Гидроксихлорохин (ГХХ) — противомалярийное средство (код АТХ: P01BA02), зарегистрированное на территории РФ под торговыми наименованиями Плаквенил, Иммард [1]. ГХХ в соответствии с инструкцией по медицинскому применению показан для лечения некоторых видов малярии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки [2].

По данным исследований in vitro ГХХ подавляет активность SARS-CoV-2 [3][4][5]. Предполагаемый механизм действия ГХХ [6]: ингибирование хи- нон-редуктазы-2 (фермент, участвующий в процессе биосинтеза сиаловых кислот, являющихся критическим компонентом для распознавания лигандов трансмембранными протеинами), что приводит к снижению гликозилирования мембранного белка ангиотензин-превращающего фермента 2 (путь проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку), тем самым нарушая связь вирус-рецептор; кроме того, ГХХ нарушает эндоцитоз вирусных частиц путём повышения pH эндосом, захватывающих вирус. ГХХ обладает иммуномодулирующей активностью, которая теоретически может способствовать противовоспалительному ответу у пациентов с вирусными инфекциями [3][6][7][8].

Перед назначением и во время приёма ГХХ следует уделить особое внимание результату ЭКГ, в частности, величине интервала QT. ГХХ обладает кардиотоксичностью и его приём может сопровождаться удлинением интервала QT и развитием серьёзных жизнеугрожающих желудочковых аритмий типа «пируэт» (torsades de pointes).

24.04.2020 Food and drug administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, FDA) выпустило информационное письмо [9] о необходимости более тщательного мониторинга безопасности применения ГХХ для лечения или профилактики COVID-19 в связи с высоким риском развития серьёзных и потенциально опасных для жизни нарушений сердечного ритма. Отчёты о развитии нежелательных реакций при применении ГХХ у пациентов с COVID-19, поступившие в FDA с момента начала пандемии COVID-19, включают в себя: удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, в ряде случаев — летальный исход.

Во «Временных методических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020)» в качестве перспективных и возможных к назначению препаратов для лечения COVID-19 рассматриваются противомалярийные препараты хлорохин, ГХХ и мефлохин. Рекомендуемая доза ГХХ: 400 мг 2 раза в первый день (утро, вечер), затем 200 мг 2 раза в сутки (утро, вечер) в течение 6 дней [10].

Согласно руководству по лечению COVID-19 Национального института здоровья США [11] в настоящее время имеется недостаточно клинических данных для того, чтобы рекомендовать или не рекомендовать использование хлорохина или гидроксихлорохина для лечения COVID-19 (сила рекомендаций — A (сильная), уровень научной обоснованности — III (экспертное мнение)). Эксперты не рекомендуют применение высоких доз хлорохи- на (600 мг 2 раза в день в течение 10 дней) для лечения COVID-19 (сила рекомендаций — A (сильная), уровень научной обоснованности — I (1 или более рандомизированных клинических исследования с клиническими исходами и (или) валидизированны- ми лабораторными конечными точками)).

В обновлённых 20 мая 2020 г. алгоритмах лечения пациентов с COVID-19, представленных Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [12] рутинное применение гидроксихлорохина вне рандомизированных клинических исследований не рекомендовано. Основанием для данной рекомендации стали результаты исследований во Франции и Китае [13, 14], свидетельствующие об отсутствии пользы применения гидроксихлорохина при повышенном риске удлинения интервала QT.

Согласно протоколам лечения пациентов с COVID-19 Brigham and Women's Hospital, ГХХ вне клинического исследования может рассматриваться для лечения госпитализированных пациентов с COVID-19 только после оценки потенциальной пользы и риска, при этом рекомендуемый режим дозирования ГХХ 400 мг каждые 12 ч перорально в первый день, затем по 200 мг каждые 12 ч (либо каждые 8 ч при нарушениях абсорбции) в течение 4 дней [15].

Австралийская национальная рабочая группа по COVID-19 [16] и Британское агентство по лекарственным средствам [17] не рекомендуют применение гидроксихлорохина иначе как в рамках клинических исследований.

По данным ClinicalTrials.gov в настоящее время зарегистрировано 173 клинических исследования ГХХ для лечения пациентов с COVID-19 [18] — 151 открытое исследование (88 исследований в стадии набора участников, в 63 набор пока не проводится), 22 закрытых исследования (3 исследования завершено, в 10 ограниченный набор по приглашениям, 6 исследований продолжается, но набор участников не проводится, 3 исследования приостановлено).

Результаты завершённых исследований (NCT04261517, NCT04343768, NCT04389320) не опубликованы.

По данным анализа мультинационального регистра, в который были включены 96 032 пациентов с лабораторным подтверждением инфицирования SARS-CoV-2 [19], применение гидроксихлорохина (HR [hazard ratio] 1,335; 95 % ДИ 1,223—1,457), ги- дроксихлорохина с макролидом (HR 1,447; 95 % ДИ 1,368—1,531), хлорохина (HR 1,365; 95 % ДИ 1,218— 1,531) и хлорохина с макролидом (HR 1,368, 95% ДИ 1,273—1,469) ассоциировано с повышением риска внутригоспитальной смертности. Выявлена ассоциация применения гидроксихлорохина (HR 2,369; 95 % ДИ 1,935—2,900), гидроксихлорохина в комбинации с макролидом (HR 5,106; 95 % ДИ 4,106— 5,983) и хлорохина с макролидом (HR 4,011; 9 5% ДИ 3,344—4,812) с развитием желудочковых аритмий во время госпитализации.

Метаанализ 3 исследований эффективности применения ГХХ (n = 210), оценённой по клиренсу вируса по данным ПЦР с обратной транскрипцией, показал отсутствие пользы применения ГХХ (ОР 1,05; 95 % 0,79—1,38; p = 0,74). Кроме того, оценена безопасность применения ГХХ — метаанализ 3 исследований (n = 474) показал статистически значимое увеличение смертности (ОР 2,17; 95 % ДИ 1,32—3,57; p = 0,002) [20].

В нескольких небольших клинических исследованиях у больных с COVID-19 было показано, что терапия гидроксихлорохином нередко ассоциирована с развитием серьёзных неблагоприятных побочных реакций (НПР), прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным Французских центров фармаконадзора из 120 поступивших за месяц спонтанных сообщений об развитии НПР у больных с COVID-19 — 85,8 % связаны с использованием гидроксихлорохина, причём в половине случаев НПР гидроксихлорохин был назначен совместно с азитромицином [21]. К сообщениям, связанным с использованием гидроксихлорохина в качестве этиотропной терапии COVID-19, относились: 1) 100 % сообщений о внезапных, необъяснимых смертях (7 % от общего числа сообщений); 2) 75 % сообщений о желудочковых аритмиях (5 % от общего числа сообщений); 3) 86 % сообщений об изолированном удлинении QTc; 4) 85 % сообщений о нарушении проводимости. При этом медиана возраста пациентов составила 65 лет, что говорит о том, что половина спонтанных сообщений об НПР приходилось на пациентов моложе 65 лет и что пациенты более молодого возраста так же подвержены риску сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии ги- дроксихлорохином. Данные Французских центров фармаконадзора коррелируют и результатами других международных регистров [19].

Учитывая недостаточные доказательства эффективности терапии COVID-19 гидроксихлорохином, относительно высокую частоту развития кардиальных осложнений, а также позиции ряда регуляторных органов и профессиональных сообществ (FDA [22] и Heart Rhythm Society [23]) по ограничению амбулаторного применения гидроксихлорохина при COVID-19, при лечении инфекции SARS-CoV2 вне стационарных условий целесообразно рассмотреть соблюдение следующих условий:

Исследование ЭКГ в 12 отведениях с расчётом и документированием корригированного интервала QT (предпочтительно с использованием формул Fridericia или Framingham). Не рекомендуется использовать гидроксихлорохин без исходной ЭКГ с расчётом QTc.Не рекомендуется использовать гидроксихлоро- хин при исходном QTc >500 мс.Если QTc >460 мс (у детей) или >470 мс (у мужчин) и >480 мс (у женщин), но <500 мс, то перед назначением гидроксихлорохина следует скорректировать уровень Ca2+, Mg2+, K+, отменить другие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT и не являются жизненно важными для пациента.Если QTc <460 мс (у детей), <470 мс (у мужчин), <480 мс (у женщин), то возможно назначение ги- дроксихлорохина.Перед назначением гидроксихлорохина необходимо оценить наличие противопоказаний, функцию почек, функцию печени, и при наличии возможности — уровень K+, Mg2+.Для контроля кардиотоксичности при наличии возможности целесообразно проведение ЭКГ на 3-й день терапии гидроксихлорохином через 2-3 часа после введения дозы. Если QTc увеличивается более 60 мс (QTc >60 мс) или абсолютное значение QTc>500 мс, необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии.В условиях карантина либо ограниченности ресурсов, следует рассмотреть вариант ведения больного без дополнительной регистрации ЭКГ исходно и в динамике при низком риске лекарственно-ассоциированного удлинения интервала QT по шкале Тисдейла (6ة баллов) [24] и отсутствии дополнительных факторов риска удлинения интервала QT согласно модифицированному чек-листу (Алгоритм прилагается ниже).Максимально возможная оценка симптомов возможного удлинения интервала QT по телефону: все амбулаторные пациенты должны тщательно следить за симптомами, обращая внимание на факторы риска аритмии (обмороки, обезвоживание, приём новых лекарств и ухудшение состояния здоровья). При выявлении факторы риска аритмии показано внеочередное ЭКГ.

На сегодняшний день нет чётких указаний профессиональных сообществ относительно того, как организовать мониторинг безопасности при амбулаторном применении гидроксихлорохина, в том числе без возможности ЭКГ-контроля. Ряд регуляторных органов и профессиональных сообществ высказались против амбулаторного применения гидроксихлорохина при COVID-19 (Food and Drug Administration, [22] и Heart Rhythm Society [23]). В случае амбулаторного применения гидроксихло- рохина в условиях карантина и ограниченности ресурсов (отсутствие возможности ЭКГ-контроля и контроля электролитов в плазме) следует рассмотреть вариант ведения больного с обязательным соблюдением двух ограничительных условий, указанных в алгоритме (Приложение 1): 1) низкий риск лекарственно-ассоциированного удлинения интервала QT по шкале Тисдейла (≤6 баллов); 2) отсутствии дополнительных факторов риска удлинения интервала QT согласно модифицированному чек-листу1 [25][26].

Основная цель применения алгоритма: стратифицировать и отсечь амбулаторных пациентов с потенциально более высоким риском развития тяжёлых жизнеугрожающих нарушений ритма в условиях карантина и ограниченности ресурсов (отсутствие возможности ЭКГ-контроля и контроля электролитов в плазме).

Инструкция к алгоритму (Приложение 1):

1. Наиболее значимые дополнительные факторы риска удлинения интервала QT, доступные для оценки в амбулаторных условиях отобраны и ряда ранее опубликованных документов [25, 26].2. C учётом наличия в шкале оценки лекарственно-ассоциированного удлинения интервала QT Тисдейла признаков, которые, зачастую, недоступны для корректной оценки в амбулаторных условиях (сывороточный калий, исходный QTc), недостаточные доказательства эффективности терапии COVID-19 гидроксихлорохином, относительно высокую частоту развития кардиальных осложнений, рекомендации по ограничению амбулаторного применения гидроксихлорохина при COVID-19 со стороны ряда регуляторных органов и профессиональных сообществ предложено: при отсутствии возможности оценки какого-либо фактора из шкалы Тисдейла, считать этот фактор положительным и присвоить соответствующий балл.Материал подготовлен: 17.05.2020 г.