Эффективность контроля сахарного диабета 2 типа (СД 2) с помощью лекарственных препаратов определяется по числу больных, у которых достигнут эффективный контроль заболевания, оценённый по достижению целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), составляющего менее 7 % [1]. Именно этот уровень признаётся необходимым для достижения в процессе лечения, поскольку при таких параметрах углеводного обмена снижается риск сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и др.). Эти осложнения являются ресурсоёмкими, о необходимости их предупреждения для уменьшения общественных и бенефициарных потерь имеются многочисленные доказательства как в отечественной, так и в зарубежной практике [2][3][4][5].

Эффективная и безопасная инсулинотерапия всегда считалась основой контроля СД [6], несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику в последние 20 лет новых классов противодиабетических средств. В последние годы арсенал аналогов инсулина пополнился высокоэффективными и безопасными аналогами инсулина 2 поколения, среди которых особо отметим инсулин гларгин 300 ЕД/мл, инсулин деглудек (иДег) и инсулин деглудек + инсулин аспарт (иДегАсп).

«Базовый» препарат для инсулинотерапии — инсулин гларгин 100 ЕД/мл (иГла) [7] постепенно уступает своё место аналогам инсулина 2 поколения, выполнив свою роль жизнеспасающего препарата, дав возможность развития новых подходов к лечению, в частности, с использованием фиксированной комбинации инсулина гларгин 100 ЕД/мл + ликсисенатид (иГлаЛикси). Согласно ранее представленным данным, иГлаЛикси является высокоэффективным и безопасным препаратом для терапии при СД 2, имеющим экономические подтверждения целесообразности применения как у «наивных» пациентов (не получавших инсулины на предыдущем этапе), так и для интенсификации лечения у тех, у кого применение инсулина или аналогов инсулина было неэффективно или небезопасно [8][9].

Вместе с тем, наличие большого количества современных противодиабетических средств диктует необходимость последовательного понимания не только их клинических свойств, но и определения, насколько экономично их использование, какие бюджетные ресурсы могут быть задействованы, какие монетарные рычаги помогут обеспечить большее количество нуждающихся пациентов в условиях бюджетного финансирования. Остановимся на вышеперечисленных препаратах, содержащих аналоги инсулина. Как установлено базальные аналоги инсулина второй генерации обладают сходным клиническим эффектом с инсулином гларгин 100 ЕД/мл или инсулином детемир, но с меньшим риском гипогликемических событий, что, несомненно, делает их более перспективными для применения [10]. Вместе с тем, комбинация компонентов, добавляющих как агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), так и аналоги инсулина ультракороткого действия, например, инсулин аспарт, к базальному аналогу инсулина, показала потенцирование гипогликемизирующих свойств фиксированной комбинации при отсутствии увеличения риска гипогликемий [11, 12]. Наряду с этим, сравнительная клиническая эффективность, а тем более экономическая, иГлаЛикси и других современных средств контроля СД 2 не изучалась.

Исходя из изложенного выше целью проводимого анализа является изучение сравнительной экономической эффективности препаратов, включённых в перечень ЖНВЛП, — иГлаЛикси, иДег, иДегАсп при СД 2 на основе непрямого сравнения их эффективности.

Задачи:

Прямые (англ. head-to-head) сравнения применения иГлаЛикси с иДег, и с иДегАсп не проводились. В связи с этим было осуществлено непрямое сравнение их клинических эффектов через общий препарат сравнения — инсулин гларгин 100 ЕД/мл (иГла), у которого есть опубликованные сравнительные исследования со всеми вышеперечисленными препаратами в сопоставимых по основным признакам (половозрастной состав, применение пероральных сахароснижающих средств или инсулина, базовые значения компенсации СД 2 и др.) группах больных. Исследования, отобранные для анализа, приведены в табл. 1.

Таблица 1

Исследования, использованные при проведении непрямого сравнения

Непрямое сравнение проводили с использованием программы Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения [18] в соответствии с требованиями Методических рекомендаций по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов ФГБУ ЦЭККМП [19]. В качестве критерия эффективности, в отношении которого проводилось непрямое сравнение, была выбрана конечная точка — достижение целевых значений HbA1c <7 %. Отдельно рассматривались данные по пациентам, ранее не получавшим (группа 1) и получавшим инсулинотерапию (группа 2).

Рассчитывали отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio, OR) получения клинического эффекта по контролю СД 2 для каждой группы [20] по следующему алгоритму:

Отношение шансов рассчитывали по следующей формуле [20]:

где: OR — отношение шансов;

А — частота достижения уровня HbA1c <7,0 % для одного препарата;

С — частота достижения уровня HbA1c <7,0 % для препарата сравнения;

В — частота недостижения уровня HbA1c <7,0 % для одного препарата;

D — частота недостижения уровня HbA1c <7,0 % для препарата сравнения.

При этом использовалась стандартная четырёхполосная таблица (табл. 2)

Таблица 2

Матрица четырёхполосной таблицы для расчётов отношения шансов

95% доверительный интервал (ДИ) для рассчитанного ОШ определяли по формулам:

для верхней границы: 

для нижней границы: 

Сделано научное допущение, что средние суточные эквипотентные дозы иГлаЛикси и иГла, определённые на основе анализа чувствительности и эффективности этих препаратов, представленные в виде соотношения, будут применены для определения эквипотентных дозировок иГлаЛикси и препаратов иДег и иДегАсп.

Цены на препараты сравнения брали из государственного реестра предельных отпускных цен [21] с учётом средней оптовой надбавки [22] и НДС табл. 3.

Таблица 3

Стоимости препаратов, использованные в анализе

При статистически достоверной разнице в высчитанной эффективности препаратов определяли соотношение затрат и эффективности по следующей формуле [20]:

где: CER — соотношение затрат и эффективности (англ. cost-eff ectiveness ratio);

DC — прямые медицинские затраты (англ. direct cost);

Eff — эффективность, выраженная в количестве больных (%), у которых достигнут уровень HbA1c <7 %.

При оценке нагрузки на бюджет системы здравоохранения учитывали данные по частоте сердечно-сосудистых осложнений — сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с СД 2, согласно данным отечественного эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2 [23] (табл. 4).

Таблица 4

Частота сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа [23]

Стоимость лечения обострений рассчитывали с учётом тарифов КСГ (табл. 5). Частота хронической сердечной недостаточности (ХСН) при инфаркте миокарда составляет 75 %, в связи с чем средневзвешенные затраты на лечение инфаркта миокарда составят 109 087,80 руб. Размер базовой ставки на один законченный случай лечения в круглосуточном стационаре согласно Программе государственных гарантий (ПГГ) на 2020 г. составляет 34 713,70 руб. [24].

Таблица 5

Стоимость лечения обострений CCЗ согласно тарифам КСГ [29]

При оценке затрат на лечение ССС учитывали, что достижение HbA1с <7 % позволяет снизить частоту сердечно-сосудистых событий [25]. Так, ожидается снижение частоты всех ССС на 29 % (95 % ДИ 0,51—0,98), инсульта — на 32 % (95 % ДИ 0,46—0,99).

Помимо прямых затрат на лекарственную терапию и лечение обострений учитывали также косвенные затраты, ассоциированные с оплатой временной нетрудоспособности и недополученным объёмом ВВП в результате временной нетрудоспособности. Частота летальных исходов при СД 2, по данным эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2, составляет 40,6 на 100 000 больных, или 0,0406 %. При оценке затрат на оплату временной нетрудоспособности учитывали среднемесячную начисленную заработную плату за 2019 г. в 47 867,00 руб. [26]. В этом случае среднедневная заработная плата составит 1 595,57 руб. Сделано допущение, что оплата временной нетрудоспособности осуществлялась в 100 % размере.

При оценке объёма недополученного ВВП учитывали, что в 2019 г. он был 110 046,10 млрд руб. Численность занятого населения России в 2019 г. составила 71 933,08 тыс. человек (49,01 %) при общей численности населения 146 764,70 тыс. человек. Исходя из этого ВВП на душу трудоспособного населения в 2019 г. составил 1 529 839,94 руб. за год или 4 191,34 руб. за календарный день. При этом учитывали среднюю длительность нетрудоспособности при различных сердечно-сосудистых событиях: инфаркт миокарда — 122 дня, стенокардия и хроническая сердечная недостаточность — по 15 дней, артериальная гипертензия и нарушения сердечного ритма — по 8 дней.

Финальное значение суммарных затрат рассчитывали, учитывая:

В результате ряда непрямых сравнений клинической эффективности иГлаЛикси с иДег и иДегАсп, проведённых через общий препарат сравнения — иГла — и основанного на вычислении ОШ, исходя из соотношения числа пациентов, достигших или не достигших целевого уровня HbA1c в течение 26 недель наблюдения (табл. 1), были получены следующие результаты (табл. 6).

Таблица 6

Результаты непрямого сравнения клинической эффективности инсулина гларгин + ликсисенатид с инсулином деглудек и инсулином деглудек + инсулин аспарт с указанием дозировок

Вероятность достижения целевого уровня HbA1c <7 % при применении иГлаЛикси достоверно выше, чем при использовании препаратов сравнения независимо от того, получали или не получали они инсулин до назначения иГлаЛикси, иДег или иДегАсп. Иными словами, полученные в непрямом сравнении результаты свидетельствуют о более высокой прогнозной эффективности иГлаЛикси по сравнению с «семейством» иДег.

Расчёт эквипотентных дозировок иГлаЛикси и иГла произведён на основании данных клинических исследований. Для группы 1 эффективность иГлаЛикси была достоверно выше, чем при применении иГла — 73,7 и 59,4 %, соответственно, следовательно, отличия составили 14,3 % по итогам 26-недельного лечения СД 2. При этом суточные дозировки были 29 ЕД по гларгину и 55 ЕД, соответственно.

Для больных, получавших инсулины ранее, различия в эффекте были ещё более существенными — 62 и 33 %, соответственно, при суточных дозах 44 ЕД по гларгину для иГлаЛикси и 66 ЕД для иГла. Соответственно, коэффициент для 1 % эффекта для «наивных» пациентов при использовании иГлаЛикси — 39,34 ЕД (29ЕД/0,737), а иГла — 92,59 ЕД (55 ЕД/0,594), а соотношение при заданной эффективности — 0,424 (39,34/92,59). При построении матрицы анализа чувствительности и искусственном уравнивании эффекта иГла (увеличение эффекта на 15 %) с эффектом иГлаЛикси (статичное положение), коэффициент эквипотентности дозировок иГлаЛикси и иГла составил 0,361. Для больных группы 2 эффективность иГлаЛикси была также достоверно выше в сравнении с иГла (62 и 33 %, соответственно) при дозировках 44 ЕД/сут по гларгину и 66 ЕД/сут для иГла. Разница в эффекте составила почти 30 %, на эту же величину в анализе чувствительности была искусственно увеличена эффективность иГла. При этом коэффициент эквипотентности дозировок для иГлаЛикси и иГла, рассчитанный способом, представленным выше, составил 0,296, закономерно подтверждающий, что для увеличения эффекта иГла необходимо повышение его дозировки, что ведёт к увеличению разрыва с таковой иГлаЛикси. Этот показатель означает, что при непрямом сравнении с иДег или иДегАсп поправка на дозировку иГлаЛикси будет сделана с учётом высчитанных показателей эквипотентности дозировок с иГла. Например, если в прямом сравнении с иДег у иГла дозировка будет 50 ЕД, то эквипотентной дозой для иГлаЛикси будет 14,5 ЕД (50 ЕД × 0,29). Расчёт коэффициентов для эквипотентных дозировок иГлаЛикси и иГла представлен в табл. 7.

Таблица 7

Расчётные коэффициенты соотношения дозировок иГлаЛикси и иГла для получения одинаковых параметров эффективности (односторонний анализ чувствительности)

Наши расчёты показывают, что как прямые, так и непрямые затраты значительно меньше в случае эффективного контроля СД 2 (табл. 8). Прежде всего такой результат получается при снижении расходов при таких осложнениях, как острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения. В табл. 9 представлены прямые медицинские и немедицинские (непрямые) — оплата листков нетрудоспособности, потери ВВП — затраты (расходы) в расчёте на 1 пациента для лечения в течение 26 недель применения рассматриваемых препаратов с учётом их сравнительной эффективности. Расчёты свидетельствуют о том, что иГлаЛикси претендует не только на более высокую эффективность по контролю СД 2 в сравнении с иДег и иДегАсп, но и лучшие экономические результаты, несмотря на то, что стоимость 1 ЕД (утилитарная стоимость) по инсулину гларгин у иГлаЛикси выше (табл. 3). Результаты расчётов CER также подтверждают монетарные преимущества иГлаЛикси, поскольку показывают, что для достижения эффекта при его применении в сравнении с препаратами «семейства» деглудека требуются меньшие затраты в обеих группах больных СД 2 (рис. 1).

Таблица 8

Годичные затраты в зависимости от достижения или не достижения компенсации СД 2 (1 случай, руб.)

Таблица 9

Затраты на применение лекарственных препаратов для контроля сахарного диабета 2 типа в течение 26 недель (моделирование, основанное на непрямом сравнении) (руб./пациент трудоспособного возраста)

Двусторонний анализ чувствительности при изменении цен на сравниваемые препараты подтверждает выводы основного сценария об экономических преимуществах иГлаЛикси перед препаратами иДег и иДегАсп. В качестве примера приводим результаты анализа чувствительности при изменении цен на иГлаЛикси и иДегАсп у «наивных» больных (табл. 10). Он демонстрирует, что только при значимом снижении цен на иДег (до 30 %) при одновременном повышении цен на иГлаЛикси на 20—30 % результаты по сравнительной экономической эффективности рассматриваемых препаратов уравниваются или изменяются.

Таблица 10

Анализ чувствительности в отношении изменения цен на сравниваемые препараты у «наивных» больных

Проведённый фармакоэкономический анализ, основанный на непрямых сравнениях клинической эффективности лекарственных препаратов из перечня ЖНВЛП иГлаЛикси и препаратов «семейства» инсулина деглудек — иДег и иДегАсп — показал экономические преимущества эффективного контроля СД 2 с помощью современных препаратов. В ряду рассмотренных препаратов иГлаЛикси продемонстрировал существенные клинико-экономические преимущества. Для подтверждения полученных данных желательно проведение непосредственных исследований, в которых можно было бы сравнить эти препараты в условиях реальной клинической практики как с точки зрения контроля заболевания, так и предупреждения ССС. Немаловажно отметить, что в проанализированных работах по клиническим результатам инсулинотерапии не было достигнуто компенсации у большинства больных, что, конечно, может влиять на результаты непрямого сравнения в некоторой степени.

Тем не менее, понятно, что в настоящее время для эффективного контроля СД 2 есть все возможности, основанные на управлении заболеванием с помощью как аналогов инсулина, так и их фиксированными комбинациями с арГПП-1 и аналогами инсулина ультракороткого действия. Также очевидно, что индивидуализация гипогликемизирующей терапии не останавливается на рассмотренных нами препаратах. Мы проанализировали только один из многочисленных аспектов — клинико-экономический — открывающихся перспектив фармакотерапии СД 2 и предупреждения его сердечно-сосудистых осложнений.

Непрямое сравнение выполнено на основе результатов клинических исследований, а не реальной практики назначений.

Дозировки иГлаЛикси определены на основе эквипотентности дозировкам иГла и экстраполированы в непрямые сравнения клинической эффективности с иДег и иДегАсп.