Введение

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является одной из актуальных проблем не только нефрологии, но и многих смежных специальностей. Это связано как с неуклонным ростом числа больных, так и с значительным прогрессом современной медицины и, в частности, с успехами в развитии диализа [12]. По современным представлениям, наиболее ранним и частым осложнением ХПН является анемия почечного генеза [16]. Ранняя коррекция анемии препаратами улучшает качество жизни и снижает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных при последующем лечении программным гемодиализом [5, 14, 37]. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) для коррекции анемии при ХПН является «золотым» стандартом ЭПО-терапии [12]. Существующие современные препараты сопоставимы по антианемическому эффекту, частоте побочных эффектов и фармакодинамике [12, 35]. В связи с тем, что заместительная гормональная терапия дефицита эритропоэтина является дорогостоящим лечением, режимы дозирования, используемые в реальной практике, часто отличаются от схем, приводимых в инструкциях.

Целью нашего исследования стало проведение фармакоэкономического анализа применения различных схем дозирования дарбэпоэтина альфа по сравнению с другими эритропоэз-стимулирующими препаратами для коррекции анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе и на перитонеальном диализе.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

Гипотеза исследования

Применение дарбэпоэтина у пациентов на гемодиализе или перитонеальном диализе для коррекции анемии является экономически более обоснованным по сравнению с применением альтернативных ЭСП за счёт возможности значительного снижения дозы в процессе лечения и, как следствие, экономия бюджета.

Материалы и методы

В настоящем исследовании оценивалось применение дарбэпоэтина в сравнении с другими ЭСП.

Альтернативами для сравнения при проведении анализа являлись:

1. Оригинальные лекарственные препараты:

a) дарбэпоэтин альфа (Аранесп);

b) эпоэтин альфа (Эпрекс);

c) метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (Мирцера)

2. Биоаналог — эпоэтин альфа (Эральфон);

Для оценки сведений о клинической эффективности и безопасности препарата Аранесп был проведён поиск клинических исследований в базе данных PubMed, по ключевым словам, поиска: darbepoetin, efficacy, safety, doses во всех полях. Всего, по ключевым словам, было найдено 109 статей, из них — 65 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с уровнем доказательности 1b, 20 систематических обзоров с уровнем доказательности 1b и 7 мета-анализов с уровнем доказательности 1а, имеющих непосредственное отношение к проблеме терапии анемии у пациентов с ХПН на гемодиализе или перитонеальном диализе ЭСП [15, 30].

По содержанию, в первую очередь, отбирались работы, посвящённые прямому сравнению препарата Аранесп с другими ЭСП.

Качество методологии всех потенциально пригодных исследований оценивалось в соответствии с указаниями Agency for Health Care Policy and Research — Агентства по политике и исследованиям в области здравоохранения. По возможным вариантам дозирования дарбэпоэтина в ходе лечения было найдено 3 мета-анализа. При проведении фармакоэкономического исследования мы опирались на данные 1 опубликованного мета-анализа, касающегося вопроса о необходимости снижения дозы дарбэпоэтина в ходе лечения на 30% после достижения целевого уровня гемоглобина.

Для оценки реальной практики дозирования различных ЭСП в РФ было проведено ретроспективное наблюдательное исследование, в котором учитывались экспертные данные, полученные из следующих медицинских учреждений:

1. Госпиталя Ветеранов Войн №2, отделение диализа, Москва

2. Диализного центра «Фрезениус», Москва

3. Отделения диализа МУЗ «МГКБ СМП №1», Оренбург

4. Клиники ГБОУ ВПО Самарского ГМУ Минздравсоцразвития России, Самара

5. Городской больницы №15, Санкт-Петербург

6. Диализного центра «Фесфарм», Москва

7. Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, отделение диализа, Нижний-Новгород

8. Кафедры нефрологии и диализа ФПО СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

В перечисленных медицинских учреждениях наблюдения проводились на ограниченном числе пациентов, от 12 до 50 человек, разделённым на группы по сопутствующим заболеваниям, полу и целевому уровню гемоглобина.

Пациентам проводилась длительная терапия дарбэпоэтином со снижением дозы в ходе лечения (обычно к 4 месяцу терапии) в среднем на 47%.

Заключение о возможности снижения дозы дарбэпоэтина на 47% легло в основу анализа чувствительности.

Построение модели. Была адаптирована зарубежная фармакоэкономическая модель, предусматривающая построение «древа решений», согласно которому пациенты проходят лечение различными ЭСП для достижения различных уровней целевых значений гемоглобина, выбранных в качестве 3 сценариев: 9(±1) г/дл, 10(±1) г/дл, и 11(±1) г/дл.

В модели рассчитывались:

Структура модели приведена на рис. 1.

Контролируемого пациента определяли, как пациента, которого не госпитализировали и которому не делали переливание крови в определённый период времени, заданный в модели (12 мес.).

При расчёте затрат на лекарственные средства использовали данные по дозированию из инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов и схемы дозирования, согласно мета-анализу [19] и данным ретроспективного наблюдательного исследования, а также значения максимальных оптовых цен с учётом торговой надбавки и НДС для г. Москвы, по данным реестра цен на ЖНВЛП по состоянию на 10.02.2015 [9]. Период времени, на который рассчитывали затраты, составил 12 мес.

В расчётах затрат на ЛП использовали формы выпуска и оптовые цены сравниваемых лекарственных препаратов, представленные в таблице 1.

Дозы анализируемых ЭСП были рассчитаны на основании исследования Quon et al (2001 г.) [35]. Так же имеются сведения [19], что для дарбэпоэтина в ходе лечения при достижении целевого уровня гемоглобина необходимо проводить снижение дозы на основании рекомендаций KDOQITM (2007 г.), что было заложено в модель.

Дозы сравниваемых эритропоэз-стимулирующих агентов оценивали с учётом достижения целевых значений гемоглобина 9 (±1), 10 (±1) и 11 (±1) г/дл (табл. 2). При расчёте дозы метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета использовали данные исследования, где было показано, что 6 170 МЕ эпоэтина альфа в неделю эквивалентно 142 мкг метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета в мес. [26, 35]. Информация о дозах эпоэтина альфа была получена из исследования, где оценивали зависимость дозы и различных уровней достижения целевых значений гемоглобина у пациентов, находящихся на гемодиализе с учётом данных о том, что применение биоаналогов эпоэтина альфа может потребовать дополнительного увеличения дозы до 9,4% по сравнению с оригинальным препаратом [25, 35].

Дозу дарбэпоэтина альфа рассчитывали, принимая во внимание два допущения:

1) 200 МЕ эпоэтина альфа соответствует 1 мкг дарбэпоэтина;

2) снижение дозы в процессе лечения 30% [19].

Стоимость одного внутривенного введения рассчитывали, исходя из тарифов ОМС для внутривенного введения (74,73 руб.) и поправочного коэффициента, который отражает долю средств ОМС в общем объёме затрат [8]. Расчётная стоимость внутривенного введения составила 160 руб. Стоимость подкожного введения в связи с тем, что пациент мог осуществить его самостоятельно, в расчётах не учитывали.

Стоимость госпитализации по сердечно-сосудистым причинам рассчитывали на основании данных о стоимости 1 законченного случая госпитализации из Московской ПГГ на 2015 г. (107 944,71 руб.) и поправочного коэффициента относительной затратоёмкости (КСГ/КПГ) с учётом специальности кардиология (0,96) [8, 11]. Расчётная стоимость госпитализации по сердечно-сосудистым причинам составила 103 626,92 руб. Расчёт стоимости госпитализации вследствие инфекций проводили аналогичным образом, поправочный коэффициент для инфекционных болезней равен 0,722. Расчётная стоимость госпитализации по инфекционным причинам составила 77 936,08 руб.

Данные о частоте госпитализаций пациентов на гемодиализе были получены из Американского ретроспективного исследования Collins, 2001 [21]. В данной модели учитывались только госпитализации, связанные с сердечно-сосудистыми причинами и инфекционными заболеваниями.

Частота трансфузий в зависимости от достижения различных уровней целевых значений гемоглобина и проценте пациентов, не требующих трансфузий, была получена из Американского ретроспективного исследования ГД пациентов Ibrahim, 2008 [29]. В этом исследовании приводятся данные, позволяющие выявить связь между частотой трансфузий и уровнем гемоглобина. Данные о частоте трансфузий у пациентов на перитонеальном диализе были получены с использованием корректировочного показателя из исследования House et al [26]. При расчёте затрат на трансфузии использовали прейскурант цен на компоненты крови Краевой станции переливания крови Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Приморского края на 20.01.2014 г. [10].

При проведении анализа влияния на бюджет было принято допущение, что расчёты проводятся на гипотетическую когорту (отдельно для пациентов на гемодиализе и аналогично для пациентов на перитонеальном диализе), в которой изначально каждый из 4 альтернативных препаратов назначался в равной доле (25%) относительно каждого целевого уровня гемоглобина, а затем 5% пациентов из каждой группы препаратов сравнения было переведено на Аранесп. На заключительном этапе был проведён однофакторный анализ чувствительности модели относительно возможного изменения цены на препарат Аранесп (± 10%), снижения дозы препарата Аранесп (на 20% и на 47%) и изменения затрат на госпитализацию.

Построение модели и все расчёты проводились на базе программного обеспечения Microsoft Excel 2007.

Общий список допущений, принятых в модели и источники данных для расчёта прямых затрат приведены в табл. 3.

Результаты

Анализ литературных данных продемонстрировал равную эффективность альтернативных ЛП, включённых в данное исследование.

Была проведена оценка уровня доказательности и убедительности мета-анализа, проведённого Bonafort et al [19] о необходимости снижения дозы Аранеспа на 30% после достижения целевого уровня гемоглобина, что легло в основу построения данной модели. Оценка уровня доказательности данного метаанализа представлена в табл. 4.

Собранные данные по реальной практике дозирования дарбэпоэтина у пациентов на длительном лечении в 11 стационарах различных регионов России показали возможность снижения дозы дарбэпоэтина в ходе лечения в среднем на 47%.

Расчёты показали, что общие затраты на одного пациента, достигшего контроля, а также общие годовые затраты на одного больного как из группы гемодиализа, так из группы перитонеального диализа, были ниже в группе дарбэпоэтина альфа по сравнению со всеми сравниваемыми ЭСП с учетом различных уровней достижения целевых значений гемоглобина (табл. 5).

Анализ «влияния на бюджет» показал, что общая экономия бюджета в год при расчёте на 1 пациента для данной выборки пациентов на гемодиализе может составить от 12 045,60 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11 (±1) г/дл до 33 209,29 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 9 (±1) г/дл. Аналогично была рассчитана общая экономия бюджета в год для пациентов на перитонеальном диализе. Общая экономия бюджета в данном случае может составить от 11 653,30 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11(±1) г/дл до 18 601,85 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 9(±1) г/дл в пересчёте на 1 пациента данной выборки.

Также был проведён анализ экономии бюджета для значения снижения дозы Аранеспа в ходе лечения на 47% (на основании экспертных данных ретроспективного наблюдательного исследования). Эти данные были в дальнейшем заложены в анализ чувствительности относительно значения снижения дозы Аранеспа.

В данном случае экономия бюджета возрастает для группы больных на гемодиализе от 46 369,40 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11(±1) г/дл до 100 025,50 руб. левых значений гемоглобина 9 (±1) г/дл в пересчёте на 1 пациента в год для данной выборки. Для группы пациентов на гемодиализе общая экономия бюджета в год может составить от 41 172,96 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11(±1) г/дл до 53 600,83 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 9 (±1) г/дл в пересчёте на 1 пациента в год для данной выборки.

Сводная информация по полученным результатам представлена в табл. 6.

Таким образом, в условиях, соответствующих допущениям модели, препарат Аранесп является доминирующей альтернативой, являясь более экономичным вариантом терапии анемии у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, по сравнению с альтернативными эритропоэз-стимулирующими препаратами.

Однофакторный анализ чувствительности модели к изменению цены Аранеспа на ± 10%, снижению дозы (на 20-47%) и изменению затрат на госпитализацию показал, что модель наиболее чувствительна к изменениям цены на Аранесп и к изменениям режима дозирования.

Так, при повышении цены на препарат Аранесп на 10%, назначение препарата Аранесп становится экономически необоснованным. Соответственно, при снижении цены на препарат Аранесп на 10% экономическая выгода от назначения препарата возрастает.

При снижении дозы Аранеспа на 20% препарат теряет свою экономическую привлекательность. Снижение же дозы на 47% (на основании экспертных данных) увеличивает экономическую выгоду от назначения препарата (табл. 6).

Модель малочувствительна к изменениям значения затрат на госпитализацию.

Обсуждение

Результаты проведённого фармакоэкономического исследования свидетельствуют о целесообразности применения препарата Аранесп у пациентов с ХПН на гемодиализе или парентеральном диализе. Это связано с тем, что применение препарата Аранесп позволяет уменьшать дозу минимум на 30% в ходе лечения, что было показано в метаанализе Bonafont et al [19].

Схожие результаты были получены и в ходе ретроспективного наблюдательного исследования, в результате которого было сделано заключение о возможном снижении дозы Аранеспа в ходе лечения (обычно к 4 мес.) в среднем на 47%.

Таким образом, экономические преимущества препарата Аранесп, по сравнению с другими альтернативными препаратами, обусловлены возможным снижение дозы и как следствие значительной экономией бюджета.

Выводы