительность госпитализации 30 дней. Пациенту необходима постоянная инвазивная ИВЛ [6][40].

Выплата пособий по временной нетрудоспособности для родителей детей с БППН без инвалидности по доле пациентов, не нуждающихся в дополнительных устройствах для обеспечения дыхательной и двигательной деятельности [39]. Затраты ФСС на выплату пособий по инвалидности и пособий по уходу за лицами с инвалидностью [41]: размер пособия по инвалидности (пособие по инвалидности категории «Инвалиды детства 1-й группы, дети-инвалиды») составляет 12 432,44 руб. в месяц. Размер пособия по инвалидности (пособие по инвалидности категорий 2-я группа) составляет 10 567,73 руб. в месяц. Размер пособия, предусмотренного родителям по уходу за ребенком-инвалидом, составляет 10 000,00 руб. в месяц.

Стоимость недополученного ВВП учитывали для родителей детей с БППН без инвалидности, для родителей ребенка-инвалида в связи с нетрудоспособностью вследствие ухода за ним. Стоимость ВВП на 07.04.2020 г. за 2019 г. в РФ на душу населения составила 2 249 274,18 руб. [42]. Вклад одного рабочего дня в ВВП на душу населения составил 9 106,37 руб.

Использовалась следующая формула:

Недополученный доход = число дней нетрудоспособности × заработная плата в день – размер выплат ФСС

Целью расширения скрининга на БППН является уменьшение доли пациентов с тяжёлыми дыхательными и двигательными нарушениями из-за отсутствия необходимой ФЗТ. Настоящее исследование предусматривает следующие варианты моделирования:

1 вариант: увеличение охвата больных из групп риска в первый год до 50 %.

2 вариант: увеличение охвата больных из групп риска в первый год до 100 %.

Предусматривалось проведение анализа чувствительности результатов расчётов к изменениям исходных параметров модели АВБ: колебаниям численности целевой популяции пациентов, цен на рассматриваемый ЛП.

В основном сценарии была оценена стоимость подходов к лечению пациента целевой группы. Были рассчитаны суммарные затраты при применении рассматриваемых технологий. Для всех оцениваемых подходов к ведению пациентов временной горизонт моделирования составлял 1 год.

Общие затраты на одного ребенка с недиагностированной БППН были равны 4 936 149 руб. (рис. 1). Общие прямые медицинские затраты составили 2 298 739 руб., при этом основная часть прямых затрат в данной группе пациентов приходилась на терапию, связанную с прогрессированием заболевания. Непрямые затраты были равны 2 637 409 руб., основная составляющая — недополученный ВРП, достигавший 2 074 242 руб. в результате необходимости ухода родителями за ребёнком. Таким образом, при рассмотрении затрат на указные популяции детей, ведение пациентов без проведённого скрининга с недиагностированной БППН в год было дороже на 1 360 971 руб. в части прямых затрат и 2 225 056 руб. — в рамках непрямых затрат. Для пациентов с БППН детского возраста со своевременно диагностированным статусом в результате внедрения и проведения скрининга суммарные затраты на одного пациента закономерно возрастали до 17 748 727,68 руб. с учётом стоимости ФЗТ.

Целевая популяция, для которой предусмотрено применение скрининга с целью выявления БППН среди детей из групп риска по нервно-мышечным заболеваниям, составляла 7 724 пациента (табл. 2). Расчёты проводились с учётом распространённости применения рассматриваемых подходов к выявлению БППН и моделируемого изменения использования оцениваемых стратегий. Текущая и ожидаемая практика в диагностике БППН целевой популяции пациентов с учётом условий применения и подходов сравнения к ведению больных для проведения АВБ приведены в табл. 2. Результаты расчёта разницы в затратах на лечение целевой популяции пациентов в текущей практике и при изменении соотношения рассматриваемых терапевтических опций представлены в табл. 2.

Таблица 2

Сравнение затрат без своевременной и со своевременной диагностикой БППН

Затраты на текущий вариант лекарственной терапии в расчёте на численность целевой популяции в 7 274 пациентов составили более 4,5 млрд руб. Анализ динамики стоимости болезни при применении различных подходов к диагностике и выявлению БППН с учётом изменения частот применения скрининга на БППН в группе риска по нервно-мышечным заболевания показал, что при охвате целевой популяции своевременной диагностикой на 50 % с учётом стоимости внедрённых диагностических мероприятий затраты снизятся на 10 %, а в случае 100 % охвата скринингом — на 18 % — более 837 млн руб.

Таким образом, анализ тенденции изменений затрат подтверждает, что расширение использования скрининга на БППН у детей из группы риска в целевой популяции приводит к снижению затрат на ведение данной группы больных, значительно сокращается нагрузка на амбулаторное и стационарное звенья медицинской помощи вследствие снижения обращаемости в лечебно-профилактические учреждения и снижения зависимости пациентов от медицинской помощи.

Результаты проведённого анализа чувствительности подтверждают выводы, полученные в основном сценарии.

Проведено клинико-экономическое исследование целесообразности внедрения скрининга на БППН у детей из группы риска в части нервно-мышечных заболеваний на основе оценки стоимости БППН у детей в условиях российского здравоохранения.

Клиническое обоснование внедрение скрининга на БППН ранее было определено и описано зарубежными авторами, что заключается в своевременном назначении ФЗТ и, как следствие, максимальном снижении темпов прогрессирования основных патологических нарушений при БППН и инвалидизации больных, увеличении продолжительности и улучшении качества жизни [43][44]. По результатам настоящего клинико-экономического моделирования было продемонстрировано снижение годовых затрат на пациентов с БППН при своевременной диагностике на фоне снижения обращаемости за медицинской помощью и зависимости от лечебно-профилактических учреждений, что обуславливает экономическую целесообразность и рациональность планируемой к широкому использованию медицинской технологии.

Предотвращение прогрессирования и развития осложнений у пациентов с БП вследствие естественного развития заболевания является ключевым моментом в снижении величины суммарного социально-экономического бремени при применении патогенетической терапии, что объясняет необходимость расширения ФЗТ (алглюкозидаза альфа), в особенности для пациентов в детском возрасте [45].

Проблему лечения алглюкозидазой альфа у большего числа пациентов невозможно решить без повышения уровня скрининга. Современный уровень выявляемости БП, по оценке экспертов, зачастую является недостаточным, что диктует необходимость своевременной диагностики заболевания, принимая во внимание продемонстрированный нами ресурсосберегающий эффект тестирования. Клинико-экономическая целесообразность скрининга соответствуют следующим основным принципам [46]:

1. Заболевание, на которое нацелен скрининг, должно быть важной медико-социальной проблемой (высокий уровень смертности, тяжесть течения, экономические или социальные издержки и т. п.).

2. Патогенез должен быть хорошо изучен, у заболевания должен быть начальный скрытый период, либо должны быть определены факторы риска, которые можно было бы выявить с использованием высокочувствительных и специфичных диагностических тестов.

3. Обязательным условием скрининга является возможность адекватного лечения или иного вмешательства с обеспечением лучшего прогноза для больного, чем его лечение при появлении симптомов болезни на поздних стадиях.