Бронхиальная астма (БА), особенно имеющая тяжёлое течение (ТБА), является одним из наиболее социально значимых хронических заболеваний, требующим серьёзных экономических ресурсов здравоохранения и уменьшающим внутренний валовый продукт (ВВП) [1]. Расходы могут значительно возрастать при одновременном наличии нескольких патологий, например, при сочетании ТБА и атопического дерматита [2]. По социально-экономическому бремени с учётом потерянных лет жизни БА занимает 28-е высокое место среди всех заболеваний [3][4]. Существенная часть больных (20—30 %) с трудными для терапии фенотипами БА могут быть рефрактерны к традиционной терапии. У них отмечается высокая частота обострений и обращений за неотложной медицинской помощью [5][6]. Около 20—30 % нуждаются в госпитализации, около 4 % больных — в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и 5 % требуется искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) [7].

Как известно, согласно международным и российским рекомендациям, терапия БА происходит ступенчато [5][6]. Препараты для поддерживающей терапии принимают ежедневно и длительно. К этой группе лекарственных препаратов относятся ингаляционные и системные пероральные глюкокортикостероиды (иГКС, пГКС), антилейкотриеновые препараты, ингаляционные β2 -агонисты длительного действия (ДДБА) в комбинации с иГКС и др. Особое место стали занимать высокоэффективные «таргетные препараты» (моноклональные антитела к иммуноглобулину E (анти-IgE) — омализумаб; к альфа-субъединице рецептора интерлейкина-4 (анти-ИЛ-4Ra), ингибирующие передачу сигналов от ИЛ-13 и ИЛ-4 — дупилумаб, к ИЛ—5 или его рецептору (анти-ИЛ-5/5R) — реслизумаб, меполизумаб и бенрализумаб. Их объединяют в группу генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП).

Дупилумаб рекомендован в качестве дополнительной поддерживающей терапии БА среднетяжёлого и тяжёлого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом (дозировка 200 мг, может быть увеличена до 300 мг) или у пациентов с гормональнозависимой БА, получающих пГКС (дозировка 300 мг), а также при атопическом дерматите среднетяжёлого и тяжёлого течения у пациентов от 6 лет и старше (дозировка 200/300 мг) при недостаточном ответе на терапию топическими препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению, и в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжёлым хроническим полипозным риносинуситом (дозировка 300 мг) [8].

Все вышеперечисленные ГИБП снижают частоту обострений ТБА, уменьшая общие расходы и позитивно влияя на социально-экономическое бремя БА [9][10][11][12]. Недавно была сделана оценка затрат системы обязательного медицинского страхования (ОМС) при применении этих препаратов с учётом соответствующих клинико-статистических групп (КСГ) для введения в стационарных условиях без учёта стоимости самих ГИБП [13]. Реальная практика, безусловно, может отличаться от этого варианта организации медицинской помощи, поскольку препараты для подкожного введения необязательно будут применяться только в стационаре, что в большей степени относится к дупилумабу, который может вводиться больным самостоятельно [8]. Кроме того, нельзя не принимать во внимание данные по сравнительной клинической эффективности ГИБП, а между тем известно, что такие различия существуют и отражаются на общих затратах [1][11].

Сейчас стало возможным на основе непрямого сравнительного анализа получить данные о влиянии дупилумаба на частоту обострений в сравнении с меполизумабом, реслизумабом и бенрализумабом [14]. Авторами были выделены сопоставимые группы больных, получавших ГИБП, по половозрастному признаку, частоте обострений ТБА, фенотипам БА, лабораторным признакам и др. на основе качественно выполненных клинических исследований (табл. 1).Для дупилумаба это исследования DRI и QUEST [15][16], для меполизумаба — DREAM, MENSA, MUSCA [17][18][19], для реслизумаба — исследование BREATH [20], для бенрализумаба — исследования CALIMA и SIROCCO [21][22]. При этом сравнение было произведено для групп больных ТБА, не получающих пГКС, поскольку меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб не имеют показаний к применению у этой группы пациентов, поэтому отдельно проводилось сравнение дупилумаба в дозе 200 мг, который применяется у таких больных. Хотя, согласно инструкции по применению, дупилумаб в дозе 300 мг также может назначаться пациентам, не получающим пГКС, в случае необходимости по решению врача [8].

Таблица 1

Подгруппы больных, выделенные для непрямого сравнения эффективности дупилумаба с другими ГИБП

Непрямое сравнение через общий компаратор — плацебо — в сопоставимых группах пациентов с использованием методики Бушера [23] демонстрирует статистически значимое преимущество дупилумаба в отношении частоты ежегодных обострений по сравнению с вышеназванными препаратами [14]. Так, частота ежегодных обострений при применении дупилумаба меньше, чем при применении реслизумаба, меполизумаба или бенрализумаба на 42, 32 и 54 %, соответственно (рис. 1).

Поскольку для всех препаратов, кроме дупилумаба, отсутствует показание «гормональнозависимая ТБА», для корректного сравнения клинической эффективности с реслизумабом, меполизумабом и бенрализумабом были использованы данные по форме выпуска дупилумаба в дозе 200 мг, в которой он может применяться у пациентов, не получающих пГКС. Затраты при ТБА в основном обусловлены обострениями заболевания, поэтому оценивались ресурсы системы здравоохранения, связанные с лечением обострений ТБА, средняя ежегодная частота которых была определена на основании результатов рандомизированных контролируемых исследований и непрямого сравнительного анализа [14][16][25].

Описание допущений модели:

Средняя частота и продолжительность оказания медицинской помощи на различных уровнях при обострениях ТБА была определена на основании опубликованных данных [6][7][11][14][16][25]. Прямые медицинские затраты включали: затраты на лекарственные препараты (ГИБП и базовую лекарственную терапию), введение препаратов, СМП, лечение в условиях дневного или круглосуточного стационара при обострении ТБА с оказанием при необходимости помощи в условиях ОРИТ. Прямые немедицинские затраты включали: выплаты пособий в связи с временной утратой трудоспособности (ВУТ), выплаты пенсий в результате инвалидизации и социальной поддержки инвалидов. Непрямые затраты включали: потери ВВП, связанные со снижением или утратой трудоспособности или преждевременной смертности пациентов с ТБА. Все затраты суммировались для каждой из анализируемых технологий и сравнивались между собой. Далее для каждой медицинской технологии рассчитывался показатель соотношения «затраты—эффективность» по формуле [26]:

где: CER (cost-eff ectiveness ratio) — соотношение «затраты—эффективность» (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности);DC (direct costs) — прямые затраты;IC (indirect costs) — непрямые затраты;Ef (eff ectiveness) — эффективность применения медицинской технологии, оцененная по числу предупрежденных обострений ТБА в год.

С учётом режима дозирования для каждого препарата определялось необходимое количество единиц на 1 приём (введение). Для лекарственных препаратов с дозированием, зависящим от массы тела пациента, считалось, что она равна 70—90 кг.

Учитывались следующие варианты применения ГИБП у взрослых:

Для всех препаратов расчёт стоимости 1 упаковки производился на основании [27], с учётом средневзвешенного размера предельной оптовой надбавки 11,845 % и налога на добавленную стоимость (НДС) [28][29][30] (табл. 2).

Таблица 2

Варианты ГИБП, анализируемые в исследовании

Затраты на базисную терапию пациента с ТБА были рассчитаны нами ранее и составляют 15 959 руб./пациент/год [2]. Затраты на стационарное лечение (введение препарата, лечение обострения) рассчитывали на основании норматива финансовых затрат на один случай лечения в условиях круглосуточного или дневного стационара, согласно Программе государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 год [31], с учётом Методических рекомендаций [32][33][34] с учётом коэффициента затратоёмкости (КЗ) для соответствующей КСГ (КСГ st36.003 и КСГ ds36.004), бронхиальная астма, взрослые (КСГ st23.005) и болезни органов дыхания (КСГ ds23.001). Для бенрализумаба сделано допущение, что его первое введение также проводится в стационаре, несмотря на то что стоимость самого препарата превышает тариф соответствующей КСГ почти на 27 %. В амбулаторных условиях затраты рассчитывались на основании норматива финансовых затрат на 1 обращение по поводу заболевания [31]. Затраты на СМП определялись на основании норматива финансовых затрат на один вызов СМП [31]. Было сделано допущение, что количество вызов СМП равнялось числу обострений ТБА в течение 1 года.

Все расчёты для стационарной помощи (круглосуточный и дневной стационар) осуществлялись по формуле:

где: С — средняя стоимость законченного случая госпитализации по тарифам ОМС;H — средний норматив финансовых затрат на1 случай госпитализации;КЗ — коэффициент затратоёмкости КСГ, к которой отнесён данный случай госпитализации;ПК — поправочный коэффициент для базовой ставки норматива финансовых затрат, установленного ПГГ (для дневного стационара — 0,6, для круглосуточно стационара — 0,65) [34].

Общая характеристика прямых медицинских затрат (за исключением лекарственной терапии) представлена в таблице 3.

Таблица 3

Общая характеристика прямых медицинских затрат, включая нелекарственные

В анализе были учтены выплаты по листам нетрудоспособности [35][36]. Средняя продолжительность ВУТ была определена на основании данных регистра больных ТБА [37]. Считалось, что при прохождении стационарного лечения лист нетрудоспособности оформляется в 100 % случаев. Определён средний размер выплаты за один день ВУТ [38]. Средняя заработная плата в 2019 г. в РФ составляла 47 468 руб./ мес., или 1 560,6 руб./день. При расчёте выплаты по ВУТ среднюю начисленную зарплату за 2019 г. умножали на расчётное количество дней ВУТ при ТБА. При оценке прямых немедицинских затрат на 1 пациента учитывалась доля трудоспособного населения в 45 % [39]. В случае инвалидности при ТБА, расчёт выплат по инвалидности и социальной поддержке производился с учётом данных регистра ТБА [37].

Расчёт непрямых затрат осуществлялся на один год из расчёта на 1 пациента. Недополученный ВВП вследствие потерь государства из-за ВУТ и инвалидизации граждан в трудоспособном возрасте рассчитывали, исходя из количества дней нетрудоспособности за год, умноженных на размер недополученного ВВП в сутки, равного 6 208,23 руб./день [40]. В случае инвалидности размер недополученного ВВП рассчитывали на год.

Анализ чувствительности полученных результатов был выполнен при шаге изменения цен на ГИБП до 20 % в сторону уменьшения и увеличения, для показателя эффективности определялся порог, при котором терялось преимущество применения анализируемого препарата (дупилумаба).

Для настоящего исследования в качестве критерия эффективности был рассчитан показатель числа предотвращённых обострений в год, исходя из частоты обострений при применении дупилумаба на основе исследования QUEST [16] и данных непрямого сравнительного анализа [14]. Число госпитализаций было определено на основании числа обострений с учётом частоты госпитализаций, равной 27 % [11], при этом около 4 % больных нуждаются в госпитализации в ОРИТ. Около 5 % всех больных с обострением БА требуют проведения интубации трахеи и ИВЛ, в случае проведения ИВЛ летальность больных может достигать 9,8 % [7]. Подробные данные представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты анализа показателей эффективности анализируемых ГИБП (в расчёте на 1 пациента)

Результаты анализа «затраты—эффективность» применения различных вариантов ГИБП у взрослых пациентов с ТБА в течение 1 года представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты клинико-экономического анализа применения ГИБП у 1 пациента с ТБА в течение 1 года

Наименьшие прямые медицинские затраты определены для медицинской технологии с применением дупилумаба, наибольшие — с применением реслизумаба (табл. 5, рис. 2). При этом разница в пользу дупилумаба составляет от 100 961,71 руб. (по сравнению с меполизумабом) до 747 606,75 руб. (по сравнению с реслизумабом). Для всех анализируемых ГИБП наибольшая доля в структуре прямых медицинских затрат приходится на сами препараты (за исключением реслизумаба, для которого стоимость препарата отдельно не оценивалась). Наименьшие прямые немедицинские затраты связаны с оказанием помощи пациентам с ТБА с применением дупилумаба, наибольшие — с применением бенрализумаба. Наибольшая доля в структуре затрат приходится на выплаты по инвалидности и социальной поддержке. Наименьшие непрямые затраты связаны с оказанием помощи пациентам с ТБА с применением дупилумаба (64 360,11 руб.), наибольшие — с применением бенрализумаба (66 076,21 руб.). Наибольшая доля в структуре непрямых затрат приходится на потери ВВП в результате инвалидизации.

Показатель затрат на 1 предотвращенный случай обострения для дупилумаба был на 73 % меньше по сравнению с аналогичным показателем при применении бенрализумаба, на 71 % меньше — по сравнению с реслизумабом и на 42 % меньше — по сравнению с меполизумабом. При этом, если рассматривать показатель затрат на 1 предотвращенный случай обострения только в отношении прямых медицинских затрат, то препарат дупилумаб будет демонстрировать наименьшие затраты: по сравнению с бенрализумабом меньше на 73 %, с реслизумабом — на 72 % и меполизумабом — на 43 %.

Таким образом, применение дупилумаба в дозировке 200 мг у пациентов с ТБА по сравнению с другими анализируемыми ГИБП является потенциально предпочтительной альтернативой, так как демонстрирует более высокую эффективность при более низких затратах.

Анализ чувствительности продемонстрировал, что препарат дупилумаб сохраняет свое экономическое преимущество при снижении эффективности до 43 %, при этом он теряет своё преимущество относительно препарата меполизумаб, но сохраняет — относительно реслизумаба и бенрализумаба. Анализ чувствительности выявил, что увеличение цены лекарственного препарата дупилумаб на 20 % не приводит к потери преимущества в отношении показателя затрат на 1 случай предотвращённого обострения относительно других анализируемых ГИБП.