Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным ревматическим заболеванием, для которого характерны прогрессирующая деструкция суставов и поражение внутренних органов [1][2]. При неадекватной терапии больные РА быстро теряют трудоспособность (в 50 % случаев в течение первых 3— 5 лет от момента начала заболевания), а в среднем через 20 лет более 30 % пациентов становятся полными инвалидами. Неконтролируемое системное иммунное воспаление приводит к снижению продолжительности жизни в первую очередь за счёт высокого риска развития коморбидных заболеваний (сердечно-сосудистых, системного остеопороза, тяжёлых инфекций и др.) [3][4].

Согласно клиническим рекомендациям по лечению РА, основной целью терапии является достижение ремиссии или низкой активности заболевания (A;1a) [5][6][7][8]. Лечение РА следует основывать на стратегии «лечение до достижения цели» (англ. treat to target, T2T), которое включает следующие основные принципы: активное назначение противовоспалительной терапии с момента постановки диагноза, тщательный контроль эффективности терапии (каждые 3 мес. до достижения ремиссии, каждые 6 мес. после достижения ремиссии) с использованием объективных стандартизованных количественных методов, изменение схемы лечения при отсутствии приемлемого эффекта терапии [5][6][9][10] (A;1).

Одной из групп препаратов, применяемых в настоящее время при лечении РА являются препараты-ингибиторы Янус-киназ (JAK). Семейство Янус-киназ (JAK-1, JAK-2, JAK-3 и тирозинкиназа 2 — TYK-2), а также семейство STAT (англ. signal transducer and activator of transcription) факторов транскрипции играют ключевую роль в цитокин-опосредованном преобразовании внутриклеточных сигналов [11][12]. Активность Янус-киназ связана с активностью рецепторов Mn-2R, Mn-4R, Mn-7R, необходимых для активации Т-клеток. Мутации в JAK-3 приводят к тяжёлому Т-клеточно-опосредо-ванному иммунодефициту. JAK также ассоциированы с рецепторами ИЛ-6, INF-I, ИЛ-12 и др. Таким образом, ингибирование JAK-1 и JAK-3 (и в меньшей степени JAK-2 и TYK-2) оказывает противовоспалительное и костно-протективное действие, о чём свидетельствуют исследования на модели грызунов [11].

В России зарегистрировано 3 препарата этой группы: тофацитиниб, барицитиниб и упадацитиниб. То-фацитиниб включён в перечень ЖНВЛП с 25.12.2017 г. и в течение 2 лет был единственным препаратом этой группы, а 26.12.2019 г. в тот же перечень был включён и препарат барицитиниб. Таким образом, упадацитиниб остался единственным из зарегистрированных в РФ ингибиторов Янус-киназ не включённым в перечень. При этом упадацитиниб также показал высокую эффективность в отношении достижения клинической ремиссии у пациентов с РА [13]. Упадацитиниб является селективным обратимым ингибитором JAK-1. При этом угнетение активности изоформы JAK-1 на фоне упадацитиниба выражено сильнее по сравнению с JAK-2 и JAK-3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фар-макодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK-1 в 50—70 раз выше, чем в отношении JAK-2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK-3. Приём упа-дацитиниба (в лекарственной форме с таблетирован-ная форма с пролонгированным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуци-рованного (JAK-1/JAK-2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK-1/JAK-3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приёма препарата с возвращением значений показателей фосфорилиро-вания до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата [14].

Согласно официальной инструкции по применению медицинского препарата, упадацитиниб применяют для лечения ревматоидного артрита умеренной или высокой активности у взрослых пациентов [14]. Барицитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 2 типа (JAK-1 и JAK-2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK-1, JAK-2, тирозинкиназы-2 и JAK-3 со значениями IC50 (концентрация полумак-симального ингибирования) 5,9; 5,7; 53 и >400 нМ, соответственно [15]. Тофацитиниб представляет собой селективный ингибитор семейства Янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ, тофацитиниб ингибирует JAK-1, 2, 3 и в меньшей степени — тирозинкиназу-2 [16].

Целью представленного анализа была оценка фар-макоэкономической целесообразности включения препарата упадацитиниб в перечни лекарственных препаратов, финансируемых за счёт средств бюджетов субъектов Российской Федерации для терапии пациентов с РА в условиях здравоохранения РФ.

Согласно проекту обновлённых клинических рекомендаций по лечению ревматоидного артрита, пациентам, не ответившим на лечение базисными противовоспалительными препаратами, рекомендуется назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) или таргетных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (тсБПВП) — на данный момент — это класс ингибиторов JAK [6]. Помимо упадацитиниба, в группу тсБПВП входят также препараты тофацитиниб и барицитиниб, все они представляют собой химически синтезированные препараты, выпускаемые в лекарственных формах для ежедневного перорального приёма в амбулаторных условиях, в связи с чем отсутствует риск развития нейтрализующих антител. Считается, что терапия тсБПВП в отличии от терапии ГИБП ассоциируется с меньшим бременем на систему здравоохранения. Препараты группы тсБПВП то-фацитиниб и барицитиниб обладают сходным механизмом действия с рассматриваемым лекарственным препаратом упадацитиниб, включены в перечень ЖНВЛП, применяются по тем же показаниям и в той же клинической ситуации, что и рассматриваемый препарат. Учитывая вышеизложенное, тофацитиниб и барицитиниб выбраны в качестве препаратов сравнения с рассматриваемым упадацитинибом.

Использование упадацитиниба в сравнении с то-фацитинибом и барицитинибом оценивалось в комбинации с метотрексатом для популяции пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими БПВП, которым может быть назначен препарат в соответствии с инструкцией по применению. Форма выпуска и режим применения сравниваемых препаратов приведены в табл. 1 и 2. Сравниваемые препараты предназначены для перорального применения и могут применяться пациентами вне медицинского учреждения.

    Таблица 2 Режим применения анализируемых препаратов Препарат Режим дозирования Тофацитиниб 5 мг 2 раза в сутки [16] Барицитиниб 4 мг 1 раз в сутки [15] Упадацитиниб 15 мг 1 раз в сутки [14] Метотрексат Стартовая доза 7,5 мг 1 раз в неделю, максимальная доза — 25 мг 1 раз в неделю. Для расчётов использовали среднюю дозу для всех пациентов 15 мг 1 раз в неделю [17]

Согласно требованиям к выбору препарата сравнения, для проведения сравнительного клиникоэкономического анализа, изложенным в Постановлении Правительства РФ от 28.08.2014 г. № 871 (ред. от 20.11.2018 г.), из имеющихся альтернатив следует выбирать наиболее эффективный препарат, а при равной эффективности — наименее затратный [18]. В связи с этим сопоставляли стоимость и эффективность сравниваемых препаратов.

Наиболее значимым для системы здравоохранения является достижение ремиссии заболевания. В связи с этим при выборе критерия эффективности для непрямого сравнения было решено проводить выбор среди критериев, позволяющих оценить достижение клинической ремиссии. Из перечисленных в табл. 3 к таким критериям относятся: SDAI (≤3,3), CDAI (≤2,8), DAS28-CРБ <2,6, DAS28-СОЭ <2,6 и Boolean ремиссия.

Согласно Российским клиническим рекомендациям по лечению ревматоидного артрита [5][6], рекомендациям Европейской противоревматической лиги (EULAR), Американской коллегии ревматологии (ACR) и Азиатско-тихоокеанской лиги ассоциаций по ревматизму (APLAR) [7][8][9], целью лечения каждого пациента с ревматоидным артритом (РА) должно быть достижение устойчивой ремиссии или низкой активности заболевания, при этом следует использовать подход «лечение до достижения цели».

Достижение ремиссии как терапевтического исхода ценно само по себе и приобретает ещё большую значимость, учитывая, что оно ассоциируется с выраженным снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение индекса активности РА (CDAI) на 10 пунктов ассоциируется с 21 % снижением сердечно-сосудистого риска [19][20].

Согласно клиническим рекомендациям по ревматоидному артриту 2018 г. [5], в качестве основного метода оценки активности воспаления при РА рекомендуется применять индекс DAS28 (англ. disease activity score). Ремиссию диагностируют при значении DAS28 <2,6.

Общепризнанный метод оценки эффективности терапии РА основан на оценке исходного индекса DAS28 и динамики этого показателя на фоне терапии (критерии EULAR) [5]. Для оценки достижения ремиссии могут использоваться индексы: DAS28-CРБ, DAS28-СОЭ, CDAI (англ. clinical disease activity index) — клинический индекс активности болезни, SDAI (англ. simplified disease activity index) — упрощённый индекс активности болезни [5].

Было показано, что достижение ремиссии по индексам CDAI или DAS28-CРБ ассоциируется с улучшением качества жизни [21][22], функционального статуса [22], работоспособности [22][23], снижением потребности в оперативном лечении [24] и уменьшением прямых и непрямых медицинских расходов [22].

Учитывая приведённые выше данные, было принято решение использовать в качестве критерия эффективности для проведения непрямого сравнения показатель DAS28-CРБ (<2,6), и в качестве единицы эффективности был выбран процент пациентов, достигших DAS28-CРБ (<2,6) через 1 год терапии. При проведении сравнения было сделано допущение, что исследования 48 и 52 недели являются сопоставимыми по длительности.

Для проведения сравнительной оценки был выполнен информационный поиск публикаций по результатам рандомизированных клинических исследований сравниваемых препаратов. Прямые сравнения упадацитиниба с тофацитинибом и/или барицитинибом не проводились. В связи с чем в рамках проводимого анализа выполняли непрямое сравнение анализируемых лекарственных препаратов.

Согласно гипотезе исследования, сравниваемые лекарственные препараты применяются в комбинации с метотрексатом при лечении активного ревматоидного артрита у пациентов с неадекватным ответом на предшествующее лечение метотрексатом.

Временной горизонт анализа определяли исходя из продолжительности клинических исследований, использованных для проведения сравнения [13][25][26], который составил 52 недели (с учётом допущения, что результаты для препарата упадацитиниб, полученные за период 48 недель могут быть экстраполированы на период 52 недели).

Затраты на терапию пациентов рассчитывали с учётом режимов применения сравниваемых лекарственных препаратов. Стоимость препаратов сравнения была взята из ресурса Государственный реестр предельных отпускных цен (дата обращения 25.01.2020 г.). Для препарата упадацитиниб использовали цену, планируемую к регистрации (получена от компании производителя). Использовали цены без НДС и торговой надбавки. Стоимость анализируемых препаратов и режимы дозирования сравниваемых препаратов приведены в табл. 1 и 2. Затраты на сравниваемые препараты рассчитывали с учётом комбинации с метотрексатом.

Были отобраны сравнительные клинические исследования применения сравниваемых препаратов в комбинации с метотрексатом против единого препарата сравнения, проведённые на сходных популяциях пациентов (пациенты с активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на предшествующее лечение метотрексатом) с использованием одинаковых контрольных точек [13][25][26]. В табл. 3 перечислены критерии эффективности, учтённые в указанных исследованиях, использованных при проведении сравнения.

  Таблица 3 Критерии эффективности, учтённые в исследованиях, использованных в анализе [13][25][26] Критерий Fleischmann RM et al. (2019) [13] (упадацитиниб) Fleischmann RM et al. (2017) [25] (тофацитиниб) Taylor PC et al. (2017) [26] (барицитиниб) Ответ по критериям ACR ACR20 + + + ACR50 + + + ACR70 + + + Низкая активность заболевания DAS28-CРБ ≤3,2 + + + DAS28-СОЭ ≤3,2 - + + SDAI (≤11) + + + CDAI (≤10) + + + Клиническая ремиссия DAS28-CРБ ≤2,6 + + + DAS28-CОЭ ≤2,6 - + + SDAI (≤3,3) + + + CDAI (≤2,8) + + + булево определение ремиссии + + + Физическое функционирование HAQ-DI + + +

В рамках непрямого сравнения рассчитывали скорректированные значения эффективности для сравниваемых препаратов. Для этого использовали значения частоты достижения показателя DAS28-СРБ (<2,6) для сравниваемых препаратов и единого препарата сравнения, выраженные в процентах. Использовали значения показателей эффективности, представленные в клинических исследованиях с прямым сравнением анализируемых препаратов с общим препаратом сравнения (см. табл. 1 и 2) [13][25][26]. Для проведения коррекции показателей эффективности сравниваемых препаратов рассчитывали коэффициент коррекции, который определяли как отношение среднего значения показателей эффективности препаратов сравнения к показателю эффективности для препарата сравнения в каждом из сравнения. В каждом из непрямых сравнений в качестве препарата сравнения выступал адалимумаб:

K1 = EfАдаСР / EfАда1; K2 = EfАдаСР / EfАда2

где:    K1 и K2 — коэффициенты коррекции для препарата 1 и препарата 2;

EfАда1 — значение показателя эффективности для единого компаратора (адалимумаба) в сравнении с препаратом 1 (по данным клинического исследования);

EfАда2 — значение показателя эффективности для единого компаратора (адалимумаба) в сравнении с препаратом 2 (по данным клинического исследования);

EfАдаСР — среднее значение показателей эффективности для единого компаратора в сравнениях с препаратами 1 и 2.

Расчёт собственно скорректированных значений показателей эффективности проводили, умножая коэффициент коррекции на значение эффективности для сравниваемых препаратов:

Ef1корр = K1 x Ef1 ; Ef2корр = K2 x Ef2

где: K1 и K2 — коэффициенты коррекции для препарата 1 и препарата 2;

Еf1корр — скорректированное значение показателя эффективности для препарата 1;

Еf2корр — скорректированное значение показателя эффективности для препарата 2;

Ef1 — значение показателя эффективности для препарата 1 (по данным клинического исследования);

Ef2 — значение показателя эффективности для препарата 2 (по данным клинического исследования).

При проведении сравнения эффективности анализируемых препаратов использовали скорректированные значения эффективности для каждого непрямого сравнения. В качестве единого препарата сравнения использовали препарат адалимумаб, учитывая результаты приведённых выше исследований [13][25][26]. Непрямое сравнение проводили с использованием программы Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения (англ. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH) Indirect treatment comparison (ITC) в соответствии с требованиями Методических рекомендаций по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов ФГБУ «ЦЭККМП» [27].

Для проведения непрямого сравнения рассчитывали отношение шансов (англ. Odds Ratio, OR) для каждого прямого сравнения, затем проводили непрямое сравнение полученных значений OR:

OR рассчитывали по формуле, приведённой ниже:

  Исход есть (1) Исход нет (2) Всего Фактор риска есть (1) A B A + B Фактора риска нет (0) C D C + D Всего A + C B + D  

где:    OR  =  (A x D) / (B x C)

95 % ДИ для рассчитанного OR определяли по формулам: для верхней границы 

для нижней границы 

В приведённой выше формуле значения A и B соответствовали числу пациентов, достигших целевого уровня DAS28-CРБ (<2,6), а значения С и D — числу пациентов, не достигших его. A и С представляли собой значения для препарата 1, а B и D — для препарата 2. Результаты непрямого сравнения представляли в виде OR с 95 % ДИ.

Учитывая, что препарат упадацитиниб показал большую клиническую эффективность и имеет меньшую стоимость (см. результаты), чем препараты сравнения, результаты клинико-экономического анализа представляли в виде разницы затрат и разницы клинической эффективности.

Анализ чувствительности результатов клинико-экономического анализа проводили при многократном изменении входных параметров — стоимости и эффективности препаратов сравнения.

Анализ влияния на бюджет проводили для тех же показаний и с использованием той же гипотезы, что и клинико-экономический анализ. Горизонт исследования составил 3 года. В открытом доступе данные о числе пациентов, соответствующих гипотезе исследования, в РФ отсутствуют. В то же время препараты тофацитиниб и барицитиниб в настоящее время в России применяются только для лечения пациентов с ревматоидным артритом. В связи с этим для расчёта размера целевой популяции было решено использовать данные об объёмах закупок за счёт бюджетных средств препаратов тофацитиниб и барицитиниб. Число пациентов, обеспечиваемых терапией, рассчитывали как отношение общего объёма закупленного препарата на потребность в препарате на 1 пациента за 1 год. Данные по объёму препаратов (число упаковок и дозировка), закупленных в 2019 г., были получены с официального портала государственных закупок (дата обращения 10.02.2020) [28].

Расчёт проводили по следующей формуле:

N = (nуп x С уп) / Dгод

где:    N    —    число    пациентов    (размер целевой группы);

пуп — число упаковок, закупленных за счёт бюджетных средств;

Суп — количество препарата в упаковке (дозировка * число таблеток);

Dгод — потребность в препарате на 1 пациента за 1 год. Результаты округляли вверх до целых значений.

Текущая практика подразумевала применение у пациентов только барицитиниба и тофацитиниба.

При постепенной замене барицитиниба и тофацитиниба на упадацитиниб в первый год упадацитиниб будут получать 15 % пациентов, во второй 30 % и в 3-й — 45 %. Изменение нагрузки на бюджет рассчитывали, как разницу в нагрузке на бюджет при включении препарата упадацитиниб в ЖНВЛП и замене (постепенной или полной с 1-го года) на него барици-тиниба и тофацитиниба и нагрузки на бюджет при текущем соотношении препаратов. При оценке затрат учитывали только прямые затраты на лекарственные препараты на применение препаратов сравнения и метотрексата с дисконтированием, начиная со второго года, на 5 % в год. Поскольку курсовая стоимость препаратов барицитиниб и тофацитиниб одинаковая, затраты на оба эти препарата учитывали вместе.

Анализ чувствительности результатов анализа влияния на бюджет проводили при одновременном многократном изменении входных параметров — стоимости препаратов сравнения и размера целевой популяции, обеспечиваемых терапией.

Непрямое сравнение, выбор препаратов сравнения и метода клинико-экономического анализа

Выбор критерия эффективности, использованного для сравнения — DAS28-CРБ<2,6, был подробно обоснован в разделе «Материалы и методы». В табл. 4 приведены данные по частоте достижения этого показателя, полученные в клинических исследованиях, использованных в анализе. Учитывая эти данные для каждого сравнения, было рассчитано отношение шансов (OR) с 95 % ДИ (табл. 5).

Непрямые сравнения проводили с использованием рассчитанных значений OR в направлениях: упадацитиниб → барицитиниб, упадацитиниб → тофацитиниб и барицитиниб → тофацитиниб. Результаты приведены в табл. 6.

Как видно из полученных данных по частоте достижения критерия DAS28-CРБ<2,6, препарат упадацитиниб достоверно эффективнее препаратов барицитиниб и тофацитиниб. В обоих случаях OR<1 и 95 % ДИ не пересекает 1. В то же время, эффективность барицитиниба и тофацитиниба достоверно не различается: 95 % ДИ пересекает 1. В связи с этим было решено проводить сравнение как с барицитинибом, так и с тофацитинибом.

При оценке курсовой стоимости учитывали только прямые лекарственные затраты на сравниваемые лекарственные препараты и метотрексат. Результаты расчёта курсовой стоимости приведены в табл. 7. Как видно из представленных данных, комбинации барицитиниб+метотрексат и тофацитиниб+мето-трексат имеют одинаковую курсовую стоимость, в то же время комбинация упадацитиниб+метотрексат имеет наименьшую курсовую стоимость и требует на 4,7 % или на 32 233,65 руб. на 1 пациента в год меньше затрат, чем препараты сравнения.

Второй показатель, рассчитываемый в рамках клинико-экономического анализа в случае, если рассматриваемый препарат характеризуется большей эффективностью и меньшей стоимостью, чем препараты сравнения — разница в эффективности сравниваемых лекарственных препаратов. Для расчёта использовали скорректированные значения эффективности для сравниваемых препаратов, рассчитанные как указано в разделе «Материалы и методы». Результаты представлены в табл. (8—10).

Как видно из приведённых данных в отношении критерия эффективности (процента пациентов, достигших показателя DAS28-CРБ<2,6), препарат упа-дацитиниб на 32,3 % эффективнее барицитиниба и на 57,7 % эффективнее тофацитиниба.

Результаты анализа чувствительности оказались неустойчивы к колебаниям стоимости сравниваемых препаратов. При этом анализ чувствительности в отношении изменения эффективности показал, что при сравнении упадацитиниба с барицитини-бом полученные результаты устойчивы к одностороннему снижению эффективности упадацитиниба на 20 %, одностороннему повышению эффективности барицитиниба на 30 % и одновременному снижению эффективности упадацитиниба на 10 % и повышению эффективности барицитиниба на 10 %; при сравнении упадацитиниба с тофацитинибом полученные результаты устойчивы к одностороннему снижению эффективности упадацитиниба на 30 %, одностороннему повышению эффективности бари-цитиниба на 50 % и одновременному снижению эффективности упадацитиниба на 20 % и повышению эффективности барицитиниба на 20 %.

Размер целевой группы рассчитывали, как указано в разделе «Методика анализа влияния на бюджет». Данные по объёму закупленных препаратов были получены из базы данных Единой системы государственных закупок [28]. Согласно этим данным, за 2019 г. в РФ закупался преимущественно тофацитиниб (табл. 11). В этой же таблице приведены результаты расчёта числа пациентов, которых можно обеспечить терапией закупленным количеством препаратов.

Анализ влияния на бюджет проводился для 3 сценариев:

1) при текущем соотношении доли пациентов, получающих ингибиторы JAK;

2) при постепенном увеличении доли пациентов, получающих упадацитиниб по 15 % в год;

3) при обеспечении всех пациентов упадацитини-бом вместо барицитиниба и тофацитиниба с первого года.

При постепенном увеличении доли пациентов, получающих упадацитиниб, было сделано допущение, что пропорция пациентов, получавших барици-тиниб и тофацитиниб будет сохраняться.

Результаты расчёта влияния на бюджет приведены в табл. 12—14. В табл. 15 представлен расчёт изменения нагрузки на бюджет при применении упа-дацитиниба вместо других ингибиторов JAK. Как видно из результатов расчётов, обеспечение пациентов упадацитинибом, вместо применяемых в настоящее время ингибиторов JAK, позволит снизить нагрузку на бюджет. При включении препарата упадацитиниб в перечни ЖНВЛП и ОНЛС и постепенном увеличении доли пациентов, получающих упа-дацитиниб вместо тофацитиниба и барицитиниба снижение составит в 1-й год — 15 %, во 2-й год — 30 %, в 3-й год — 45 %. Для группы 2 318 пациентов за 3 года снижение нагрузки на бюджет составит 1,4 % или 62,8 млн руб. При обеспечении упадацитинибом 100 % пациентов с первого года нагрузка на бюджет за 3 года снизится на 4,7 % или на 213,1 млн руб. в сравнении с текущим режимом.

Анализ чувствительности результатов анализа влияния на бюджет показал, что снижение стоимости упадацитиниба позволит добиться большей экономии бюджетных средств, однако повышение стоимости на 10 % нивелирует рассчитанные значения снижения нагрузки на бюджет. При увеличении размера популяции пациентов, получающих ингибиторы JAK на 50 %, полная замена ингибиторов JAK на упадацитиниб приведёт к снижению нагрузки на бюджет на 319,7 млн руб. Сокращение целевой популяции на 50 % при полной замене ингибиторов JAK на упадацитиниб приведёт к снижению нагрузки на бюджет на 106,6 млн руб.

Применение ингибиторов Янус-киназ при ревматоидном артрите является общепринятой клинической практикой, при этом наряду с клиническими показаниями учитывается и их фармакоэкономи-ческая характеристика. Установлено, что стоимость года терапии пациентов с РА упадацитинибом в комбинации с метотрексатом на 4,7 % ниже стоимости года терапии тофацитинибом или барицитинибом в сочетании с метотрексатом. Поскольку упадаци-тиниб при меньшей курсовой стоимости обладает большей эффективностью в отношении достижения клинической ремиссии согласно показателю DAS28-CPB (<2,6), то включение препарата упадацитиниб в ограничительные перечни и программы государственного финансирования для лечения пациентов с ревматоидным артритом является фармакоэкономически обоснованным и целесообразным.