Печень является основным органом ответственным за биотрансформацию и элиминацию лекарственных средств (ЛС) из организма. В силу своей барьерной функции между веществами, попадающими из желудочно-кишечного тракта, и системным кровотоком, она регулярно подвергается воздействию ксенобиотиков и иных веществ, которые попали или образовались в кишечнике. Поэтому функция печени нередко может нарушаться под воздействием определённых факторов и особенно — на фоне приёма ЛС. Считается, что на лекарственное повреждение печени (ЛПП) приходится до 7 % всех сообщений о нежелательных реакциях ЛС, которые могут вызывать как прямое повреждение гепатоцитов, так и нарушать функцию и структуру желчных протоков или сосудов печени [1].

Существует несколько классификаций лекарственно-индуцированных поражений печени, протекающих с холестазом (ЛИППХ).

По МКБ-10 данный тип нарушений кодируется как [2]:

К.71 — токсическое поражение печени.

Включены:

При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс ХХ).

Исключены:

К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. «Чистый» холестаз.

Существует также патогенетическая классификация ЛПП, которая предусматривает 2 варианта повреждения органа [2]:

Согласно третьей классификация — по типам поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП) различают [2][3]:

Токсическое поражение печени с холестазом, вызванное приёмом ЛС, по своей сути является нежелательной реакций (НР), и, следовательно, к ней применима соответствующая классификация НР, которые подразделяют на 4 типа — А, В, С и D [4][5]:

По аналогии с рекомендациями Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) и Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) [2], Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) [4] в своих клинических рекомендациях подразделяет лекарственно-индуцированные поражения печени на собственно гепатотоксические (категория А) и идиосинкразические реакции (категория В). В этих рекомендациях [4][6][7] выделены несколько фенотипов ЛПП:

1. Холестатический вариант:

2. Смешанный гепатоцеллюлярный и холестати-ческий вариант.

В основу классификации фенотипов ЛПП положена классификация клинико-морфологических форм ЛПП, предложенная Ortega-Alonso A и соавт. [7] в 2016 г. В ней среди прочих форм авторы выделили холестатический гепатит и «чистый» холестаз. Гистологическая характеристика холестатического гепатита включает портальную и перидуктальную инфильтрацию, некрозы гепатоцитов, выраженное преобладание центролобулярного холестаза, а «чистого» холестаза — холестаз в цитоплазме гепатоци-тов и/или дилатация канальцев Геринга с желчными пробками без некроза и воспаления [4][7].

Существует также и классификация ЛИППХ, основанная на клинической и гистологической картине поражения печени, протекающего с холестазом [8]:

Наконец, в проекте МКБ-11 ЛИППХ кодируются в разделе DB95.2 как «лекарственно-индуцированная или токсическая болезнь печени с холестазом» (англ. drug-induced or toxic liver disease with cholestasis) [1][9].

В данной статье мы хотели бы остановиться именно на лекарственно-индуцированном поражении печени, сопровождающимся холестазом (ЛИППХ), как относительно редкой и потенциально не распознаваемой патологии.

Цель работы — анализ и систематизация данных о ЛС, которые могут потенциально приводить к развитию ЛИППХ, о патофизиологических механизмах его развития, способах диагностики, лечения и профилактики. Вопросы поражения печени фитотерапевтическими препаратами, продуктами питания и биологически активными добавками в данном обзоре не рассматривались.

Точные данные о распространённости ЛИППХ в общей популяции отсутствуют. В нескольких крупных ретроспективных исследованиях [10][11][12][13] было показано, что среди случаев ЛПП холестаз наблюдается у 20—40 % пациентов, смешанный вариант — у 12—20 %, а гепатоцеллюлярный — у 48—58 % пациентов [10][11][12][13][14]. По данным Sgro C и соавт. [15] распространённость ЛПП в общей популяции жителей Франции составляет 13,9 случаев на 100 000 населения в год, среди которых холестатический или смешанный вариант повреждения наблюдается в 33 % случаев [15]. В аналогичном исследовании, проведённом в Исландии [16], было показано, что распространённость ЛПП составляет 19 случаев на 100 000 населения в год, среди которых 32 % случаев — холестатический вариант повреждения, а 26 % — смешанный [16]. Как правило, пациенты с холестатическим/смешан-ным вариантом ЛПП были старше тех, у которых наблюдалось только гепатоцеллюлярное повреждение (60 лет против 46 лет, р=0,004), что согласуется с результатами других исследований [10][11][12][13][14][15][16].

В работе Zimmerman H и соавт. [11] было показано, что лекарственно-индуцированная желтуха ассоциирована с тяжёлым поражением печени и плохим прогнозом (смертность до 10 %) [11]. Это явление получило название закон Хая (Hy’s law) и позднее было валидировано в серии крупных исследований [10][12][13], где количество случаев летальных исходов/ необходимости трансплантации печени составило 9—12 % [10][12][13]. Первоначально предполагалось, что это правило работает только для печёночно-клеточной желтухи, а негативный прогноз считали обусловленным сопутствующей патологией [17], однако в исследованиях [10][12][13] было показано, что ЛИП-ПХ ассоциируется с частотой летальных исходов на уровне 5—14 % [10][12][13] (для сравнения частота летальных исходов при печёночно-клеточном и смешанном типе ЛПП составляет 7—13 % [10][12][13] и 2 % [10][12][13], соответственно), то есть прогноз у пациентов с лекарственно-индуцированным холе-статическим типом повреждения не лучше, чем при гепатоцеллюлярном [10][12][13].

Основные механизмы развития лекарственно-индуцированного холестаза включают в себя [1]:

1) идиосинкразию и/или развитие реакции гиперчувствительности;

2) избирательное взаимодействие с системами транспорта компонентов желчи на микрострук-турном уровне;

3) селективное нарушение захвата и переноса компонентов желчи через мембрану синусоидов;

4) повреждение желчных протоков.

Первый механизм опосредуется формированием реактивных метаболитов и приводит либо к токсическому гепатиту, чаще на фоне передозировки определённых ЛС (например, парацетамола), либо к иммуноаллергическому гепатиту, в основе которого лежит «агрессия» собственной иммунной системы в отношении тканей печени [18][19]. Иммуноал-лергический гепатит представляет собой реакцию идиосинкразии вследствие гиперчувствительности к конкретному агенту и может сопровождаться образованием сывороточных антител (антинуклеар-ных при применении метилдопы, нитрофурантоина, хлорпромазина, диклофенака, сульфонамидов и ни-месулида; антимитохондриальных — при использовании ипрониазида; антител к E2 субъединице пиру-ватдегидрогеназного комплекса — при поступлении в организм галотана) [20][21]. В последнем случае галотан непосредственно вызывает повреждение печени посредством формирования комплекса с антигенными детерминантами мембраны гепато-цитов. Такой комплекс связывается антигенпрезен-тирующими элементами (например, купферовски-ми клетками печени), в результате чего происходит индукция иммунного ответа, реализуемого CD4+ лимфоцитами. Одним из обязательных условий развития такого каскада является представление на поверхности клетки комплекса — алкилированный пептид (результат взаимодействия ЛС и белков печени) + молекула класса II главного комплекса гистосовместимости [1]. Данный сигнальный путь обеспечивает развитие В-клеточного ответа. Существует и альтернативный вариант развития событий: ЛС может метаболизироваться цитохромом Р450 с образованием реактивных метаболитов, формирующих комплекс с самими же белками цитохрома. Такой комплекс экспонируется на мембране вместе с молекулой класса I главного комплекса гистосовместимости (эндогенное антигенное презентирование) и распознаётся CD8+ лимфоцитами, приводя к ци-тотоксическому иммунному ответу при повторном контакте с причинным ЛС [1].

Молекулы главного комплекса гистосовместимости имеют низкую аффинность к ЛС, равно как и к эпитопам, образованным комплексами белок+ЛС. Аналогично и Т-клетки в норме склонны демонстрировать толерантность к эпитопам белок+ЛС, что связанно с их клональной анергией в этом отношении. Вероятно, этими факторами можно объяснить сравнительно низкую встречаемость иммуноаллергиче-ских реакций в целом и иммуноаллергического хо-лестатического поражения печени, в частности [1].

Второй механизм лекарственно-индуцированного холестаза является одним из наиболее важных и состоит во взаимодействии ЛС с транспортными системами экскреции желчи. Многие препараты, оказывающие холестатический эффект, служат субстратами транспортных белков, расположенных на базолатеральной и каналикулярной мембранах гепатоцитов, которые по своему строению в большинстве случаев принадлежат к суперсемейству аденозинтрифосфат-связывающих кассетных транспортёров [22]. Структурно-функциональные особенности последних находят отражение в индивидуальной предрасположенности пациентов к развитию лекарственно-индуцированных нарушений секреции желчи. Вариации в строении и функционировании кассетных транспортёров по аналогии с генетическим полиморфизмом цитохрома Р450, ведущим к изменениям метаболизма ЛС, находятся в центре внимания фармакогеномики как стремительно развивающейся научной области [23]. К примеру, известно, что мутации в гене MDR3, кодирующим экспортирующую помпу для фосфолипидов в печени, способствует возникновению внутрипечёночно-го холестаза при беременности в силу повышения содержания в крови метаболитов прогестерона [24]. Сходным образом, недавно была описана мутация в структуре ещё одного транспортного белка печени — помпы, выводящей соли желчных кислот (англ., bile salt export pump, BSEP), и, вероятно, её наличие служит причиной развития внутрипечёночного холес-таза у подростков, принимающих определённые нестероидные противовоспалительные препараты.

Одним из вариантов умеренно выраженного хо-лестаза, возникающим вследствие воздействия ЛС на транспортные системы компонентов желчи, является так называемая «стероидная желтуха», наиболее частыми триггерами которой служат 17-а-алкилиро-ванные стероиды и стероидные контрацептивы [1]. Стероиды, содержащие алкильную или этинильную группу у 17-го атома углерода, вызывают дисфункцию печени почти у всех пациентов, получающих их в высоких дозах. Ряд стероидных контрацептивов способен приводить к холестатическим изменениям, сходным с таковыми при беременности, когда в крови повышен уровень сульфатированных производных прогестерона и собственно стероидов [25]. Предполагается, что причиной внутрипечёночного холестаза при беременности служат отдельные дефекты систем экскреции в желчь сульфатированных стероидов [26].

У людей скорость-лимитирующим этапом в образовании желчи является транспорт солей желчных кислот через плазматические мембраны, расположенные на канальцевой поверхности гепатоцитов, реализующийся за счёт работы BSEP [27]. В ходе исследований мембранных везикул изолятов клеток, экспрессирующих в большом количестве BSEP, было показано, что такие ЛС как циклоспорин А, рифа-мицин SV, глибенкламид и антагонист эндотелина бозентан вызывают cis-ингибирование BSEP-опосредованного транспорта таурохолтатов, чем потенциально можно объяснить холестатический эффект указанных препаратов [1]. Интересно отметить, что сахароснижающий препарат из группы тиазолидин-дионов — троглитазон, изъятый с рынка в марте 2000 г. в связи со своим гепатотоксическим эффектом, в экспериментальных работах полностью подавлял активность BSEP [28].

Третий механизм лекарственно-индуцированного холестаза сводится к нарушению рядом ЛС захвата в синусоидах веществ, в норме секретируемых с желчью, прежде всего билирубина и применяемого в диагностических целях бромосульфофталеина. К таким препаратам относится рифампицин и рифа-мицин SV [1], которые метаболизируются в печени и элиминируются с желчью. Рифампицин увеличивает содержание солей желчных кислот в сыворотке крови у 72 % пациентов после приёма первой дозы [29], что указывает на его роль в захвате данных соединений в синусоидах печени. Вероятно, холестатические эффекты рифампицина и рифамицина SV реализуются через влияние на белковые транспортёры органических анионов (англ., organic anion transporting polypeptides, OATP) [1]. Так известно, что рифампи-цин в концентрации 10 мкмоль/л ингибирует транспорт бромосульфофталеина через ОАТР8 на 50 %, в то время как активность OATP-А, OATP-В и OATP-С подавляется им лишь порядка 15 %. В отличие от этого рифамицин SV в концентрации 10 мкмоль/л угнетает все типы OATP в печени человека более чем на 50 % [30].

Наконец, четвёртый механизм заключается в прямом повреждении желчных протоков. Таким эффектом обладает, в частности, а-нафтил-изотиоционат, рапсовое масло с примесью анилиновых соединений, отдельные пестициды (например, паракват), 5-флок-суридин и споридесмин [1]. С данным механизмом тесно связан синдром «исчезающих желчных протоков» (англ., vanishing bile duct syndrome), при длительном течении заболевания существует вероятность вторичного билиарного цирроза печени [31].

Роль лекарственно-индуцированной активации ядерных регуляторных каскадов в развитии холестатического поражении печени. Довольно давно была открыта и в настоящее время является общепризнанной роль ряда ЛС (фенитоин, карбама-зепин, рифампицин) как индукторов генов цитохрома Р450, тем самым они способствуют повышению экспрессии последнего, интенсификации метаболизма его субстратов и предрасполагают к повышению вероятности возникновения межлекарственных взаимодействий [1]. На сегодняшний день появляется всё больше данных, свидетельствующих о влиянии регуляторных каскадов, задействованных в регуляции активности генов цитохрома Р450, на экспрессию генов белковых транспортёров печени, которые принимают участие в синтезе желчи. Множество ЛС представляют собой лиганды «орфанных» ядерных рецепторов, таких как Х-рецепторы прегнанов (англ., pregnane X receptor, PXR) [32]. Последние интенсифицируют транскрипцию гена MDR1 транспортных белков гепатоцитов человека, что отражается на биодоступности ряда ЛС, например, дигоксина и циклоспорина А [1]. В экспериментальных работах на грызунах показано, что PXR способны активировать гены упомянутых выше белковых транспортёров органических анионов, конкретно ОАТР2, экспрессия которого повышалась при введении фенобарбитала, представляющего собой лиганд для PXR [33]. Более того, тауролитохолат (соль тауролитохолевой желчной кислоты) аналогичным образом может выступать в виде лиганда PXR и также усиливать экспрессию гена ОАТР2 [34]. ОАТР2 является печёночным транспортёром, захватывающим соли желчных кислот, стероидные конъюгаты и ЛС, включая дигок-син. К типовым лигандам PXR, которые индуцируют ОАТР2, относятся рифампин, RU486 (мифепристон), экстракт зверобоя, клотримазол, троглитазон и фенобарбитал [1].

В экспериментальных работах продемонстрировано, что введение грызунам бактериальных липополисахаридов сопровождалось снижением экспрессии гена, кодирующего белок второго типа множественной лекарственной резистентности (англ., multidrug resistance protein 2, MRP2) — белок формирующий канальцевый транспортёр органических анионов в печени, а также вело к возникновению холестаза, который в реальной практике нередко сопутствует сепсису и токсическому поражению печени [35]. Как установлено, провоспа-лительный цитокин интерлейкин-1 в ингибирует ретиноид-опосредованную активацию промотерных участков генов MRP2 и натрий-зависимый по-липептидный котранспортёр таурохолата (англ., Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) посредством снижения в ядре клетки содержания рецепторов ретиноевой кислоты (англ., retinoic acid receptor, RAR) и Х-рецептора ретиноидов (англ., retinoid X receptor, RXR) [36]. В дополнение к этому, интерлейкин-1в снижает уровень ядерного фактора-а гепатоцитов, который критически важен для активации транскрипции гена NTCP у грызунов и MRP2 и OATP-C — у человека [1]. В свете представленных данных, можно предполагать, что любой ксенобиотик, вызывающий гепатит, вероятно, влияет и на экспрессию генов белковых транспортёров печени, участвующих в обмене желчи, через изменение содержания важнейших транскрипционных ядерных факторов, на которое в свою очередь оказывают влияние провоспалительные цитокины.

Факторами риска развития ЛИППХ являются: возраст старше 65 лет, генетическая предрасположенность (для некоторых ЛС), приём алкоголя, сопутствующие заболевания, прежде всего заболевания печени (включая стеатогепатит), ВИЧ-инфекция, повторный курс лечения препаратами, которые потенциально могут вызывать данное осложнение (например, антибиотиками), особенности химического строения молекулы ЛС, высокая липофильность ЛС, билиарная экскреция, приём потенциально гепато-токсичных препаратов в высоких дозах, печёночный метаболизм ЛС (табл. 1) [31][37]

  Таблица 1 Факторы риска развития ЛИППХ [1][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46][47][48][49][50][51][52][53][54][55] Фактор риска Комментарий Возраст Пожилой и старческий возраст [38][39][40] Пол Данные неоднозначны. В целом — мужской пол [38]. Для отдельных ЛС (амоксициллин+клавулановая кислота, флуклоксациллин, оральные контрацептивы) — женский пол [41][42][43][44]. Генетическая пр едрасположенно сть 1)    Гаплотипы HLA B1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602,149; HLA- DQR1*06 — предрасположенность к амоксициллина-клавуланат-индуцированному ЛПП [45][46]. 2)    HLA-B*5701 — предрасположенность к флуклоксациллин-индуцированному ЛПП [47][48]. 3)    Полиморфизм BSEP 1331Т>С — предрасположенность к ЛПП, индуцированному приёмом комбинированных оральных контрацептивов [49]. 4)    Высокая частота HLA-DRB1*15 и HLADQB1*06 аллелей и низкая частота DRB1*07 и DQB1*02 аллелей — предрасположенность к ЛПП в целом [49]. 5)    Другие генетические аллели, которые потенциально могут быть ассоциированы с риском развития ЛПП: HLA-DRBQ, MDR3 [1][31]. Регулярный приём алкоголя Повышение риска ЛПП, в том числе холестатического варианта [31] Сопутствующая патология 1)    Рифампицин — повышенный риск развития у пациентов с первичным билиарным циррозом (в том числе, когда используется как препарат для лечения зуда у данной категории пациентов) [50][51]. 2)    Женщины с личным или семейным анамнезом холестатической желтухи во время беременности имеют наибольший риск развития желтухи при приёме оральных контрацептивов [1]. 3)    ВИЧ-инфекция [31]. Фармакологические особенности ЛС 1)    Особенности химического строения: темафлоксацин, тровафлоксацин — наличие двуфтористой боковой цепи [52]. 2)    Приём ЛС в высоких дозах [38][53]. 3)    Приём ЛС, которые преимущественно (50 %) метаболизируются печенью [53]. 4)    ЛС с билиарной экскрецией [53]. 5)    ЛС с высокой липофильностью (например, хлорпромазин) [54]. 6)    Повторный курс лечения препаратами, которые потенциально могут вызывать ЛПП (например, антибиотики).

Возраст и пол являются важными факторами риска развития лекарственно-индуцированного поражения печени. Так, по данным Lucena MI и соавт. [38], возраст является независимым фактором риска развития холестатического варианта ЛПП, при этом именно холестатический вариант ЛПП наиболее часто отмечается у лиц пожилого и старческого возраста [38]. В работе Hussaini SH и соавт. [41] также были получены данные о том, что возраст старше 65 лет является фактором риска развития лекарственного поражения печени.

Вопрос влияние половой принадлежности на риск развития ЛИППХ остаётся не до конца изученным, а результаты исследований противоречивы. Так, женский пол является фактором риска развития НР в общем [55][56] и ЛПП, в частности [13][57][58]. Имеются также убедительные данные о повышенном риске развития холестаза у женщин на фоне применения некоторых ЛС, например, амоксицил-лина-клавуланата или комбинированных оральных контрацептивов [41][42][43][44]. Однако, по данным Lucena MI и соавт. [38], именно холестатический вариант повреждения печения более характерен для мужчин [38]. Таким образом, требуется проведение дополнительных исследований, посвящённых изучению взаимосвязи между половой принадлежностью и риском возникновения ЛИППХ.

Влияние генетических факторов на риск развития ЛИППХ изучалось на примере некоторых антибактериальных ЛС пенициллинового ряда, комбинированных оральных контрацептивов. Так, амокси-циллин-клавуланат является одним из ЛС, которые наиболее часто приводят к повреждению печени по холестатическому или смешанному варианту [10][12][13]. Более чем у 57 % пациентов, у которых развилось ЛПП на фоне приёма данного ЛС, был обнаружен гаплотип HLA B1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602,149 комплекса гистосовместимости HLA, при этом данный гаплотип был обнаружен только у 12 % пациентов группы контроля [46]. Связь между HLA DRB1*15 и поражением печени была также подтверждена в исследовании O’Donohue J и соавт. [46]. В работе Daly AK и соавт. [47] было показано, что наличие HLA-B*5701 генотипа у пациента повышает риск развития поражения печени на фоне приёма флуклоксациллина. Полиморфизм генов, кодирующих экспортирующую помпу жёлчных кислот (BSEP) 1331Т>С определяет предрасположенность к ЛПП у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы [48]. Стоит отметить, что высокая частота HLA-DRB1*15 и HLADQB1*06 аллелей и низкая частота DRB1*07 и DQB1*02 аллелей определяют предрасположенность к ЛПП в целом [49].

Важным фактором риска является сопутствующая патология. Показано, что женщины с личным или семейным анамнезом холестатической желтухи во время беременности имеют наибольший риск развития желтухи при приёме оральных контрацептивов [1]. Пациенты с ВИЧ-инфекцией также имеют повышенный риск развития ЛПП, механизм подобной взаимосвязи неизвестен [31].

Химические и фармакокинетические особенности ЛС также могут повышать риск развития холе-стаза: высокая липофильность, преимущественно (50 %) печёночный метаболизм и билиарная экскреция [38][53][54]. Приём ЛС в высоких дозах, повторные курсы фармакотерапии препаратами, которые потенциально могут вызывать холестаз, также увеличивают вероятность развития ЛИППХ [37][31][53].

ЛИППХ не имеет патогномоничных клинических проявлений. В научной литературе описаны как бессимптомное повышение «печёночных» ферментов, так и развитие острой печёночной недостаточности [31]. Как правило, ЛИППХ — это острое заболевание, симптомы которого регрессируют после отмены препарата, ставшего причиной его развития [31]. Пациенты могут предъявлять жалобы на слабость, дискомфорт в правом подреберье, ухудшение аппетита (вплоть до анорексии), тошноту, рвоту, чувство недомогания, усталости, изменение цвета кожи («желтуха»), склер, кала и мочи, кожный зуд. При клиническом течении, протекающем с реакциями гиперчувствительности, возможно появление жара, сыпи, эозинофилии [31]. При ЛПП, протекающим по типу первичного билиарного цирроза (ПБЦ), возможно появление ксантом, расчёсов на коже и мелано-дермы, которые, как правило, имеют благоприятное течение, так как редко прогрессируют и отличаются от ПБЦ острым началом симптоматики, атипичной для ПБЦ клинической и гистологической картиной, отсутствием микросомальных антител [31].

Ранним маркёром ЛИППХ в биохимическом анализе крови является повышение ЩФ и у-ГТ [31]. Отмечается также повышение желчных кислот, билирубина, величина которого зависит от типа повреждения печени [1][31]. Уровни аспартатами-нотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), как правило, в норме или повышены незначительно [31]. Международными биохимическими критериями токсического (в том числе лекарственного) поражения печени, по данным Совета международных организаций по вопросам медицинских наук (англ., Council of International Organizations of Medical Sciences, CIOMS), являются [59]:

Гистологическая картина лекарственно-индуцированного холестаза характеризуется признаками острого (встречается наиболее часто) или хронического поражения, которое не всегда затрагивает паренхиму печени [31][59]. Имеются определённые корреляции между гистологической, с одной стороны, и клинико-биохимической, с другой, картиной лекарственно-индуцированного холестаза [31][59]:

А. Внутрипечёночный лекарственно-индуцированный холестаз.

1. Острый патологический процесс.

1.1. Холестаз без гепатита («чистый», простой, канальцевый или неосложнённый холестаз).

Клинические проявления: гриппоподобный синдром (тошнота, анорексия, недомогание).

Гистологическая картина: расширенные канальцы, заполненные сгустками концентрированной желчи, содержащих билирубин, расположенных преимущественно в центрилобулярной зоне (III зона), воспаление и некроз не выражены, либо отсутствуют.

Биохимические проявления: гипербилирубине-мия, повышение ЩФ <3 ВГН, повышение AСТ/AЛТ 1-8 ВГН.

1.2. Холестаз с гепатитом (печёночно-канальцевый гепатит и или смешанный холестатический гепатит).

Клинические проявления: гриппоподобный синдром, симптомы гиперчувствительности, боль в области правого подреберья (может мимикрировать и протекать как острый холангит или холецистит).

Гистологическая картина: раннее наступление воспаления портальной вены с наличием или без эо-зинофилии, некроз гепатоцитов.

Биохимические проявления: гипер билирубине-мия, повышение ЩФ >3 ВГН, повышение АСТ/АЛТ 2-10 ВГН.

1.3. Холестаз с повреждением желчевыводящих путей (холестаз желчных протоков с холангитом).

Клинические проявления: эозинофилия, почечная недостаточность, синдром Стивенса—Джонсона, длительный анамнез желтухи (>6 мес.), может прогрессировать в Синдром исчезновения жёлчных путей.

Гистологическая картина: протоки и канальцы заполнены сгустками концентрированной желчи, содержащих билирубин, без воспалительной реакции в окружающих тканях, распространённый стеатоз, проявления печёночно-клеточного повреждения минимальны или отсутствуют.

Биохимические проявления: гипербилирубине-мия, повышение ЩФ >3 ВГН, повышение АСТ/АЛТ 2-10 ВГН, повышение у-глутамилтрансферазы.

2. Хронический патологический процесс.

2.1. Неспецифическое повреждение желчевыводящих протоков умеренной выраженности.

Клинические проявления: асимтомная.

Гистологическая картина: минимальные проявления повреждения клеток эпителия желчевыводящих протоков, наличие воспалительной инфильтрации в области портальной трактов.

Биохимические проявления: умеренное повышение ЩФ или у-глутамилтранпептидазы.

2.2. Синдром «исчезающих желчных протоков».

Клинические проявления: гепатоспленомегалия, гиперлипидемия, мальабсорбция, ксантомы, ксан-телазмы, со временем может прогрессировать в цирроз.

Гистологическая картина: Потеря >50 % меж-дольковых и септальных желчных протоков портального тракта или их полное исчезновение, воспалительная инфильтрация в портальных трактах, фиброз, печёночно-клеточный некроз, явные проявления разрушения желчных протоков.

Биохимические проявления: гипербилирубине-мия, отсутствие антимитохондриальных антител, повышение ЩФ >3 ВГН, повышение АСТ/АЛТ 2—10 ВГН, повышение у-глутамилтрансферазы, ги-перхолестеринемия.

2.3. Подобный первичному склерозирующему хо-лангиту.

Клинические проявления: желтуха развивается в течение 3—6 мес. от начала приёма ЛС.

Гистологическая картина: неспецифические проявления, которые напоминают первичный склерози-рующий холангит, выраженное разрушение протоков, печёночно-клеточный некроз.

Биохимические проявления: гипербилирубине-мия, повышение ЩФ >3 ВГН, повышение АСТ/АЛТ 2-10 ВГН, гиперхолестеринемия.

Б. Внепечёночный лекарственно-индуцированный холестаз.

1. Холелитиаз.

Клинические проявления: желчная колика, обтура-ционный панкреатит (желчными камнями), расширение общего желчного протока

Биохимические проявления: гипербилирубине-мия, повышение ЩФ.

2.4. Подобный первичному склерозирующему хо-лангиту.

Клинические проявления: желтуха развивается в течение 3—6 мес. от начала приёма ЛС.

Гистологическая картина: напоминает первичный склерозирующий холангит внепечёночных желчевыводящих протоков.

Биохимические проявления: гипербилирубине-мия, повышение ЩФ >3 ВГН, повышение АСТ/АЛТ 2—10 ВГН.

Выделяют следующие степени тяжести течения ЛПП, в том числе ЛИППХ [2]:

Сравнительная характеристика различных типов ЛИППХ представлена в табл. 2.

Ключевым диагностическим способом выявления ЛИППХ является сбор анамнеза [2][4][56]. Так, например, в случае эритромицин- или амоксицил-лин-клавуланат-ассоциированного холестаза нарушение функции печени развивается в течение 2—3 нед. после начала приёма препаратов и после отмены разрешается в период от нескольких недель до нескольких месяцев [1]. Важно расспросить пациента о приёме алкоголя и других ЛС, особенно если он принимает их несколько (полипрагмазия), а также фитопрепаратов, биологически активных добавок. Нередко требуется сбор семейного анамнеза и беседа с родственниками для уточнения деталей [31].

Сбор анамнеза следует дополнить общим (обратить внимание на маркёры воспаления и маркёры реакций гиперчувствительности) и биохимическим (АСТ, АЛТ, ЩФ, у-ГТ, лактатдегидрогеназа — маркёры, характеризующие тип повреждения печени) анализами крови и мочи (билирубин в моче — как маркёр тяжести повреждения печени), коагулограммой (протромбин, международное нормализованное отношение (МНО) — маркёры тяжести повреждения печени), серологическим исследованием крови (IgG, IgA, IgM — маркёры аутоиммунного поражения; антиядерные антитела (англ., antinuclear antibodies, ANA); антимитохондриальные антитела (англ., antimitochondrial antibodies, AMA); IgM anti-HA вируса гепатита А; HbsAg, IgM-HBc, Anti-HBc, HBV-DNA к вирусу гепатита В; Anti-HCV*, HCV-RNA к вирусу гепатиту С; Anti-HDV, HDV-DNA к вирусу гепатита D, Anti-HEV, HEV-RNA к вирусу гепатита Е; IgM-EBV к вирусу Эпштейна—Барр; IgM-CMV к ци-томегаловирусу — дифференциальная диагностика), а также визуализирующими диагностическими методами исследования (УЗИ, холангиоскопия, МРТ, КТ — дифференциальная диагностика, уточнение типа и степени тяжести повреждения печени), при необходимости c генотипированием (выявление факторов риска), биопсией печени [31].

Однако возникновение проявлений холестаза не всегда ассоциировано с применением ЛС. Поэтому возникает необходимость определения степени достоверности причинно-следственной связи между приёмом ЛС и ЛИППХ, для чего рекомендуется использовать шкалу «Метод оценки причинности Roussel Uclaf» (англ., Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM), можно также использовать шкалу Наранжо [2][4][56]. При проведении оценки причинно-следственной связи обязательно следует исключить наличие у пациента других заболеваний печени (вирусные и аутоиммунные гепатиты, сепсис, первичный билиарный цирроз и др.) [2].

Следует помнить, что ЛПП и ЛИППХ, в частности, являются «диагнозами исключения», в случае наличия холестатического поражения печени необходимо проводить дифференциальный диагноз ЛИППХ с стриктурами желчных протоков, атрезией желчевыводящих путей, острым/хроническим холанги-том, острым/хроническим холециститом, холеста-тическими аутоиммунными заболеваниями печени (первичный билиарный цирроз, первичный скле-розирующий холангит, перекрёстные аутоиммунные синдромы с холестатическим компонентом — аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом или аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным склер озирующим холан-гитом), вторичным склерозирующим холангитом (например, на фоне холангиолитиаза; ишемическая холангиопатия, инфекционный холангит при ВИЧ-инфекции и других формах иммуносупрессии и т. д.), различными бактериальными инфекциями, отторжением аллотрансплантата, врождёнными заболеваниями/аномалиями (недостаточность а1-антитрипсина, муковисцидоз, прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз, синдром

Алажиля, пороки развития желчных протоков, билиарная гамартома, синдром Кароли, доброкачественный рецидивирующий внутрипечёночный холестаз, эритропоэтическая протопорфирия), вну-трипечёночным холестазом беременных [4][66].

В случае выявления у пациента ЛИППХ необходимо, по возможности, отменить подозреваемый препарат. Критериями, наличие которых диктует необходимость обязательной отмены препарата при подозрении на ЛИППХ, считают [4][31]:

Кроме того, показаниями к отмене препарата при любой форме поражения печения являются:

В случаях невозможности отмены ЛС или отсутствия у пациента явных показаний к отмене препарата, представленных в предыдущем абзаце, следует рассмотреть возможность снижения дозы подозреваемого ЛС. Необходимо также рекомендовать исключение факторов, в том числе нелекарственных, которые потенциально могут ухудшать состояние пациента (курение, приём алкоголя, наркотиков и др.) [4][31].

Ведение больных с ЛПП лёгкой и умеренной степенью тяжести возможно в амбулаторных условиях. Госпитализация показана пациентам с тяжёлым ЛПП с развитием печёночно-клеточной недостаточности, выраженной клинической симптоматикой (рвота, обезвоживание, кровотечения, признаки печёночной энцефалопатии), с неблагоприятным прогнозом (по закону Хая) [4].

Необходимо, провести коррекцию суточного количества белка в зависимости от состояния пациента и сопутствующей патологии, ограничение потребления тугоплавких жиров (бараний, свиной и др.), жареных блюд и продуктов, богатых холестерином [67].

В настоящее время отсутствуют универсальные препараты, рекомендованные для медикаментозной терапии ЛИППХ. При выборе гепатопротективной терапии необходимо учитывать степень тяжести ЛПП и особенности фармакокинетики и фармакодинамики препарата-индуктора [4].

В российских рекомендациях по ЛПП [4] упоминается препарат адеметионин (S-аденозил-L-метионин, SAMe), эффективность которого в лечении ЛПП как гепатоцеллюлярного, так и холестатическо-го типа у различных групп онкологических больных на разных режимах химиотерапии подтверждена в ряде зарубежных и российских исследований [4][68]. Имеются данные об эффективности адеметионина в лечении холестатических форм ЛПП, обусловленных назначением метотрексата, циклоспорина и глюкокортикостероидов, у больных с тяжёлыми формами псориаза [4][69][70]. Рекомендуемая схема назначения адеметионина для лечения ЛПП [4]: первоначально 800 мг в сутки внутривенно в течение двух недель, а затем 800—1600 мг перорально в сутки в 2 этапа в течение четырёх недель (если используется доза 400 мг в 1-й таблетке) или 1000—1500 мг перорально в сутки в 2 этапа в течение четырёх недель (если используется доза 500 мг в 1-й таблетке).

Также в российских рекомендациях по ЛПП [4] пациентам с холестатическим типом ЛПП рекомендуется назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в суточной дозе 13—15 мг/кг в сутки в 2—3 приёма, курс лечения может достигать нескольких месяцев — до разрешения явлений холестаза. Эффективность УДХК изучалась в рандомизированном контролируемом исследовании [4][71], в которым приняли участие 112 пациентов с ЛПП. Пациенты были рандомизированы в группу УДХК в суточной дозе 13—15 мг/кг (n=54) и группу контроля (n=58). В конце периода наблюдения было обнаружено, что уровень ЩФ был статистически значимо ниже в группе УДХК по сравнению с контрольной группой. Токсическое поражение печени с холестазом упоминается в инструкции к препарату УДХК. Имеются данные о хороших результатах применения комбинации УДХК с глюкокортикостероидами при лечении пациентов с ЛПП, в том числе с холестатическим вариантом [4][72].

В клинических рекомендациях Ассоциации онкологов России для лечения ЛПП, протекающих с холестазом, рекомендуется сочетанное назначение адеметионина 1,4-бутандисульфоната и УДХК в дозе 10—15 мг/кг/сут [4][73]. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза (2015 г.) [74][75] указывается, что применение УДХК, как и глюкокортикостероидов, и адеметионина, для терапии холе-статического варианта ЛПП в ряде случаев может быть успешным.

Частоту развития билиарных стриктур на фоне терапии флоксуридином (противоопухолевый препарат, антиметаболит) можно уменьшить, назначив дексаметазон [65].

Пациенты с ЛИППХ должны находиться под тщательным наблюдением врача как минимум до полного исчезновения клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей. Однако, поскольку пациенты с острой формой ЛИППХ имеют более высокий риск развития хронического поражения печени, необходимо также организовать и долгосрочное их наблюдение [4].

Специфических мер профилактики ЛИППХ нет, поэтому специалистам практического здравоохранения и пациентам с высоким риском развития ЛИППХ можно рекомендовать следующие общие мероприятия [2][4][56]:

В онкологии для профилактики ЛПП, ассоциированного с приёмом определённых противоопухолевых препаратов (в том числе, гемцитабина, иматиниба), согласно клиническим рекомендациям Общества специалистов поддерживающей терапии [74], практикуется профилактическое назначение Ремаксола (активные вещества: янтарная кислота 5,28 г; N-метилглюкамин (меглюмин) 8,725 г; рибоксин (инозин) 2 г; метионин 0,75 г; никотинамид 0,25 г). Режим введения Ремаксола различается при разных типах онкологических заболеваний и подробно описан как в рекомендациях Общества специалистов поддерживающей терапии [74], так и в клинических рекомендациях по ЛПП [4].

Таким образом, ЛИППХ является достаточно частым осложнением фармакотерапии, которое потенциально может оставаться нераспознанным специалистами практического здравоохранения. Тщательный сбор анамнеза, анализ лабораторных показателей, а также исключение иных потенциальных причин развития холестаза, могут помочь в установлении диагноза ЛИППХ. В случае подозрения на ЛИППХ у пациента необходимо, по возможности, отменить подозреваемый препарат, а, в случае невозможности отмены препарата, — рассмотреть вариант уменьшения его дозы. Чёткое следование данным инструкции по медицинскому применению, уменьшение количества принимаемых пациентом ЛС и регулярный контроль функции печени может способствовать профилактике развития ЛИППХ.