События последних месяцев, потрясшие цивилизацию, снова и снова заставляют всерьёз задуматься о повышении эффективности лечения хронических заболеваний, поскольку именно такие группы больных наиболее уязвимы, в том числе и в период вирусных эпидемий [1]. Не является исключением и сахарный диабет 2 типа (СД 2) — больные, у которых не достигнут эффективный контроль заболевания, оцененный по достижению целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), переносят инфекционные и иные стрессовые ситуации в целом тяжелее, вероятность ухудшения прогноза заболевания повышается, требуются дополнительные меры лечебного воздействия, что отражается и на расходах общественного здравоохранения [2]. Эффективная и безопасная инсу-линотерапия всегда считалась основой контроля СД, несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику в последние 20 лет новых классов противо-диабетических средств. Наша страна обладает большим опытом применения как отечественных аналогов инсулина (инсулин гларгин 100 ЕД/мл и 300 ЕД/ мл), отвечающих требованиям строгого, но в тоже время индивидуализированного, контроля СД, так и зарубежных (инсулин детемир, инсулин деглудек).

Инсулин гларгин и инсулин детемир повсеместно применяются в отечественной клинической практике более десятилетия. Парадигма эффективного контроля СД 2 с помощью этих препаратов предусматривает своевременную инсулинизацию с целью предупреждения микро- и макрососудистых осложнений заболевания и снижения тем самым расходов на лечение [3]. При этом имеют право на существование как различные подходы к сопоставлению дозировок этих аналогов инсулина, так и к кратности их назначения [4][5]. Инсулин гларгин 100 ЕД/мл и инсулин детемир не решают ключевой проблемы инсулинотерапии — гипогликемии. Кроме того, длительность гипогликемизирующего эффекта этих препаратов уже не удовлетворяет всё возрастающим критериям удобства применения пациентами, желающими иметь средства с максимально возможной длительностью действия, минимальным объёмом вводимого вещества без возникающих липодистро-фий кожи, средствами, не влияющими на массу тела и т. п., что важно для оптимизации образа жизни.

Вопросы продолжительности действия, улучшенного профиля безопасности, в том числе и при титра-ции, гибкость назначения (3 ч до/после привычного времени введения) в случае необходимости во многом решаются с приходом в практику новых аналогов: инсулина гларгин 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар, производство ЗАО «Санофи-Авентис Восток», Россия) и инсулина деглудек (Тресиба, производство А/О «Ново Нордиск», Дания), которые в силу отличительных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики относят к препаратам второго поколения [6][7]. Тем самым подчеркивается их высокий фармакологический потенциал по контролю СД обоих типов при минимуме нежелательных эффектов, прежде всего, гипогликемических событий и нейтрального влияния на массу тела. Теперь хорошо известно, что гипогликемия — это не только фактор увеличения риска внезапной смерти в 2 раза, госпитализации, сердечно-сосудистых катастроф на 30-40 %, но и ятрогения, существенно увеличивающая расходы системы здравоохранения на компенсацию СД [8][9].

Увеличение расходов в случае учащения гипогли-кемических событий при СД 2 продемонстрировано и для отечественных условий реальной практики. В большей степени это относится к инсулину НПХ, частота симптоматических и тяжёлых гипогликемий при применении которого с целью эффективного (до цели) контроля заболевания выше в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл в несколько раз [10]. Расходы в группах больных, у которых применяются инсулин гларгин 100 ЕД/мл и инсулин НПХ, различаются: несмотря на более высокую стоимость аналога инсулина (при сравнении стоимости ЕД активности), затраты на контроль СД 2 оказываются в целом ниже, в том числе и за счёт меньшего числа гипогликемий [11]. На этих примерах отчётливо прослеживается доказательство того, что низкая стоимость единицы активного вещества не должна быть определяющей в выборе препарата для лечения, поскольку более важно, сколько стоит добиться клинической эффективности (контроль СД 2), на какой срок и с какими нежелательными эффектами.

В настоящее время, когда основными аналогами инсулина в нашей стране при СД 2 являются инсулин гларгин и инсулин детемир, с новой силой поднимается вопрос о сравнительных стоимостных аспектах лечения СД 2 этими препаратами. Учитывая внедрение инсулина гларгин 300 ЕД/мл, сузим вопрос до сопоставления экономических различий между ним и инсулином детемир, поскольку он до настоящего времени не изучен.

Таким образом, целью данного анализа является изучение сравнительной экономической эффективности инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина дете-мир при СД 2.

Материалы и методы Прямое сравнение (англ. head-to-head) применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл с инсулином де-темир в условиях реальной клинической практики не проводилось. В связи с этим было осуществлено непрямое сравнение их клинических эффектов через общий препарат сравнения — инсулин гларгин 100 ЕД/мл, с которым проводились сравнительные исследования как у инсулина гларгин 300 ЕД/мл, так и у инсулина детемир. Поскольку регистрационные клинические исследования имеют ряд ограничений, обусловленных особенностями их дизайна, для проведения сравнения были выбраны исследования применения сравниваемых препаратов в условиях реальной клинической практики. Исследования, отобранные для анализа, приведены в табл. 1.   Таблица 1 Исследования реальной клинической практики, использованные при проведении непрямого сравнения № Описание Общее число больных Больные, достигшие целевого уровня HbA1c /тяжёлые гипогликемии, n Больные, не достигшие целевого уровня HbA1c, n 1 Ретроспективное когортное исследование исходов применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа на основе Канадского регистра больных сахарным диабетом [12] Инсулин гларгин 100 ЕД/мл 188 53/6 135 Инсулин гларгин 300 ЕД/мл 188 51/4 137 2 Исследование DELIVER Naive по оценке достижения целевого снижения HbA1c и случаев гипогликемии у инсу-лин-наивных пациентов, получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл в сравнении с инсулином гларгин 100 ЕД/мл в условиях реальной клинической практики [13] Инсулин гларгин 100 ЕД/мл 2008 432/127 1576 Инсулин гларгин 300 ЕД/мл 1004 251/39 753 Суммарно 1-2 Инсулин гларгин 100 ЕД/мл 2196 485/133 1711 Инсулин гларгин 300 ЕД/мл 1192 302/43 890 3 Ретроспективный анализ данных более 40 программ здравоохранения США, собранных в национальной базе медицинских данных Innovus IMPACT с 2006 по 2010 гг. Оценивались исходы использования инсулина гларгин (100 ЕД/мл) и инсулина детемир [14] Инсулин гларгин 640 153/50 487 Инсулин детемир 640 149/38 491 4 Ретроспективный анализ данных реальной клинической практики лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа, начавших терапию инсулином гларгин (100 ЕД/мл) или инсулином детемир на основе базы данных General Electric (GE) Centricity EMR США [15] Инсулин гларгин 3467 745/198 2722 Инсулин детемир 915 176/47 739 Суммарно 3-4 Инсулин гларгин 4107 898/248 3209 Инсулин детемир 1555 325/85 1230

Непрямое сравнение проводили с использованием программы Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения [16] в соответствии с требованиями Методических рекомендаций по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов, разработанных ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Министерства здравоохранения Российской Федерации («ЦЭККМП» Минздрава РФ) [17]. В качестве критерия эффективности, в отношении которого проводилось непрямое сравнение, был выбран «суррогатный» исход — достижение целевых значений HbA1c<7 %. Сделано допущение, что ночные и тяжёлые гипогликемии классифицируются как тяжёлые (уровень глюкозы плазмы крови менее 3,0 ммоль/л).

Рассчитывали отношение шансов (ОШ, англ. odds ratio, OR) [18] по следующим схемам:

ОШ рассчитывали по формуле [19]:

ОШ = (A х D)/(B х С), где

ОШ — отношение шансов;

А — частота достижения уровня HbA1с<7,0 % в первой группе;

С — частота достижения уровня HbA1с<7,0 % во второй группе;

В — частота недостижения уровня HbA1с<7,0 % в первой группе;

D — частота недостижения уровня HbA1с<7,0 % во второй группе.

При этом использовалась стандартная четырёхполосная таблица (табл. 2).

95 % доверительный интервал (ДИ) для рассчитанного ОШ определяли по формулам:

для верхней границы 

для нижней границы 

Если в качестве исходных данных в анализе использовали несколько источников, число пациентов, достигших или не достигших целевого уровня HbA1c <7 %, суммировали и рассчитывали ОШ на основе суммарных значений.

Частота тяжёлых гипогликемий (глюкоза плазмы крови менее 3,0 ммоль/л) определена в соответствии с данными ретроспективного анализа реальной клинической практики у 831 456 больного СД 2 [20]. Для инсулина гларгин 300 ЕД/мл вероятность тяжёлой гипогликемии, требующей госпитализации, составила 0,07 (частота / «наивный» больной), в то время как для инсулина детемир она была статистически достоверно выше — 0,15. Нами произведены расчёты соотношения гипогликемий на основе непрямого сравнения рассматриваемых программ инсулинотерапии. Существуют разные подходы к оценке стоимости этой ятрогении; мы использовали данные, согласно которым она оценивается в 15 180 руб. расходов отечественного здравоохранения [21].

Сделано научное допущение, что средние суточные дозы инсулинов в реальной клинической практике соответствуют таковым, которые получены в ретроспективном исследовании [22]. Так, расчётная средняя суточная доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл составила 0,29 ЕД/кг, а инсулина детемир— 0,33 ЕД/кг. Несмотря на различия в дозировках инсулина гларгин 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл по данным рандомизированных исследований, нами было принято допущение, что их дозы в сутки в реальной клинической практике не различаются [15][23].

Цены на сравниваемые препараты инсулинов определены как по государственному реестру предельных отпускных цен [24], так и на основании данных производителя и представлены в табл. 3.

При оценке нагрузки на бюджет системы здравоохранения и бремени заболевания учитывали данные по частоте сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистых событий — ССС) у пациентов с СД 2 согласно данным отечественно фармакоэпидемиологического исследования ФОР-САЙТ-СД2 [27] (табл. 4).

Стоимость лечения обострений рассчитывали с учётом тарифов КСГ (табл. 5). Частота чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) при инфаркте миокарда составляет 75 %, в связи с чем средневзвешенные затраты на лечение инфаркта миокарда составят 109 087,80 руб. Размер базовой ставки на один законченный случай лечения в круглосуточном стационаре, согласно ПГГ на 2020 г., составляет 34 713,70 руб. [28].

При оценке затрат на лечение ССС учитывали, что достижение HbA<7 % позволяет снизить частоту сердечно-сосудистых событий [30]. Так, ожидается снижение частоты всех ССС на 29 % (95 % ДИ 0,51—0,98), инсульта — на 32 % (95 % ДИ 0,46—0,99).

Помимо прямых затрат на лекарственную терапию и лечение обострений учитывали также косвенные затраты, ассоциированные с оплатой временной нетрудоспособности и недополученным объёмом ВВП в результате временной нетрудоспособности. Частота летальных исходов при СД 2, по данным фармако-эпидемиологического исследования ФОРСАЙТ-СД2, составляет 40,6 на 100 000 больных или 0,0406 %. При оценке затрат на оплату временной нетрудоспособности учитывали медиану среднемесячной заработной платы за 2018 г. в 42 364,00 руб. [31]. В этом случае среднедневная заработная плата составит 1 412,13 руб. Сделано допущение, что оплата временной нетрудоспособности осуществлялась в 100 % размере.

При оценке объёма недополученного ВВП учитывали, что в 2018 г. он был 103 626,60 млрд руб. Трудоспособное население России в 2018 г. составило 82 264,00 тыс. человек (56,01 %) при общей численности населения 146 880,00 тыс. человек. Исходя из этого ВВП на душу трудоспособного населения в 2018 г. составил 1 259 683,46 руб. за год или 3 451,19 руб. за календарный день. При этом учитывали среднюю длительность нетрудоспособности при различных сердечно-сосудистых событиях: инфаркт миокарда — 122 дня, стенокардия и хроническая сердечная недостаточность — по 15 дней, артериальная гипертензия и нарушения сердечного ритма — по 8 дней.

Финальное значение суммарных затрат рассчитывали, учитывая:

В результате непрямого сравнения клинической эффективности инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина детемир, проведённого через общего компаратора — инсулин гларгин 100 ЕД/мл — и основанного на вычислении ОШ исходя из соотношения числа пациентов, достигших/не достигших целевого уровня HbA1c (см. табл. 1), были получены следующие результаты (табл. 6).

Вероятность достижения целевого уровня HbA1с<7 % при применении инсулина гларгин 300 ЕД/мл достоверно выше (на 20 %), чем при использовании инсулина гларгин 100 ЕД/мл. ОШ для сравнения инсулин гларгин 100 ЕД/мл → инсулин детемир составило 1,06, причём доверительный интервал пересекает значение 1,0, что свидетельствует о сопоставимой эффективности этих аналогов инсулина и совпадает с данными прямых сравнительных исследований (в частности, при анализе практики инсулинотерапии у 16 341 больного СД 2 [32]). Непрямое сравнение рассчитанных значений ОШ для инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина детемир показало, что вероятность достижения у больных уровня HbA1с<7 % при применении гларгина достоверно выше (на 27 %). Высчитанная частота достижения компенсации СД 2 в течение 6-месячного периода составила 25,3 % для инсулина гларгин 300 ЕД/мл и, с учётом вышеприведённого ОШ, 19,9 % для инсулина детемир. Прямые затраты на препараты представлены в табл. 1, они высчитаны на основе дозировок, определённых в входе непрямого сравнения препаратов из расчёта массы тела больного в 70 кг. Видно, что суточные дозировки инсулина детемир по результатам непрямого сравнения ожидаются выше на 13,8 % в сравнении с инсулином гларгин 300 ЕД/мл. В то же время с учётом разницы в стоимости этих препаратов годовой курс инсулина гларгин 300 ЕД/мл по стоимости не различается с таковым у инсулина детемир. Эти затраты, как мы покажем далее, не всегда являются экономическим основанием для принятия решения о назначении того или иного инсулина, поскольку они не отражают общие расходы (прямые и непрямые) на лечение.

Параметр ОШ в отношении вероятности развития тяжёлого гипогликемического события статистически достоверно ниже у инсулина гларгин 300 ЕД/мл (см. табл. 6). Если считать, что в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл в течение года происходит одна тяжёлая гипогликемия, то тогда в группе инсулина детемир ожидается 1,38 таких событий. При этом расчёт показывает разницу в более чем 5 000 руб. на лечение тяжёлой гипогликемии в группах (табл. 8).

В табл. 7 представлены прямые медицинские и немедицинские (оплата листков нетрудоспособности), а также непрямые (потери ВВП) затраты (расходы). Расчёты свидетельствуют о том, что в целом затраты на лечение инсулином гларгин 300 ЕД/мл не превышают таковые на лечение инсулином детемир. При этом с медицинской точки зрения инсулин гларгин имеет некоторые преимущества по сравнению с инсулином детемир:

Уместно отметить, что тем, кому показан инсулин детемир, его следует назначать, несмотря на вышеприведённые аргументы в пользу инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

Двусторонний анализ чувствительности при изменении цен на сравниваемые препараты (табл. 9) подтверждает выводы основного сценария об экономической целесообразности применения инсулина гларгин 300 ЕД/мл с точки зрения общих расходов на лечение СД 2 в течение года (табл. 8). Можно, конечно, считать, что потенциальное снижение расходов на 4—5 % не так существенно, но если вспомнить о числе больных, нуждающихся в эффективной и безопасной инсулинотерапии, то экономические выгоды применения более дешёвых программ терапии становятся очевидными.

Проведённый фармакоэкономический анализ, основанный на непрямом сравнении, показал, что суммарные затраты (прямые и непрямые) на применение препарата инсулин гларгин 300 ЕД/мл не превышают таковых при применении препарата инсулин детемир и даже имеют тенденцию к тому, чтобы быть ниже, несмотря на равную стоимость собственно инсулинотерапии (расходы на лекарства). Основной механизм снижения расходов — предупреждение тяжёлых гипогликемических событий, что более эффективно делает инсулин гларгин 300 ЕД/мл. Для подтверждения полученных данных желательно проведение непосредственно исследования, в котором бы можно было сравнить эти аналоги инсулина в реальных отечественных условиях как с точки зрения контроля заболевания, так и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. Немаловажно отметить, что в проанализированных работах по клиническим результатам инсулинотерапии не было достигнуто компенсации у большинства больных, что, конечно, может в некоторой степени влиять на результат непрямого сравнения.

Вместе с тем, неоспоримыми фактами являются:

Данные различия отражают динамику развития фармакологии — от более простых к инновационным инсулинам для повышения приверженности терапии, а через неё — к компенсации СД 2.