Дьяков Илья Николаевич - к. б. н., Генеральный директор
SPIN-код: 1854-0958
Москва
Зырянов Сергей Кенсаринович - д. м. н., профессор, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии
SPIN-код: 2725-9981
Москва
Инсулин гларгин 100 ЕД/мл (иГла) постепенно уступает место фиксированной комбинации инсулин гларгин 100 ЕД/мл + ликсисенатид (иГлаЛикси) — эффективному и безопасному лекарственному препарату (ЛП) для контроля сахарного диабета 2 типа (СД 2). Он экономичен как у «наивных» пациентов, так и при интенсификации лечения после инсулинотерапии. Экономические аспекты его применения в сравнении с другими эффективными средствами контроля заболевания — инсулин деглудек (иДег) и инсулин деглудек + инсулин аспарт (иДегАсп) — не изучались.
Материал и методы. Проведено непрямое сравнение клинической эффективности ЛП из перечня ЖНВЛП иГлаЛикси и иДег и иДегАсп через общий препарат сравнения — иГла на основании опубликованных данных исследований при СД 2 у «наивных» пациентов и у тех, кто ранее получал инсулинотерапию. Критерием эффективности выбрано число больных (в %), достигших компенсации СД 2 по целевому уровню гликированного гемоглобина менее 7 %. Введён критерий эквипотентности доз иГла и иГлаЛикси для расчёта прямых затрат на лекарственную терапию. Произведён расчёт отношения шансов (ОШ) получения клинического эффекта. С помощью моделирования определены прямые (расходы на ЛП и лечение сердечно-сосудистых осложнений) и непрямые медицинские (оплата листков нетрудоспособности), а также непрямые немедицинские (потери ВВП) затраты при рассмотренных технологиях контроля СД 2. Проведён анализ чувствительности полученных результатов.
Результаты. Расчётная эффективность иГлаЛикси статистически достоверно выше, как у наивных пациентов, так и у больных, ранее получавших инсулины, в сравнении с ЛП «семейства» деглудека: для иДег ОШ 2,23 (95 % ДИ 1,40; 3,53); 3,34 (2,06; 5,40), для иДегАсп ОШ 1,90 (1,23; 2,95) и 2,49 (1,54; 4,04), соответственно. Суммарно прямые медицинские затраты при применении иГлаЛикси меньше, чем для иДег на 22,1 на 18,3 % для иДегАсп у наивных пациентов и на 35,9 и 7,0 % для больных, получавших инсулин, соответственно. Общие затраты (прямые и непрямые) меньше в случае применения иГлаЛикси в сравнении с иДег и иДегАсп как для наивных пациентов, так и получавших инсулин ранее, на 18,9; 28; 15,5 и 8,9 %, соответственно. Анализы чувствительности подтвердили полученные результаты.
Заключение. Проведённый фармакоэкономический анализ иГлаЛикси и препаратов «семейства» инсулина деглудек — иДег и иДегАсп — показал экономические преимущества эффективного контроля СД 2 современными ЛП. Среди рассмотренных препаратов иГлаЛикси продемонстрировал существенные клинико-экономические преимущества перед иДег и иДег Асп.
Insulin glargine 100 U/ml (iGla) is gradually giving way to a fixed combination of insulin glargine 100 U/ml+ lixisenatide (iGlaLixi) — an effective and safe drug for Diabetes Mellitus Type 2 (DM2T) control. It has demonstrated the economic benefits in naïve patients as well as for treatment intensification aft er failure of insulins. Economic aspects of iGlaLixi in DM2T in comparison with another effective drugs — insulin degludec (iDeg) and insulin degludec + insulin aspart (iDegAsp) were not evaluated before.
Materials and methods. Indirect treatment comparison (ITC) for iGlaLixi with others EDL drugs — iDeg and iDegAsp — has been performed through common comparator — iGla based on published results of efficacy in naïve and insulinized DM2T patients separately. Patients reached target HbA1c level (%) were chosen as a criterion of drugs efficacy. Odds ratio (OR) of efficacy has been calculated, modelling has been performed for direct and indirect costs. Sensitivity analysis was done for validation of results.
Results. Efficacy of iGlaLixi were higher as well in naïve as in insulinized patients in comparison with iDeg family: with iDeg comparison OR 2.23 (95 % CI 1.40; 3.53); 3.34 (2.06; 5.40), with iDegAsp OR 1.90 (1.23; 2.95) и 2.49 (1.54; 4.04) accordingly. Direct costs in sum for iGlaLixi were less for iDeg on 22.1, and on 18.3 % for iDegAsp in naïve patient group, and on 35.9 % and 7.0 % for insulinized patients respectively. In total expenditures (direct and indirect costs) for iGlaLixi were less vs iDeg and iDegAsp for naïve patients on 18.9 % and 28 %, and on 15.5 % and 8.9 % for insulinized patients accordingly for 26 weeks treatment. Sensitivity analysis has confirmed of results.
Conclusion. iGlaLixi has economic benefits vs iDeg and iGedAsp for DM2T treatment.
Эффективность контроля сахарного диабета 2 типа (СД 2) с помощью лекарственных препаратов определяется по числу больных, у которых достигнут эффективный контроль заболевания, оценённый по достижению целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), составляющего менее 7 % [
Эффективная и безопасная инсулинотерапия всегда считалась основой контроля СД [
«Базовый» препарат для инсулинотерапии — инсулин гларгин 100 ЕД/мл (иГла) [
Вместе с тем, наличие большого количества современных противодиабетических средств диктует необходимость последовательного понимания не только их клинических свойств, но и определения, насколько экономично их использование, какие бюджетные ресурсы могут быть задействованы, какие монетарные рычаги помогут обеспечить большее количество нуждающихся пациентов в условиях бюджетного финансирования. Остановимся на вышеперечисленных препаратах, содержащих аналоги инсулина. Как установлено базальные аналоги инсулина второй генерации обладают сходным клиническим эффектом с инсулином гларгин 100 ЕД/мл или инсулином детемир, но с меньшим риском гипогликемических событий, что, несомненно, делает их более перспективными для применения [
Исходя из изложенного выше целью проводимого анализа является изучение сравнительной экономической эффективности препаратов, включённых в перечень ЖНВЛП, — иГлаЛикси, иДег, иДегАсп при СД 2 на основе непрямого сравнения их эффективности.
Задачи:
Прямые (англ. head-to-head) сравнения применения иГлаЛикси с иДег, и с иДегАсп не проводились. В связи с этим было осуществлено непрямое сравнение их клинических эффектов через общий препарат сравнения — инсулин гларгин 100 ЕД/мл (иГла), у которого есть опубликованные сравнительные исследования со всеми вышеперечисленными препаратами в сопоставимых по основным признакам (половозрастной состав, применение пероральных сахароснижающих средств или инсулина, базовые значения компенсации СД 2 и др.) группах больных. Исследования, отобранные для анализа, приведены в табл. 1.
Таблица 1
Исследования, использованные при проведении непрямого сравнения
Непрямое сравнение проводили с использованием программы Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения [
Рассчитывали отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio, OR) получения клинического эффекта по контролю СД 2 для каждой группы [
Отношение шансов рассчитывали по следующей формуле [
где: OR — отношение шансов;
А — частота достижения уровня HbA1c <7,0 % для одного препарата;
С — частота достижения уровня HbA1c <7,0 % для препарата сравнения;
В — частота недостижения уровня HbA1c <7,0 % для одного препарата;
D — частота недостижения уровня HbA1c <7,0 % для препарата сравнения.
При этом использовалась стандартная четырёхполосная таблица (табл. 2)
Таблица 2
Матрица четырёхполосной таблицы для расчётов отношения шансов
95% доверительный интервал (ДИ) для рассчитанного ОШ определяли по формулам:
для верхней границы:
для нижней границы:
Сделано научное допущение, что средние суточные эквипотентные дозы иГлаЛикси и иГла, определённые на основе анализа чувствительности и эффективности этих препаратов, представленные в виде соотношения, будут применены для определения эквипотентных дозировок иГлаЛикси и препаратов иДег и иДегАсп.
Цены на препараты сравнения брали из государственного реестра предельных отпускных цен [
Таблица 3
Стоимости препаратов, использованные в анализе
При статистически достоверной разнице в высчитанной эффективности препаратов определяли соотношение затрат и эффективности по следующей формуле [
где: CER — соотношение затрат и эффективности (англ. cost-eff ectiveness ratio);
DC — прямые медицинские затраты (англ. direct cost);
Eff — эффективность, выраженная в количестве больных (%), у которых достигнут уровень HbA1c <7 %.
При оценке нагрузки на бюджет системы здравоохранения учитывали данные по частоте сердечно-сосудистых осложнений — сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с СД 2, согласно данным отечественного эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2 [
Таблица 4
Частота сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа [
Стоимость лечения обострений рассчитывали с учётом тарифов КСГ (табл. 5). Частота хронической сердечной недостаточности (ХСН) при инфаркте миокарда составляет 75 %, в связи с чем средневзвешенные затраты на лечение инфаркта миокарда составят 109 087,80 руб. Размер базовой ставки на один законченный случай лечения в круглосуточном стационаре согласно Программе государственных гарантий (ПГГ) на 2020 г. составляет 34 713,70 руб. [
Таблица 5
Стоимость лечения обострений CCЗ согласно тарифам КСГ [
При оценке затрат на лечение ССС учитывали, что достижение HbA1с <7 % позволяет снизить частоту сердечно-сосудистых событий [
Помимо прямых затрат на лекарственную терапию и лечение обострений учитывали также косвенные затраты, ассоциированные с оплатой временной нетрудоспособности и недополученным объёмом ВВП в результате временной нетрудоспособности. Частота летальных исходов при СД 2, по данным эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2, составляет 40,6 на 100 000 больных, или 0,0406 %. При оценке затрат на оплату временной нетрудоспособности учитывали среднемесячную начисленную заработную плату за 2019 г. в 47 867,00 руб. [
При оценке объёма недополученного ВВП учитывали, что в 2019 г. он был 110 046,10 млрд руб. Численность занятого населения России в 2019 г. составила 71 933,08 тыс. человек (49,01 %) при общей численности населения 146 764,70 тыс. человек. Исходя из этого ВВП на душу трудоспособного населения в 2019 г. составил 1 529 839,94 руб. за год или 4 191,34 руб. за календарный день. При этом учитывали среднюю длительность нетрудоспособности при различных сердечно-сосудистых событиях: инфаркт миокарда — 122 дня, стенокардия и хроническая сердечная недостаточность — по 15 дней, артериальная гипертензия и нарушения сердечного ритма — по 8 дней.
Финальное значение суммарных затрат рассчитывали, учитывая:
В результате ряда непрямых сравнений клинической эффективности иГлаЛикси с иДег и иДегАсп, проведённых через общий препарат сравнения — иГла — и основанного на вычислении ОШ, исходя из соотношения числа пациентов, достигших или не достигших целевого уровня HbA1c в течение 26 недель наблюдения (табл. 1), были получены следующие результаты (табл. 6).
Таблица 6
Результаты непрямого сравнения клинической эффективности инсулина гларгин + ликсисенатид с инсулином деглудек и инсулином деглудек + инсулин аспарт с указанием дозировок
Вероятность достижения целевого уровня HbA1c <7 % при применении иГлаЛикси достоверно выше, чем при использовании препаратов сравнения независимо от того, получали или не получали они инсулин до назначения иГлаЛикси, иДег или иДегАсп. Иными словами, полученные в непрямом сравнении результаты свидетельствуют о более высокой прогнозной эффективности иГлаЛикси по сравнению с «семейством» иДег.
Расчёт эквипотентных дозировок иГлаЛикси и иГла произведён на основании данных клинических исследований. Для группы 1 эффективность иГлаЛикси была достоверно выше, чем при применении иГла — 73,7 и 59,4 %, соответственно, следовательно, отличия составили 14,3 % по итогам 26-недельного лечения СД 2. При этом суточные дозировки были 29 ЕД по гларгину и 55 ЕД, соответственно.
Для больных, получавших инсулины ранее, различия в эффекте были ещё более существенными — 62 и 33 %, соответственно, при суточных дозах 44 ЕД по гларгину для иГлаЛикси и 66 ЕД для иГла. Соответственно, коэффициент для 1 % эффекта для «наивных» пациентов при использовании иГлаЛикси — 39,34 ЕД (29ЕД/0,737), а иГла — 92,59 ЕД (55 ЕД/0,594), а соотношение при заданной эффективности — 0,424 (39,34/92,59). При построении матрицы анализа чувствительности и искусственном уравнивании эффекта иГла (увеличение эффекта на 15 %) с эффектом иГлаЛикси (статичное положение), коэффициент эквипотентности дозировок иГлаЛикси и иГла составил 0,361. Для больных группы 2 эффективность иГлаЛикси была также достоверно выше в сравнении с иГла (62 и 33 %, соответственно) при дозировках 44 ЕД/сут по гларгину и 66 ЕД/сут для иГла. Разница в эффекте составила почти 30 %, на эту же величину в анализе чувствительности была искусственно увеличена эффективность иГла. При этом коэффициент эквипотентности дозировок для иГлаЛикси и иГла, рассчитанный способом, представленным выше, составил 0,296, закономерно подтверждающий, что для увеличения эффекта иГла необходимо повышение его дозировки, что ведёт к увеличению разрыва с таковой иГлаЛикси. Этот показатель означает, что при непрямом сравнении с иДег или иДегАсп поправка на дозировку иГлаЛикси будет сделана с учётом высчитанных показателей эквипотентности дозировок с иГла. Например, если в прямом сравнении с иДег у иГла дозировка будет 50 ЕД, то эквипотентной дозой для иГлаЛикси будет 14,5 ЕД (50 ЕД × 0,29). Расчёт коэффициентов для эквипотентных дозировок иГлаЛикси и иГла представлен в табл. 7.
Таблица 7
Расчётные коэффициенты соотношения дозировок иГлаЛикси и иГла для получения одинаковых параметров эффективности (односторонний анализ чувствительности)
Наши расчёты показывают, что как прямые, так и непрямые затраты значительно меньше в случае эффективного контроля СД 2 (табл. 8). Прежде всего такой результат получается при снижении расходов при таких осложнениях, как острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения. В табл. 9 представлены прямые медицинские и немедицинские (непрямые) — оплата листков нетрудоспособности, потери ВВП — затраты (расходы) в расчёте на 1 пациента для лечения в течение 26 недель применения рассматриваемых препаратов с учётом их сравнительной эффективности. Расчёты свидетельствуют о том, что иГлаЛикси претендует не только на более высокую эффективность по контролю СД 2 в сравнении с иДег и иДегАсп, но и лучшие экономические результаты, несмотря на то, что стоимость 1 ЕД (утилитарная стоимость) по инсулину гларгин у иГлаЛикси выше (табл. 3). Результаты расчётов CER также подтверждают монетарные преимущества иГлаЛикси, поскольку показывают, что для достижения эффекта при его применении в сравнении с препаратами «семейства» деглудека требуются меньшие затраты в обеих группах больных СД 2 (рис. 1).
Таблица 8
Годичные затраты в зависимости от достижения или не достижения компенсации СД 2 (1 случай, руб.)
Таблица 9
Затраты на применение лекарственных препаратов для контроля сахарного диабета 2 типа в течение 26 недель (моделирование, основанное на непрямом сравнении) (руб./пациент трудоспособного возраста)
Рис. 1. Соотношение затрат и эффективности в рублях для различных режимов контроля сахарного диабета 2 типа.
Двусторонний анализ чувствительности при изменении цен на сравниваемые препараты подтверждает выводы основного сценария об экономических преимуществах иГлаЛикси перед препаратами иДег и иДегАсп. В качестве примера приводим результаты анализа чувствительности при изменении цен на иГлаЛикси и иДегАсп у «наивных» больных (табл. 10). Он демонстрирует, что только при значимом снижении цен на иДег (до 30 %) при одновременном повышении цен на иГлаЛикси на 20—30 % результаты по сравнительной экономической эффективности рассматриваемых препаратов уравниваются или изменяются.
Таблица 10
Анализ чувствительности в отношении изменения цен на сравниваемые препараты у «наивных» больных
Проведённый фармакоэкономический анализ, основанный на непрямых сравнениях клинической эффективности лекарственных препаратов из перечня ЖНВЛП иГлаЛикси и препаратов «семейства» инсулина деглудек — иДег и иДегАсп — показал экономические преимущества эффективного контроля СД 2 с помощью современных препаратов. В ряду рассмотренных препаратов иГлаЛикси продемонстрировал существенные клинико-экономические преимущества. Для подтверждения полученных данных желательно проведение непосредственных исследований, в которых можно было бы сравнить эти препараты в условиях реальной клинической практики как с точки зрения контроля заболевания, так и предупреждения ССС. Немаловажно отметить, что в проанализированных работах по клиническим результатам инсулинотерапии не было достигнуто компенсации у большинства больных, что, конечно, может влиять на результаты непрямого сравнения в некоторой степени.
Тем не менее, понятно, что в настоящее время для эффективного контроля СД 2 есть все возможности, основанные на управлении заболеванием с помощью как аналогов инсулина, так и их фиксированными комбинациями с арГПП-1 и аналогами инсулина ультракороткого действия. Также очевидно, что индивидуализация гипогликемизирующей терапии не останавливается на рассмотренных нами препаратах. Мы проанализировали только один из многочисленных аспектов — клинико-экономический — открывающихся перспектив фармакотерапии СД 2 и предупреждения его сердечно-сосудистых осложнений.
Непрямое сравнение выполнено на основе результатов клинических исследований, а не реальной практики назначений.
Дозировки иГлаЛикси определены на основе эквипотентности дозировкам иГла и экстраполированы в непрямые сравнения клинической эффективности с иДег и иДегАсп.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.