Goal: to conduct pharmacoeconomic analysis of using the darbepoetin alfa (Aranesp) and other erythropoiesis-stimulating agents for anemia correction in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis. Methodology. The study included both original medications: darbepoetin alfa (Aranesp), epoetin alfa (Eprex), methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (Mircera), and bioanalog - epoetin alfa (Eralfon). Due to the fact that data are available regarding the discrepancy between the actual dosage of darbepoetin and instructions for drug use (meta Bonafont et al.), to assess the actual practice in a national health system was conduct a retrospective observational study in 11 hospitals of different regions of Russia. Budget Impact Analysis (BIA) was used as the most informative method to identify sources to optimize budget spending allocated for drug coverage this category of patients - only direct medical cost took into account such as cost of the drugs, intravenous administration, the transfusion and the cost of unplanned hospitalization for cardiovascular reasons or due to infection. The same calculation was made changes total cost (savings budget) at a magnification of hospital purchases Aranesp share 15% (± 5% of each of the compared drugs) depending on the target value of the level of hemoglobin. One-way sensitivity analysis of the model to the price of Aranesp ± 10% and reduce the dose of Aranesp by 20% and 47% (based on expert data), as well as to changes in the cost of hospitalization was spend. Results. Data on the efficacy and safety of different types of anemia correction in patients on hemodialysis or peritoneal dialysis have been analyzed. In the literature review was concluded on a similar efficacy and safety of drugs included in the study. Cost analysis showed darbepoetin economic advantage for all the analyzed indicators (total costs per patient attained control, the total annual costs). Sensitivity analysis showed that the results are most sensitive to a change in dose and price of darbepoetin. Despite the fact that these actual practices indicate a possible reduction in the dose of Aranesp by 47%, the economic benefit of the drug Aranesp maintained even at reduction by 30%. Conclusions. Using Aranesp in dosages used in actual practice for correction of anemia in patients undergoing hemodialysis or peritoneal dialysis is more cost-effective way of treatment compared with other alternative erythropoiesis-stimulating drugs.
Введение
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является одной из актуальных проблем не только нефрологии, но и многих смежных специальностей. Это связано как с неуклонным ростом числа больных, так и с значительным прогрессом современной медицины и, в частности, с успехами в развитии диализа [
Целью нашего исследования стало проведение фармакоэкономического анализа применения различных схем дозирования дарбэпоэтина альфа по сравнению с другими эритропоэз-стимулирующими препаратами для коррекции анемии у пациентов, находящихся на гемодиализе и на перитонеальном диализе.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Гипотеза исследования
Применение дарбэпоэтина у пациентов на гемодиализе или перитонеальном диализе для коррекции анемии является экономически более обоснованным по сравнению с применением альтернативных ЭСП за счёт возможности значительного снижения дозы в процессе лечения и, как следствие, экономия бюджета.
Материалы и методы
В настоящем исследовании оценивалось применение дарбэпоэтина в сравнении с другими ЭСП.
Альтернативами для сравнения при проведении анализа являлись:
1. Оригинальные лекарственные препараты:
a) дарбэпоэтин альфа (Аранесп);
b) эпоэтин альфа (Эпрекс);
c) метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (Мирцера)
2. Биоаналог — эпоэтин альфа (Эральфон);
Для оценки сведений о клинической эффективности и безопасности препарата Аранесп был проведён поиск клинических исследований в базе данных PubMed, по ключевым словам, поиска: darbepoetin, efficacy, safety, doses во всех полях. Всего, по ключевым словам, было найдено 109 статей, из них — 65 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с уровнем доказательности 1b, 20 систематических обзоров с уровнем доказательности 1b и 7 мета-анализов с уровнем доказательности 1а, имеющих непосредственное отношение к проблеме терапии анемии у пациентов с ХПН на гемодиализе или перитонеальном диализе ЭСП [15, 30].
По содержанию, в первую очередь, отбирались работы, посвящённые прямому сравнению препарата Аранесп с другими ЭСП.
Качество методологии всех потенциально пригодных исследований оценивалось в соответствии с указаниями Agency for Health Care Policy and Research — Агентства по политике и исследованиям в области здравоохранения. По возможным вариантам дозирования дарбэпоэтина в ходе лечения было найдено 3 мета-анализа. При проведении фармакоэкономического исследования мы опирались на данные 1 опубликованного мета-анализа, касающегося вопроса о необходимости снижения дозы дарбэпоэтина в ходе лечения на 30% после достижения целевого уровня гемоглобина.
Для оценки реальной практики дозирования различных ЭСП в РФ было проведено ретроспективное наблюдательное исследование, в котором учитывались экспертные данные, полученные из следующих медицинских учреждений:
1. Госпиталя Ветеранов Войн №2, отделение диализа, Москва
2. Диализного центра «Фрезениус», Москва
3. Отделения диализа МУЗ «МГКБ СМП №1», Оренбург
4. Клиники ГБОУ ВПО Самарского ГМУ Минздравсоцразвития России, Самара
5. Городской больницы №15, Санкт-Петербург
6. Диализного центра «Фесфарм», Москва
7. Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко, отделение диализа, Нижний-Новгород
8. Кафедры нефрологии и диализа ФПО СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
В перечисленных медицинских учреждениях наблюдения проводились на ограниченном числе пациентов, от 12 до 50 человек, разделённым на группы по сопутствующим заболеваниям, полу и целевому уровню гемоглобина.
Пациентам проводилась длительная терапия дарбэпоэтином со снижением дозы в ходе лечения (обычно к 4 месяцу терапии) в среднем на 47%.
Заключение о возможности снижения дозы дарбэпоэтина на 47% легло в основу анализа чувствительности.
Построение модели. Была адаптирована зарубежная фармакоэкономическая модель, предусматривающая построение «древа решений», согласно которому пациенты проходят лечение различными ЭСП для достижения различных уровней целевых значений гемоглобина, выбранных в качестве 3 сценариев: 9(±1) г/дл, 10(±1) г/дл, и 11(±1) г/дл.
В модели рассчитывались:
Структура модели приведена на рис. 1.
Контролируемого пациента определяли, как пациента, которого не госпитализировали и которому не делали переливание крови в определённый период времени, заданный в модели (12 мес.).
При расчёте затрат на лекарственные средства использовали данные по дозированию из инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов и схемы дозирования, согласно мета-анализу [
В расчётах затрат на ЛП использовали формы выпуска и оптовые цены сравниваемых лекарственных препаратов, представленные в таблице 1.
Дозы анализируемых ЭСП были рассчитаны на основании исследования Quon et al (2001 г.) [
Дозы сравниваемых эритропоэз-стимулирующих агентов оценивали с учётом достижения целевых значений гемоглобина 9 (±1), 10 (±1) и 11 (±1) г/дл (табл. 2). При расчёте дозы метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета использовали данные исследования, где было показано, что 6 170 МЕ эпоэтина альфа в неделю эквивалентно 142 мкг метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета в мес. [26, 35]. Информация о дозах эпоэтина альфа была получена из исследования, где оценивали зависимость дозы и различных уровней достижения целевых значений гемоглобина у пациентов, находящихся на гемодиализе с учётом данных о том, что применение биоаналогов эпоэтина альфа может потребовать дополнительного увеличения дозы до 9,4% по сравнению с оригинальным препаратом [25, 35].
Дозу дарбэпоэтина альфа рассчитывали, принимая во внимание два допущения:
1) 200 МЕ эпоэтина альфа соответствует 1 мкг дарбэпоэтина;
2) снижение дозы в процессе лечения 30% [
Стоимость одного внутривенного введения рассчитывали, исходя из тарифов ОМС для внутривенного введения (74,73 руб.) и поправочного коэффициента, который отражает долю средств ОМС в общем объёме затрат [
Стоимость госпитализации по сердечно-сосудистым причинам рассчитывали на основании данных о стоимости 1 законченного случая госпитализации из Московской ПГГ на 2015 г. (107 944,71 руб.) и поправочного коэффициента относительной затратоёмкости (КСГ/КПГ) с учётом специальности кардиология (0,96) [8, 11]. Расчётная стоимость госпитализации по сердечно-сосудистым причинам составила 103 626,92 руб. Расчёт стоимости госпитализации вследствие инфекций проводили аналогичным образом, поправочный коэффициент для инфекционных болезней равен 0,722. Расчётная стоимость госпитализации по инфекционным причинам составила 77 936,08 руб.
Данные о частоте госпитализаций пациентов на гемодиализе были получены из Американского ретроспективного исследования Collins, 2001 [
Частота трансфузий в зависимости от достижения различных уровней целевых значений гемоглобина и проценте пациентов, не требующих трансфузий, была получена из Американского ретроспективного исследования ГД пациентов Ibrahim, 2008 [
При проведении анализа влияния на бюджет было принято допущение, что расчёты проводятся на гипотетическую когорту (отдельно для пациентов на гемодиализе и аналогично для пациентов на перитонеальном диализе), в которой изначально каждый из 4 альтернативных препаратов назначался в равной доле (25%) относительно каждого целевого уровня гемоглобина, а затем 5% пациентов из каждой группы препаратов сравнения было переведено на Аранесп. На заключительном этапе был проведён однофакторный анализ чувствительности модели относительно возможного изменения цены на препарат Аранесп (± 10%), снижения дозы препарата Аранесп (на 20% и на 47%) и изменения затрат на госпитализацию.
Построение модели и все расчёты проводились на базе программного обеспечения Microsoft Excel 2007.
Общий список допущений, принятых в модели и источники данных для расчёта прямых затрат приведены в табл. 3.
Результаты
Анализ литературных данных продемонстрировал равную эффективность альтернативных ЛП, включённых в данное исследование.
Была проведена оценка уровня доказательности и убедительности мета-анализа, проведённого Bonafort et al [
Собранные данные по реальной практике дозирования дарбэпоэтина у пациентов на длительном лечении в 11 стационарах различных регионов России показали возможность снижения дозы дарбэпоэтина в ходе лечения в среднем на 47%.
Расчёты показали, что общие затраты на одного пациента, достигшего контроля, а также общие годовые затраты на одного больного как из группы гемодиализа, так из группы перитонеального диализа, были ниже в группе дарбэпоэтина альфа по сравнению со всеми сравниваемыми ЭСП с учетом различных уровней достижения целевых значений гемоглобина (табл. 5).
Анализ «влияния на бюджет» показал, что общая экономия бюджета в год при расчёте на 1 пациента для данной выборки пациентов на гемодиализе может составить от 12 045,60 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11 (±1) г/дл до 33 209,29 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 9 (±1) г/дл. Аналогично была рассчитана общая экономия бюджета в год для пациентов на перитонеальном диализе. Общая экономия бюджета в данном случае может составить от 11 653,30 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11(±1) г/дл до 18 601,85 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 9(±1) г/дл в пересчёте на 1 пациента данной выборки.
Также был проведён анализ экономии бюджета для значения снижения дозы Аранеспа в ходе лечения на 47% (на основании экспертных данных ретроспективного наблюдательного исследования). Эти данные были в дальнейшем заложены в анализ чувствительности относительно значения снижения дозы Аранеспа.
В данном случае экономия бюджета возрастает для группы больных на гемодиализе от 46 369,40 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11(±1) г/дл до 100 025,50 руб. левых значений гемоглобина 9 (±1) г/дл в пересчёте на 1 пациента в год для данной выборки. Для группы пациентов на гемодиализе общая экономия бюджета в год может составить от 41 172,96 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 11(±1) г/дл до 53 600,83 руб. при достижении целевых значений гемоглобина 9 (±1) г/дл в пересчёте на 1 пациента в год для данной выборки.
Сводная информация по полученным результатам представлена в табл. 6.
Таким образом, в условиях, соответствующих допущениям модели, препарат Аранесп является доминирующей альтернативой, являясь более экономичным вариантом терапии анемии у пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, по сравнению с альтернативными эритропоэз-стимулирующими препаратами.
Однофакторный анализ чувствительности модели к изменению цены Аранеспа на ± 10%, снижению дозы (на 20-47%) и изменению затрат на госпитализацию показал, что модель наиболее чувствительна к изменениям цены на Аранесп и к изменениям режима дозирования.
Так, при повышении цены на препарат Аранесп на 10%, назначение препарата Аранесп становится экономически необоснованным. Соответственно, при снижении цены на препарат Аранесп на 10% экономическая выгода от назначения препарата возрастает.
При снижении дозы Аранеспа на 20% препарат теряет свою экономическую привлекательность. Снижение же дозы на 47% (на основании экспертных данных) увеличивает экономическую выгоду от назначения препарата (табл. 6).
Модель малочувствительна к изменениям значения затрат на госпитализацию.
Обсуждение
Результаты проведённого фармакоэкономического исследования свидетельствуют о целесообразности применения препарата Аранесп у пациентов с ХПН на гемодиализе или парентеральном диализе. Это связано с тем, что применение препарата Аранесп позволяет уменьшать дозу минимум на 30% в ходе лечения, что было показано в метаанализе Bonafont et al [
Схожие результаты были получены и в ходе ретроспективного наблюдательного исследования, в результате которого было сделано заключение о возможном снижении дозы Аранеспа в ходе лечения (обычно к 4 мес.) в среднем на 47%.
Таким образом, экономические преимущества препарата Аранесп, по сравнению с другими альтернативными препаратами, обусловлены возможным снижение дозы и как следствие значительной экономией бюджета.
Выводы
The authors declare that there are no conflicts of interest present.