Ревматоидный артрит (РА) и юношеский артрит с системным началом (сЮИА) являются наиболее часто встречающимися ревматическими заболе­ваниями у взрослых и детей соответственно [1, 2]. Распространённость РА среди взрослого населения в разных географических зонах мира колеблется от 0,5 до 2 %. По данным официальной статистики, в России зарегистрировано около 300 тысяч пациен­тов с РА, в то время как по данным Российского эпи­демиологического исследования РА страдает около 0,61 % общей популяции [1]. В регистре Министер­ства здравоохранения Российской Федерации заре­гистрировано 963 ребенка с сЮИА, что составляет 5,5 % в структуре юношеского артрита [2].

Основное место в лечении РА и сЮИА занимает медикаментозная терапия: синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), ген­но-инженерные биологические препараты (ГИБП) (табл. 1), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), простые анальгетики, глюкокор­тикостероиды (ГКС) [1, 2]. Терапию ГИБП рекомен­дуется назначать при недостаточной эффективности или плохой переносимости метотрексата (включая подкожную форму препарата). На сегодняшний день при непереносимости метотрексата или других БПВП в терапии ревматоидного артрита рекоменду­ется переключение на монотерапию ГИБП. В случае неэффективности оптимальных доз метотрексата/ БПВП может назначаться монотерапия ГИБП или комбинация БПВП и ГИБП [1].

Препараты ГИБП зарегистрированы в РФ в двух формах выпуска: для внутривенного введения и лекар­ственные формы (раствор, лиофилизат, концентрат для приготовления раствора), предназначенные для подкожного введения. Учитывая, что терапия ГИБП проводится до прогрессирования и может длится бо­лее 1 года наиболее удобными в применении являются лекарственные формы для подкожного введения.

Целью исследования явилось проведение фарма- коэкономического анализа применения тоцилизумаба для подкожного и внутривенного введения для тера­пии пациентов с РА и сЮИА с позиции системы здра­воохранения РФ в сравнении с ингибиторами ФНО-α.

Исследование проводилось с позиции системы здравоохранения РФ. Горизонт моделирования — 1 год. В исследовании учитывались только прямые медицинские затраты, которые включали:

Затраты на ЛП и медицинские услуги были оце­нены на основании данных Государственного рее­стра предельных отпускных цен [3] и других источ­ников [4].

Нам удалось обнаружить несколько систематиче­ских обзоров и сетевых мета-анализов сравнитель­ной эффективности ГИБП для лечения ревмато­идного артрита. В 2017 г. Alfonso-Cristancho Rafael и соавт., используя систематический обзор и сетевой мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (68) ГИБП в монотерапии и в комби­нации у взрослых с РА без ответа на применение тра­диционных модифицирующих заболевание средств для лечения ревматоидного заболевания, показал, что тоцилизумаб превосходит БПВП и также эффек­тивен, как и другие ГИБП при РА [5].

В 2017 г. Synnott PG и соавт. в систематическом обзоре и сетевом мета-анализе сравнительных ис­следовании эффективности генно-инженерных биологических препаратов таргетной терапии РА (ритуксимаб, абатацепт, тоцилизумаб, сарилумаб, тофацитибин, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, этанерцепт, голимумаб) в качестве монотерапии и в сочетании с традиционными базисными противо­воспалительными препаратами (метотрексат) было продемонстрировано, что большинство ГИБП име­ют сопоставимые показатели достижения ремиссии, ответа ACR и радиографического прогрессирования, а также отсутствуют статистически значимые разли­чия в большинстве сравнений. Было отмечено, что среди пациентов с неадекватным ответом на БПВП все ГИБП обеспечивают существенные преимуще­ства по сравнению только с БПВП, а различить пре­имущества между ГИБП сложнее [6].

С учётом предположения о равнозначной эффек­тивности препаратов по влиянию на уровни суммар­ного балла по шкале DAS28 (Disease Activity Score) и ACR (American College of Rheumatology), предпочти­тельным было применение анализа «минимизации затрат».

Мета-анализы и непрямые сравнительные иссле­дования ГИБП были проведены в группе пациентов с сЮА [7, 8]. Tarp S и соавт. в непрямом сравнительном исследовании не выявили различий в эффективности канакинумаба и тоцилизумаба (ОШ: 1,25; 95 % ДИ: 0,28-5,66) [8]. К такому же выводу пришли Otten MH et al, продемонстрировавшие отсутствие различий в эффективности тоцилизумаба и канакинумаба (ОШ: 0,41; 95 % ДИ: 0,14-1,23) [9]. На основании результатов мета-анализов и непрямых сравнительных исследо­ваний ГИБП у пациентов с сЮИА предпочтительным было применение анализа «минимизации затрат».

Модель РА.

Модель начинали с выбора ЛП второй линии те­рапии (при неэффективности монотерапии метотре­ксатом). Средствами терапии были:

Затраты лекарственные препараты ГИБП для ле­чения РА приведены в табл. 2.

Модель сЮИА.

Модель начинали с выбора ЛП второй линии те­рапии (при неэффективности монотерапии метотре­ксатом). Средствами терапии будут:

Поскольку пик заболеваемости юношеским ар­тритом с системным началом приходится на возраст 1-5 лет, а мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, расчёт курсовой стоимости лечения на 12 месяцев производился для пациента в возрасте 5 лет с массой тела 20 кг и ростом 110 см, S2=0,8 м2 (табл. 3) [2].

Поскольку частота развития нежелательных яв­лений в большей степени зависит от механизма дей­ствия и других фармакологических особенностей ГИБП и в меньшей степени от заболевания, при ко­тором они применяются, то затраты на купирование НЯ для обеих моделей были одинаковы [9].

Наиболее часто при терапии ГИБП встречаются следующие группы нежелательных явлений [9]:

Среди группы ГИБП представлены лекарствен­ные средства, различающиеся по механизму дей­ствия, что вносит вклад в их профиль безопасности.

Нам удалось обнаружить два крупных наблюдатель­ных исследования реальной клинической практики, основанных на анализе нескольких баз данных паци­ентов, целью которых было изучение профиля безо­пасности тоцилизумаба в сравнении с другими ГИБП.

В исследовании Kim SC, et al. [10] проведён анализ частоты встречаемости злокачественных новообразо­ваний у пациентов, получавших тоцилизумаб в срав­нении с ингибиторами ФНО-α и абатацептом. Ав­торы исследования пришли к выводу об отсутствии разницы в частоте развития злокачественных новоо­бразований при терапии тоцилизумабом в сравнении с ингибиторами ФНО-α (ОШ: 0,98 (95 % ДИ: 0,80-1,19) и абатацептом (ОШ: 0,97, 95 % ДИ: 0,74-1,27) [10].

В исследовании Pawar A, et al. [11] была проведена сравнительная оценка частоты встречаемости тяжёлых инфекций при использовании тоцилизумаба в сравне­нии с другими ГИБП. Исследование было выполне­но путём объединения трёх баз данных (MarketScan, Medicare, IMS). Частота встречаемости различных тя­жёлых инфекция в группе тоцилизумаба не отличалась от ингибиторов ФНО-α и абатацепта [11].

Реактивация латентной туберкулёзной инфекции характерная для ГИБП — ингибиторов ФНО-α [11]. Ингибиторы ФНО-α относят в группу препаратов с высоким риском реактивации латентной туберку­лёзной инфекции [1]. Cantini F, et al. в двух система­тических обзорах провели оценку риска развития туберкулёзной инфекции для ГИБП — ингибиторов ФНО-α и ГИБП с другим механизмом действия [12, 13]. Было показано, что большая частота развития туберкулёзной инфекции характерна для ингиби­торов ФНО-α и составляет 250 случаев на 100 тыс. пациентов в год [13]. Риск развития туберкулёзной инфекции при применении ГИБП, не относящихся к ингибиторам ФНО-α, сопоставим с популяционным, в том числе в странах с высокими показателями за­болеваемости туберкулёзом среди населения [12].

Показатели частоты развития туберкулёзной ин­фекции, используемые при расчётах приведены в табл. 4.

Стоимость проведения амбулаторных и инстру­ментальных методов диагностики для ведения боль­ных РА и сЮА были рассчитаны в соответствии со стандартами терапии и составили 28 724,00 руб./ пац./год и 100 700,00 руб./пац./год, соответственно.

Модель РА

Для всех стратегий сравнения временной гори­зонт моделирования составлял 1 год. На рис. 1-2 представлены полученные результаты.

Как видно из данных рис. 1-2, при горизонте моде­лирования 12 месяцев затраты на тоцилизумаб (в/в) были ниже затрат на цертолизумаб пэгол, адалиму­маб (Хумира), голимумаб, на 16,3; 14,6; 12 % соответ­ственно.

В структуре затрат в целом процентные соотноше­ния составляющих ПЗ на терапию в группах рассма­триваемых ЛП были схожи. Доли затрат на лекарствен­ные средства составляли от 84 % в группе адалимумаба (Далибра) до 96 % в группах тоцилизумаба.

Результаты расчёта показателя анализа миними­зации затрат, рассчитанного на одного пациента при горизонте моделирования 12 месяце представлены в табл. 5.

Показатель разницы затрат в пользу тоцилизумаба (в/в) на одного пациента в сравнении со стратеги­ей цертолизумаб пэгол, адалимумаб (Хумира), голи­мумаб, составил 145 281,39; 127 723,68; 101 431,47 руб.

Разница суммарных затрат при применении тоцилизумаба (в/в) и адалимумаба (Далибра) и этанерцепта оказалась несущественной, т. к. не превышала 10 %, что свидетельствует об отсутствии выражен­ных различий прямых затрат на эти препараты.

Показатели разницы затрат на одного пациента с РА для тоцилизумаба (подкожная форма введения) в сравнении со стратегией адалимумаба (Хумира), цертолизумаба пэгол, голимумаба составили 111 536; 129 094; 85 244 руб. соответственно в пользу тоцилизумаба. Использование лекарственного препарата тоцилизумаб оказывается дешевле адалимумаба (Хумира), цертолизумаба пэгол, голимумаба и на 12,8; 14,5; 10,0 % соответственно. При сравнении групп тоцилизумаба с адалимумабом (Далибра), этанерцептом, инфликсимабом (Ремикейд) показатель раз­ницы затрат составил 40 497; 54 355; 106 763 руб. в пользу препаратов сравнения. Использование лекар­ственного препарата тоцилизумаб оказывается до­роже адалимумаба (Далибра), этанерцепта, инфликсимаба (Ремикейд) на 5,6; 7,7; 16,3 % соответственно.

Результаты вероятностного анализа чувствитель­ности, выполненного путём многократного измене­ния значения стоимости ЛП, подтверждает выводы основного сценария.

Модель сЮА

Для всех стратегий сравнения временной гори­зонт моделирования составлял 12 месяцев. На рис. 3, 4 представлены полученные результаты.

Как видно из данных рис. 4-5, при горизонте моде­лирования 12 месяцев наибольшие ПЗ были при при­менении стратегии канакинумаба — 7 002 694 руб. Наименьшие затраты среди рассматриваемых стра­тегий были в случае применения тоцилизумаба — 467 460 руб., что ниже затрат в группе канакинумаба более чем в 14 раз.

В структуре затрат в целом процентные соотно­шения составляющих ПЗ на терапию в группах рас­сматриваемых ЛП несколько отличались. Доли за­трат на лекарственные средства составляли от 78 % в группе тоцилизумаба до 80 % в группе адалимумаба, а также 99 % в случае применения канакинумаба. Результаты расчёта показателя минимизации затрат представлены в табл. 6.

Показатель разницы затрат на одного пациента для тоцилизумаба в сравнении со стратегией канакинума- ба и адалимумаба составил 6 535 234 и 478 297 руб. со­ответственно в пользу тоцилизумаба. Таким образом, использование лекарственного препарата тоцилизу­маб оказывается дешевле канакинумаба и адалиму­маба (Хумира), адалимумаб (Далибра) на 93,3; 50,5 и 41,1 % соответственно, что подтверждает экономиче­скую целесообразность применения стратегии тоци­лизумаба по сравнению с препаратами сравнения у па­циентов с юношеским артритом с системным началом.

В результате проведённого вероятностного ана­лиза чувствительности получено, что при много­кратном изменении стоимости ЛП стратегия при­менения лекарственного препарата тоцилизумаб оставалась менее затратной по сравнению со стра­тегиями сравнения. Результаты вероятностного ана­лиза чувствительности подтверждают выводы, полу­ченные в основном сценарии.

Клинико-экономический анализ тоцилизумаба и других ГИБП для лечения ревматических заболева­ний в РФ проводится не впервые [16, 17].

Рудакова А.В. в своем исследовании продемон­стрировала большую клинико-экономическую целесообразность адалимумаба в сравнении с тоцилизумабом, что противоречит результатам, по­лученным нами [16]. Причиной таких разночтений прежде всего, на наш взгляд, является использо­вание различных методов фармакоэкономического анализа, а также существенные изменения цен на лекарственные средства за период с 2012 по 2020 гг. При оценке структуры прямых медицинских затрат в нашем исследовании и в исследовании | Рудаковой А.В. отмечается, что наибольшую долю прямых медицинских затрат составляют затраты на лекарственные средства.

Горячев Д.В. и соавт. выполнили фармакоэкономическое исследование тоцилизумаба в сравнении ингибторами ФНО-α методом имитационного мо­делирования и пришли к выводу, что существенной разницы с точки зрения затратной эффективности использования тоцилизумаба и препаратов из груп­пы ингибиторов ФНО-α не обнаружено. В нашем ис­следовании суммарные прямые затраты на терапию адалимумабом, цертолизумабом пэгол и голимумабом превосходили таковые для тоцилизумаба на 15, 17 и 11 % соответственно, преимущественно за счёт затрат на купирование нежелательных явлений (ре­активация туберкулёзной инфекции) [17].