Эффективность и безопасность являются основными принципами современной рациональной лекарственной терапии различных заболеваний. Первый аспект довольно успешно контролируется клиницистами на основании динамики состояния пациента, тогда как контроль безопасности требует от врача определённых навыков. Одним из подходов к осуществлению рациональной психофармакотерапии является правильное комбинирование лекарственных препаратов между собой. Терапевтическая резистентность, сопутствующая патология, желание ускорить темпы выздоровления являются причинами применения нескольких препаратов, что увеличивает риск развития неблагоприятных лекарственных реакций, основным механизмом развития которых в данном случае является межлекарственное взаимодействие, представляющее собой изменение эффективности и безопасности одного лекарственного препарата при одновременном или последовательном применении с другим. По мнению исследователей, довольно часто развитие нежелательных побочных эффектов вследствие вышеуказанного механизма, может быть сопряжено с некоторой недооценкой риска со стороны клиницистов [1] и зависит от количества одновременно назначенных лекарственных средств [2][3]. Развитие неблагоприятных лекарственных реакций вследствие применения нерациональной комбинации может приводить к лекарственно обусловленным проблемам, связанным с ухудшением клинического состояния пациента, продлению госпитализации, увеличению финансовых расходов медицинского учреждения и, по мнению некоторых авторов, сокращению жизни пациентов [4]. Однако не все нерациональные комбинации приводят к межлекарствен-ному взаимодействию, поэтому в данной работе мы говорим о потенциальных взаимодействиях. Данный аспект подтверждается данными литературы: от 17 до 23 % комбинаций имеют подобный риск, и только 6—8 % к ним приводят [5]. Однако такие факторы, как узкий терапевтический диапазон многих психотропных препаратов [6], превалирование их печёночного метаболизма с помощью системы цитохрома P450 [7], а также антипсихотическая политерапия (использование нескольких антипсихотических препаратов) [8][9], могут увеличить частоту развития межлекарственных взаимодействий при лечении больных в условиях психиатрического стационара.

В свете существующего риска снижения безопасности лекарственной терапии оптимальным видится своевременное выявление нерациональных комбинаций и прогнозирование развития межлекарственных взаимодействий. Зарубежные исследователи считают, что учёт потенциальных взаимодействий лекарственных средств позволяет избежать до 72 % нежелательных побочных реакций [10], и их своевременное выявление — значимый фактор безопасности лечения [11].

Целью исследования явился анализ частоты потенциальных межлекарственных взаимодействий у больных с психическими заболеваниями.

Прямой выборкой было отобрано 500 медицинских карт, получавших медицинскую помощь в условиях психиатрического стационара. Критериями включения в исследование было наличие в листе назначения лекарственного препарата из группы психолептики или психоаналептики — коды анатомо-терапевтиче-ско-химической классификации N05 и N06, а также наличие у больного одновременного применения 5 и более лекарственных средств, т. е. полипрагмазии. Проведено фармакоэпидемиологическое исследование на предмет назначения комбинаций лекарственных препаратов, способных вступить в межлекарственное взаимодействие. Данный анализ был осуществлён благодаря инструменту по выявлению подобных взаимодействий — Drug Interaction Checker интернет-ресурса для врачей и других специалистов в области здравоохранения medscape.com, информация в котором используется зарубежными исследователями для оценки безопасности фармакотерапии [12][13], в одном из которых программное обеспечение Medscape было названо самым полным по содержанию информации среди других подобных ресурсов [14]. Также полученная информация о потенциальном межлекарственном взаимодействии была сопоставлена с официальными инструкциями по медицинскому применению, представленными в Государственном реестре лекарственных средств. В зависимости от степени клинической значимости Drug Interaction Checker делит потенциальные взаимодействия на “Contraindicated” — опасное взаимодействие, комбинация противопоказана, “Serious” — клинически значимое взаимодействие, рекомендуется, по возможности, применение альтернативного препарата, “Monitor Closely” — взаимодействие умеренной клинической значимости, требуется внимательное мониторирование, “Minor” — клинически малозначимое взаимодействие.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью методов описательной статистики, а также непараметрического критерия Хи-квадрат Пирсона при использовании программного обеспечения AnalystSoft Inc., StatPlus Pro Версия 7.0.1.0.

В ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование были включены 500 пациентов, находящихся на стационарном лечении в психиатрическом учреждении. Ввиду того, что риски возникновения серьёзных неблагоприятных лекарственных реакций вследствие полипрагмазии и физиологических особенностей организма у пожилых людей выше, выборка была разделена на 2 равные группы: пациенты младше 65 лет и пациенты старше 65 лет. Данная категоризация применима для большинства зарубежных инструментов по борьбе с нерациональным назначением лекарственных препаратов у старших возрастных групп. Средний возраст пациентов составил 62,23±16,11 года, для пациентов младше 65 лет — 49,32±11,76, старше 65 лет — 75,14±6,88 лет. Общее соотношение полов — 178 (35,60 %) мужчин и 322 (64,40 %) женщины. Среднее количество назначенных препаратов составило 7,67±2,11, пациенты младше 65 лет получали 7,27±1,83 лекарственных препаратов одновременно, старше 65 лет — 8,07±2,30. 21 % пациентов было назначено одновременно 6 лекарственных средств, 17,2 % пациентов — 8 препаратов, 16,4 % пациентов — 7 препаратов, 14,8 % пациентов — 5 препаратов, 11 % пациентов — 9 препаратов. Доли пациентов с другим количеством одновременно назначенных лекарственных средств составили менее 10 %.

Для проведения данного исследования все лекарственные препараты в листах назначений были переведены в международные непатентованные наименования, а действующие вещества в комбинированных лекарственных средствах учитывались отдельно. В соответствии с международной анато-мо-терапевтическо-химической классификацией чаще всего назначались следующие представители следующих групп препаратов: психолептики (N05), психоаналептики (N06) и антибактериальные препараты системного действия (J01). Процентное соотношение для каждой из указанных групп превысило 10 %. Остальные группы лекарственных средств не превысили 4 % от всех назначенных. Нозологическая характеристика выборки представлена в табл. 1.

  Таблица 1 Нозологическая характеристика исследуемой группы больных Код МКБ Нозологическая единица Частота встречаемости Процент F06 Другие психические расстройства, обусловленные повреждением и дисфункцией головного мозга или соматической болезнью 155 31,00 F20 Шизофрения 152 30,40 F02 Деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках 68 13,60 F01 Сосудистая деменция 36 7,20 F07 Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга 14 2,80 F25 Шизоаффективные расстройства 11 2,20 F41 Другие тревожные расстройства 11 2,20 F00 Деменция при болезни Альцгеймера (G30.-4) 10 2,00 F71 Умеренная умственная отсталость 9 1,80 F60 Специфические расстройства личности 6 1,20 F03 Деменция, неуточнённая 3 0,60 F23 Острые и транзиторные (преходящие) психотические расстройства 3 0,60 F43 Реакция на тяжёлый стресс и нарушения адаптации 3 0,60 F45 Соматоформные расстройства 3 0,60 F21 Шизотипическое расстройство 2 0,40 F31 Биполярное аффективное расстройство 2 0,40 F33 Рекуррентное депрессивное расстройство 2 0,40 F44 Диссоциативные (конверсионные) расстройства 2 0,40 F61 Смешанные и другие расстройства личности 2 0,40 F10 Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя 1 0,20 F22 Хронические бредовые расстройства 1 0,20 F32 Депрессивный эпизод 1 0,20 F34 Устойчивые расстройства настроения (аффективные расстройства) 1 0,20 F40 Фобические тревожные расстройства 1 0,20 F72 Тяжёлая умственная отсталость 1 0,20

Анализ частоты назначений комбинаций лекарственных препаратов, способных привести к развитию межлекарственных взаимодействий у больных с психическими заболеваниями, показал, что 362 пациента имели такой риск, что составило 72,4 %. Разделение по возрастным группам выявило, что в пожилом возрасте такие комбинации встретились у 179 пациентов (71,6 %) против 183 (73,2 %) пациентов младше 65 лет. Схожие данные у двух возрастных групп, по-видимому, связаны с тем, что критерием включения в исследование была полипрагмазия, и пациенты младше 65 лет также изначально получали 5 и более лекарственных препаратов, что предопределило высокую распространённость потенциальных взаимодействий лекарственных средств у всех больных. Из 500 пациентов 138 (27,6 %) не имели риска развития межлекарственных взаимодействий.

Всего в исследуемой группе был выявлен 1 031 случай назначения комбинаций, потенциально приводящих к взаимодействию лекарственных препаратов, 503 (48,79 %) из которых были выявлены у пациентов младше 65 лет и 528 (51,21 %) — у пациентов старше 65 лет. При этом количество уникальных неповторяющихся пар лекарственных препаратов составило 250.

С практической точки зрения для прогнозирования риска развития неблагоприятных лекарственных реакций вследствие межлекарственного взаимодействия особый интерес представляет изучение частоты встречаемости нерациональных комбинаций в зависимости от степени клинической значимости. Проведённый анализ представлен в табл. 2.

Как видно из таблицы 2, комбинации, способные привести к опасным межлекарственным взаимодействиям, у пациентов младше и старше 65 лет составили 2,19 % и 1,33 %, соответственно. Полученные данные потребовали от нас уточнения структуры подобных назначений. Ведущей по частоте оказалась комбинация «кломипрамин — тиоридазин». Тщательное изучение информации по данному потенциальному взаимодействию, представленной в Государственном реестре лекарственных средств, указывает, что подобная комбинация классифицируется как «усиливающая терапевтические эффекты» и не относится к противопоказанным. Тем не менее, данные о возможных нарушениях ритма ввиду угнетения метаболизма изоферментом CYP2D6 полностью согласуются между типовой клинико-фармакологической статьёй и базой данных Medscape. com. Также сервисом были зафиксированы потенциальные межлекарственные взаимодействия по типу “Contraindicated” между индапамидом и следующими препаратами: тиоридазин, галоперидол, трифлуоперазин, амитриптилин, кломипрамин. Данная комбинация способна к удлинению интервала QT на ЭКГ и увеличению риска желудочковой тахикардии по типу «пируэт». Для уточнения степени клинической значимости подобных комбинаций, нами была изучена информация в утверждённом экспертами перечне лекарственных средств и их взаимодействий, сопряжённых с развитием пируэтной тахикардии — «Combined List of Drugs that Prolong QT and/or cause Torsades de Pointes (TdP)» [15]. Схожие с Medscape Drug Interaction Checker данные были зафиксированы для первых трёх лекарственных препаратов. Амитриптилин и кломипрамин были отнесены к средствам с условным риском удлинения интервала QT. Официальные инструкции для медицинского применения, представленные в Государственном реестре лекарственных средств, предписывают следующую тактику при вышеуказанных сочетаниях индапамида: комбинация требует особого внимания, контроль калия в сыворотке крови и мониторирование показателей ЭКГ. Таким образом, среди “Contraindicated” взаимодействий не обнаружено абсолютно противопоказанных комбинаций. Но выявленные данные должны в обязательном порядке настораживать практикующих врачей о риске развития неблагоприятных лекарственных реакций, что должно быть сопряжено с организацией мониторинга состояния пациента в зависимости от типа назначенных препаратов.

Потенциальные межлекарственные взаимодействия высокой степени клинической значимости “Serious” составили 16,90 % у пациентов младше 65 лет и 18,75 % у пожилых, тогда как взаимодействия умеренной клинической значимости “Monitor Closely” составили большую часть от всей совокупности — 61,40%. Сравнение частоты потенциальных межлекарственных взаимодействий в зависимости от клинической значимости показало преобладание комбинаций “Monitor Closely” в группе пациентов младше 65 лет и преобладание “Minor” в группе старше 65 лет, что явилось статистически достоверным. В связи с полученными результатами нами была поставлена задача определить возможные причины такого распределения. Для этого все потенциальные межлекарственные взаимодействия были разделены на 3 группы в зависимости от фармакологической принадлежности участвующих лекарственных препаратов и с учётом специфики стационара: взаимодействия между нейротропными препаратами, взаимодействия между нейротропными и соматическими препаратами, взаимодействия между соматическими препаратами. В соответствии с АТХ-классификацией, разработанной ВОЗ, к нейротропным препаратам в нашем исследовании мы отнесли все средства, воздействующие на нервную систему (код N), к соматическим — условно все остальные. Данное деление было проведено для установления роли основных лекарственных средств, применяемых для лечения психических заболеваний, в развитии межлекарствен-ных взаимодействий, их клинической значимости и связи с возрастом пациентов. Основные результаты данного анализа представлены в табл. 3.

Преобладание потенциальных межлекарствен-ных взаимодействий типов “Serious” и “Monitor Closely”, соответствующих высокой и умеренной степеням клинической значимости, между нейротропными препаратами у пациентов младше 65 лет может быть связано со следующими причинами. В условиях оказания стационарной психиатрической помощи распространены такие явления, как терапевтическая резистентность и борьба с ней, антипсихотическая политерапия, и, возможно, с акцентированием внимания клиницистов на эффективности фармакотерапии, нежели на её безопасности, ввиду возрастной характеристики группы. Превалирование потенциальных “Serious” и “Monitor Closely” межлекарственных взаимодействий между соматическими препаратами у пациентов старше 65 лет, по всей видимости, связано с наличием сопутствующей патологии в пожилом возрасте и, как следствие, изменением фармакологической структуры лекарственных препаратов, участвующих во взаимодействиях. Зафиксированные данные в целом коррелируют с результатами, полученными нами в исследовании, в котором применялся другой инструмент по выявлению нерациональных комбинаций — Drug Interaction Checker интернет-ресурса drugs.com, информация в котором согласована с официальными инструкциями к лекарственным препаратам, утверждёнными Food and Drug Administration (FDA) [16].

Фармакоэпидемиологический анализ наиболее часто встречающихся пар лекарственных препаратов, способных вступить во взаимодействие, представляет существенную практическую значимость и может поспособствовать акцентированию внимания врача на наиболее клинически важных комбинациях. Частота встречаемости подобных комбинаций представлена в таблице 4, из которой исключены комбинации, встретившиеся менее, чем в 1 %.

Самое частое потенциальное межлекарственное взаимодействие «галоперидол + тригексифенидил» носит умеренную степень клинической значимости и, исходя из информации, представленной в базе данных Drug Interaction Checker и Государственном реестре лекарственных средств, может приводить к угнетающему действию на ЦНС, развитию поздней дискинезии, а также усилению антихолинергического действия на организм. Очевидно, что в большинстве случаев подобная комбинация продиктована необходимостью коррекции экстрапирамидных расстройств, развивающихся на фоне нейролептической терапии, однако практикующему врачу следует помнить о возможных побочных эффектах такой терапии, не назначать противопаркинсони-ческие препараты с профилактической целью, что также подтверждается Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению шизофрении [17]. Этот же тип взаимодействий был зафиксирован у занимающих третью и четвёртую позиции по частоте встречаемости комбинаций лекарственных средств — «клозапин + тригекси-фенидил» и «хлорпромазин — тригексифенидил», а также у комбинаций «трифлуоперазин + тригек-сифенидил», «амитриптилин — тригексифенидил», «рисперидон + тригексифенидил». Второе по частоте потенциальное межлекарственное взаимодействие «ацетилсалициловая кислота + эналаприл», а также десятое — «ацетилсалициловая кислота + лизиноприл», имеют одинаковый механизм развития и единую тактику. В результате такого взаимодействия возможно ослабление действия ингибиторов АПФ за счёт блокады синтеза простагландинов. Тоже можно сказать и о комбинациях «ацетилсалициловая кислота + метопролол» и «ацетилсалициловая кислота + бисопролол». Однако подчеркнём, что в меньшей степени это относится к малым дозам ацетилсалициловой кислоты, что и было зафиксировано в нашем исследовании. Однако следует помнить о возможности ацетилсалициловой кислоты увеличивать частоту декомпенсированных состояний [18]. Пятая по частоте комбинация «эна-лаприл + тиоридазин» имеет статус умеренной клинической значимости и связана с возможным усилением гипотензивного эффекта ингибитора АПФ на фоне приёма антипсихотического препарата и риском ортостатической гипотензии. Комбинации «клозапин + галоперидол» и «хлорпромазин + гало-перидол» имеют риск развития нейролептического синдрома, чрезмерной седации, ортостатической гипотензии, удлинения интервала QT на ЭКГ и увеличения риска развития «пируэтной тахикардии». Вопросы комбинированной антипсихотической терапии до сих пор являются дискутабельными, и используемый нами сервис допускает применение подобного лечения в особых клинических случаях. Однако каждому практикующему врачу необходимо знать о возможности развития межлекарственного взаимодействия и рисках нежелательных лекарственных реакций.

Фармакоэпидемиологическое исследование потенциальных межлекарственных взаимодействий у больных с психическими заболеваниями выявило высокую долю пациентов, которым были назначены комбинации лекарственных средств, способные привести к таким взаимодействиям, из которых более 61 % умеренной клинической значимости. Полученные данные, по-видимому, связаны как со спецификой применяемых фармакологических групп лекарственных препаратов, так и с критериями включения в исследование. Проведённый анализ показал достоверную разницу в структуре лекарственных препаратов в зависимости от возраста: преобладание потенциальных межлекарственных взаимодействий между нейротропными средствами у пациентов младше 65 лет и между препаратами для лечения соматических заболеваний у пациентов старше 65 лет. Прогнозирование взаимодействий лекарственных препаратов при их назначении должно акцентировать внимание врача на возможных рисках фармакотерапии и способствовать повышению безопасности лечения больных с психическими заболеваниями.