Рак молочной железы (РМЖ) является одной из самых распространённых злокачественных опухо­лей у женщин во всем мире. В структуре онкологи­ческой заболеваемости у женщин РМЖ занимает 1-е место, и частота его неуклонно растёт. В 2018 г. в России зарегистрированы 70 682 новых больных ра­ком молочной железы, при этом за последние 10 лет наблюдается прирост в 35 % [1]. 

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет от 11 до 22 % всех гистологи­ческих вариантов РМЖ [3—6]. ТНРМЖ по сравне­нию с другими фенотипами является самым агрес­сивным вариантом болезни и сопряжён с высоким риском рецидива и смерти: 88 % рецидивов разви­вается в первые 5 лет от постановки диагноза [7—9]. Неблагоприятный прогноз при ТНРМЖ связан с недостаточным ответом на стандартную химиотера­пию (ХТ) и ранним висцеральным метастазированием [10—17].

Отдаленное метастазирование для ТНРМЖ фик­сируется в течение 1—3 лет после начала лечения, при этом для ТНРМЖ характерно метастазирование в следующие органы: лёгкие (40 %), головной мозг (30 %), костный мозг (20 %), печень (20 %) [18]. В структуре общего числа выявленных пациенток с метастатическим ТНРМЖ (мТНРМЖ) 75 % реци­дивировали с ранних стадий болезни и 25 % имели впервые выявленный метастатический рак [19]. Ме­диана выживаемости при 4-й стадии ТНРМЖ со­ставляет 12-18 месяцев.

Метастатический ТНРМЖ затрагивает группу трудоспособных пациенток в возрасте до 50 лет и остаётся большой проблемой, несмотря на приме­нение современных лекарственных препаратов (ЛП) с различным механизмом действия (эрибулин, олапариб, цетуксимаб, комбинированные схемы с таксанами, антрациклинами, бевацизумабом, бикалутамидом, энзалутомид и др.) [20—27].

С возрастающим пониманием молекулярных вза­имосвязей, которые управляют развитием и прогрес­сированием опухоли, появляются новые механизмы противоопухолевой терапии. Актуальной становит­ся иммунохимиотерапия в мТНРМЖ — направле­ние в лечении злокачественных новообразований, которое в короткий промежуток времени преобра­зило основы терапии метастатических опухолей раз­личных локализаций.

Эффективность иммунохимиотерапии значитель­но возрастает при наличии установленных мишеней в молекулярно-генетическом профиле опухолей. У пациентов с ТНРМЖ мишенью является лиганд про­граммируемой клеточной смерти 1 (PD-L1), который экспрессируется на иммунных и опухолевых клетках. PD-L1 при взаимодействии с рецепторами PD-1 на поверхности Т-клеток ингибирует противоопухоле­вый иммунный ответ (PD-L1 — это точка иммунного контроля). Таким образом, терапевтическая мишень PD-L1 — новая стратегия в лечении онкологии, на­правленная на восстановление иммунного ответа организма [28—33]. Внедрение в клиническую прак­тику анти-PD-L1 терапии обусловлено следующими предпосылками: 1) высокие показатели экспрессии PD-L1 при ТНРМЖ [34, 35]; 2) PD-L1 экспрессирует­ся примерно в 30-40 % при тройных негативных опу­холях [36, 37]; 3) Экспрессия PD-L1 связана с базаль­ноподобным подтипом опухоли [38] и коррелирует с высокой злокачественностью и высокой пролифера­тивной активностью [39].

В настоящее время первым и единственным заре­гистрированным в РФ онкоиммунологическим пре­паратом для терапии первой линии PD-L1-позитивных пациентов с мТНРМЖ является атезолизумаб [40]. Атезолизумаб — моноклональное антитело, ко­торое избирательно блокирует PD-L1, предотвращая взаимодействие этого лиганда с рецептором PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым реактивируя противоопухолевый иммунный ответ [41].

Показания, согласно инструкции по применению, для атезолизумаба включают неоперабельный мест­нораспространённый или метастатический ТНРМЖ в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом при наличии экспрессии PD-L1 ≥1 % на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли (PD-L1-позитивный статус) [41].

Эффективность и безопасность комбинации атезолизумаба с наб-паклитакселом по сравнению с комбинацией плацебо с наб-паклитакселом изучена у пациентов с местнораспространённым или метаста­тическим ТНРМЖ, которые не получали предшеству­ющего системного лечения мТНРМЖ (исследование IMpassion 130) [30, 42]. Применение атезолизумаба с наб-паклитакселом в сравнении с монотерапией наб-паклитакселом сопровождалось значимым сни­жением риска прогрессирования заболевания или смерти в популяции пациенток с PD-L1-позитивным статусом (медиана выживаемости без прогрессиро­вания = 7,5 vs 5,0 месяцев; снижение относительного риска на 38 %, p<0,0001). Также применение атезо- лизумаба позволило каждой второй пациентке с ме­тастатическим PD-L1+ ТНРМЖ преодолеть 2-летний рубеж общей выживаемости: медиана общей выжи­ваемости в группе атезолизумаба и плацебо соста­вила 25 и 18 месяцев соответственно (ОР= 0,71; 95 % ДИ 0,54-0,93).

Атезолизумаб входит в перечень жизненно необ­ходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и доступен в рамках программы государ­ственных гарантий оказания бесплатной медицин­ской помощи и в рамках оказания медицинской по­мощи за счёт средств обязательного медицинского страхования, также атезолизумаб включён в группировщик клинико-статистических групп (по КСГ) [43, 44]. Наб-паклитаксел не включён в перечень ЖНВЛП, но доступен для применения по КСГ. В свя­зи с изменениями правил одобрения клинических рекомендаций и формирования модели КСГ комби­нированная схема атезолизумаб + наб-паклитаксел не вошла в группировщик КСГ на 2020 год. Однако сре­ди не менее 147 схем, доступных для лечения РМЖ, в рамках оказания помощи по КСГ отсутствует ком­бинация атезолизумаба с наб-паклитакселом как наиболее эффективной терапии для трудно курабельной субпопуляции пациентов трудоспособного возраста. В этой связи целесообразно провести клинико-эконо­мическое исследование по оценке фармакоэкономиче- ской целесообразности применения комбинирован­ного лечения атезолизумабом и наб-паклитакселом неоперабельного местнораспространённого или ме­тастатического ТНРМЖ в условиях отечественного здравоохранения и рассмотреть включение рассма­триваемой схемы в систему ОМС (КСГ).

При методологии клинико-экономического ана­лиза будут использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования» применя­емые в РФ и рекомендации по проведению фармако-экономической оценки [45—50].

При проведении фармакоэкономического анали­за был применён анализ «затраты-эффективность» (англ. cost-effectiveness analysis, CEA) с расчётом по­казателя соотношения затрат и достигнутого эффек­та (англ. cost-effectiveness ratio, CER). Формула:

CER = ПЗ/ЭФ

(прямые затраты (ПЗ), деленные на эффектив­ность (ЭФ)). При превышении эффективности и прямых затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим использовали инкременталь­ный анализ с расчётом соответствующего коэффи­циента (incremental cost-effectiveness ratios — ICERs). Формула:

ICER = (ПЗ 1 метода — ПЗ 2 метода) / (ЭФ 1 метода — ЭФ 2 метода)

Данный анализ проводили для определения до­полнительных затрат (стоимости) для предотвра­щения 1 случая смерти и/или 1 года сохранённой жизни (или других показателей). Выполняли анализ влияния на бюджет (АВБ) с годичной и трёхлетней перспективой. Указанные временные промежутки выбраны в соответствии с принятым способом фор­мирования бюджета с точки зрения краткосрочной перспективы: годовой бюджет здравоохранения, плановый период для реализации многоэтапных целевых программ. АВБ выполнен с использовани­ем утверждённых Методических рекомендаций [49].

С учётом того, что на текущий момент в России не зарегистрировано аналогичных лекарственных пре­паратов для лечения местнораспространённого не­операбельного или метастатического ТНРМЖ, для проведения сравнения были взяты ЛП, включённые в клинические рекомендации и применяющиеся при местнораспространённом и метастатическом РМЖ — палбоциклиб с фулвестрантом. В связи с этим показатели CER и ICER были рассчитаны для палбоциклиба + фулвестрант в соответствии с при­нятой методикой настоящего клинико-экономиче­ского исследования по отношению к ЛП сравнения в исследовании для дальнейшего анализа полученных показателей для комбинированной терапии атезолизумабом и наб-паклитакселом.

Использовали следующий перечень оцениваемых затрат: стоимость лечения основного заболевания (ТНРМЖ) — затраты на ЛП для ХТ ТНРМЖ; сто­имость консультативно-диагностической помощи; стоимость лечения в случае неэффективности тера­пии оцениваемыми ЛП — прогрессирование забо­левания; стоимость лечения в случае развития нежелательных явлений (НЯ). Моделирование затрат осуществлялось с учётом рекомендаций по форми­рованию затрат при выполнении клинико-экономи­ческого анализа [50].

Затраты на лечение были оценены на основании данных Государственного реестра предельных от­пускных цен [40], на основании Постановления Пра­вительства РФ от 10.12.2018 N 1506 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2019 год и на плановый период 2020 и 2021 годов» (ПГГ) [43], Гене­рального тарифного соглашения на 2019 г. (ГТС) [51] и других источников [52—54].

Критерии эффективности. Основная задача лечения ТНРМЖ — предупреждение замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличе­ние продолжительности жизни. В фокусе исследо­вания — неоперабельный местнораспространённый или мТНРМЖ в первой линии терапии в комби­нации с наб-паклитакселом при наличии экспрес­сии PD-L1≥1 % на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, как наиболее эффективная по ответу на рассматриваемую тера­пию группа пациентов. Критерием эффективности выбрана общая выживаемость (%) на конец первого года наблюдения.

На первом этапе фармакоэкономического ана­лиза с использованием литературных данных была построена модель оказания помощи пациентам с мТ- НРМЖ. «Модель анализа решений» основана на дан­ных клинического исследования [30, 42], с помощью которого определены демографические показатели оцениваемой когорты пациентов, и клинических ре­комендациях профессиональных сообществ [55].

Модель начинали с выбора ЛП для терапии рас­сматриваемой нозологии. Для оцениваемых ЛП из­вестны следующие режимы терапии:

Далее пациенты входили в цикл Маркова. Пред­полагались следующие состояния пациента в струк­туре модели: стабильное состояние, прогрессиро­вание заболевания, несмотря на активное лечение, оцениваемыми режимами терапии, и конечное со­стояние цикла Маркова — смерть пациента. Конеч­ным состоянием цикла Маркова считали смерть пациента после применения одной из схем фармако­терапии или вследствие прогрессирования заболева­ния. Длительность цикла — 3 месяца, максимальный горизонт моделирования — 12 месяцев.

Схематическое представление модели «дерева ре­шений» и цикла Маркова для модели пациентов с не­операбельным ТНРМЖ приведено на рис. 1 и 2.

Расчёт стоимости оказания медицинской по­мощи по различным стратегиям. Стоимость лече­ния основного заболевания — ТНРМЖ включает в себя затраты на ЛП оцениваемых стратегий, затра­ты на пребывание в условиях дневного стационара, необходимые пациенту в дни введения ЛП. Необхо­димость госпитализации в дневной стационар обусловлена тем, что инфузии атезолизумаба, согласно инструкциям по применению [41], следует проводить под тщательным наблюдением медицинского специ­алиста, имеющего опыт лечения противоопухолевы­ми средствами, в стационарных или амбулаторно-по­ликлинических условиях, введение наб-паклитаксела также подразумевает наличие необходимых условий в случае развития осложнений [56]. Таким образом, для каждого введения препарата требовалось пребывание в дневном стационаре. Стоимость 1 случая лечения в условиях дневных стационаров за счёт средств обязательного медицинского страхования составляет 19 266,10 руб. согласно ПГГ [43].

Расчёт стоимости ЛП сравниваемых стратегий терапии ТНРМЖ у больных, ранее получавших ле­чение, представлен в табл. 1.

В случае прогрессирования патологического про­цесса, несмотря на проведённую терапию оценива­емыми стратегиями, предполагалось, что пациенту требовалось оказание медицинской помощи. Затра­ты на оказание медицинской помощи больным будет включать госпитализацию для оценки соматическо­го статуса и продолжения лечения в рамках тарифов, предусмотренных методическими рекомендациями о способах оплаты медицинской помощи, «Лекар­ственная терапия при злокачественных новообразо­ваниях (кроме лимфоидной и кроветворной тканей), взрослые уровень 6» стоимостью 102 900,00 [44].

При расчёте стоимости коррекции нежелатель­ных явлений (НЯ) в группах сравнения исходили из того, что в случае развития реакции лёгкой и средней степени тяжести (<3 степени) необходимо амбула­торное лечение, предусмотренное в ГТС по соответ­ствующей нозологии или клиническому состоянию. При отсутствии достоверных данных о порядке ока­зания медицинской помощи и длительности госпи­тализации при осложнениях лечения указана сред­няя длительность госпитализации по сходным КСГ (клинико-статистическая группа) [44].

Частота развития НЯ определена в соответствии с рандомизированным клиническим исследованием (РКИ), включённым в настоящее моделирование [30, 42].

В случае прогрессирования патологического про­цесса, требующего терапии рецидива, предполага­лось, что больному дополнительно однократно тре­бовалось оказание медицинской помощи в объёме, предусмотренном тарифом на оплату видов высо­котехнологичной медицинской помощи, оказывае­мой в стационарных условиях «Дистанционная, вну­тритканевая, внутриполостная, стереотаксическая, радионуклидная лучевая терапия в радиотерапевтических отделениях, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая терапия при злокачественных новообразованиях», стоимостью 269 170,00 руб. [43].

Для расчёта затрат на паллиативную терапию в стационарах (включая хосписы и больницы сестрин­ского ухода) использовали тариф ПГГ, составляю­щий 2 022,90 руб. за 1 койко-день [43], при среднем пребывании пациента 30 дней стоимость составляет 30 343,50 руб.

Сравнение фармакоэкономических показа­телей применения комбинации атезолизумаба и наб-паклитаксела и других ЛП для лечения мета­статического РМЖ выполнено на примере палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом. Модели построены в соответствии с методикой клинико­экономического исследования использования ком­бинации атезолизумаба и наб-паклитаксела. В осно­ве анализа лежат результаты рандомизированного клинического исследования палбоциклиба в комби­нации с фулвестрантом при РМЖ [57, 58].

Был запланирован многосторонний анализ чув­ствительности, чтобы проверить устойчивость полу­ченных результатов основного сценария к изменени­ям в таких ключевых параметрах, как эффективность ЛП, затраты, устанавливая параметры по одному от ± 25 % их ценностей от полученного результата.

Затраты на лечение метастатического ТНРМЖ: при горизонте моделирования 1 год затраты при применении атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом составляли 5 076 321 руб. в рас­чёте на одного пациента. Стоимость монотерапии наб-паклитакселом была на 60 % меньше и составля­ла 2 020 038,78 руб. (рис. 3).

Наибольшая разница возникала вследствие раз­личной стоимости лечения основного заболевания. Так, в группе применения атезолизумаба в комбина­ции с наб-паклитакселом затраты на ЛП для лечения основного заболевания на конец периода моделиро­вания составили 4 463 714,50 руб., в то время как в случае использования монотерапии наб-паклитакселом аналогичные затраты составили 1 467 008 руб.

Стоимость комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел для системной иммунохимиоте­рапии сложнокурабельной категории больных сле­дует соотносить с эффективностью данной комби­нации (рис. 4), которая на текущий момент имеет самые высокие показатели: медиана общей выжи­ваемости при использовании комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел составляет 25 месяцев, тогда как аналогичный показатель для монотера­пии наб-паклитакселом оценивается в 18 месяцев (добавление атезолизумаба к наб-паклитакселу ас­социируется со снижением риска смерти на 29 %). При этом общая выживаемость на конец 1-го года при применении комбинации атезолизумаб и наб-паклитаксел достигает 78 % (процент выжив­ших пациентов). Кроме того, на протяжении все­го периода наблюдения у пациентов после приме­нения комбинации с атезолизумабом наблюдалась большая вероятность остаться в состоянии «стаби­лизация заболевания»

Графическое представление итогов анализа «за­траты-эффективность» для терапии различных стратегий представлено на рис. 5.

Как видно из данных, представленных на рис. 5, с точки зрения соотношения затрат и эффек­тивности, стратегия применения комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел обладала большей эффективностью по сравнению со стратегией мо­нотерапии наб-паклитакселом, при этом суммар­ные затраты на неё были также выше.

Для анализа затрат был применён показатель CER (cost-effectiveness ratio), характеризующий соотно­шение стоимость терапии и её эффективности. При анализе эффективности относительно общей вы­живаемости на конец 1-го года показатели CER для стратегий монотерапии наб-паклитакселом и комби­нации атезолизумаба с наб-паклитакселом состави­ли 2 970 645 и 6 508 103 руб. соответственно.

Был проведён расчёт ICER (табл. 2).

При сравнении с монотерапией наб-паклитакселом применения комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел в качестве терапии тройного негативного рака молочной железы стоимость была выше и вместе с тем комбинация была значимо эффективнее. В по­добных условиях проводится расчёт инкрементного показателя «затраты-эффективность» (ICER), который демонстрирует размер дополнительных затрат на дополнительную единицу эффективности, в данном случае — дополнительный год жизни. На конец пери­ода моделирования разница в затратах между комби­нацией с атезолизумабом и монотерапией наб-пакли- такселом составила 3 056 282 руб./пац. При этом по показателю общей выживаемости (медиана мес.) раз­ница в эффективности была равна 7 мес. (0,59 года) в пользу использования комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел. При таком приросте эффективно­сти соответствующий ICER для комбинации атезо­лизумаб + наб-паклитаксел составил 5 239 340 руб./год общей выживаемости. По показателю общей выжи­ваемости в % на конец первого года разница в эффек­тивности составляла 14 % в пользу использования комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел. При таком приросте эффективности соответствующий ICER для комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел был равен 30 562 818,34 руб.

Эффективность и уникальность рассматриваемой терапии для пациентов с мТНРМЖ требуют расши­ренного анализа показателей эффективности затрат, полученных в ходе настоящего фармакоэкономического исследования. В связи с чем дополнительно было проведено сравнение показателей эффективно­сти затрат применения комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел и другой дорогостоящей опции, доступной в системе ОМС и включённой в клини­ческие рекомендации для лечения метастатического РМЖ — палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом. Для этого было проведено отдельное клини­ко-экономическое моделирование эффективности применения палбоциклиба в комбинации с фулве- странтом в сравнении с монотерапией фулвестрантом при мРМЖ с расчётом соответствующего инкре­ментального коэффициента ICER.

На рис. 6 представлены результаты сравнения суммарных затрат рассматриваемых терапевтиче­ских альтернатив — палбоциклиб + фулвестрант vs фулвестрант.

Как следует из данных, представленных на рис. 6, при горизонте моделирования 1 год издержки при использовании палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом оценивались в 1 647 606,86 руб. в расчёте на одного пациента, фулвестранта в монорежиме — 699 031,55 руб. (в 2,3 раза дешевле). Соотношение суммарных затрат палбоциклиба + фулвестранта и фулвестранта практически не отличается от соответствующего соотношения между издержками ранее рассмотренных терапевтических альтернатив — ле­чение атезолизумабом в комбинации с наб-паклитакселом в 2,5 раза более ресурсоемко в сравнении с наб-паклитакселом. Различия в уровне затрат во всех случаях сравнения связано, прежде всего, со стоимо­стью системного медикаментозного лечения основ­ного заболевания. Необходимо обратить внимание на соотношение между стоимостью ЛП в группах срав­нения: при использовании комбинации палбоциклиба и фулвестранта затраты на ЛП для лечения основ­ного заболевания на конец периода моделирования в 3,7 раза выше стоимости монотерапии фулвестрантом (1 067 266,84 и 288 304,63 руб. соответственно). При этом затраты на ЛП при использовании атезо- лизумаба с наб-паклитакселом в сравнении с моноте­рапией наб-паклитакселом отличались в 3 раза.

На рис. 7 приведены показатели эффективности для сравниваемых стратегий терапии [57, 58].

Как видно из данных, представленных на рис. 7, относительно общей выживаемости на конец 1-го года моделирования применение палбоциклиба и фулвестрантом при местнораспространённом и метастатическом РМЖ были более эффективны, чем ЛП сравнения [57, 58].

С точки зрения соотношения затрат и эффек­тивности применение палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом отличалось большей эффективно­стью по сравнению с ЛП сравнения — фулвестран- том соответственно, при этом суммарные затраты на их использование были значительно выше. При ана­лизе эффективности относительно общей выживае­мости на конец 1-го года показатели CER для стра­тегий палбоциклиб + фулвестрант и фулвестрант в монорежиме — 832 180 и 1 915 822 руб. соответ­ственно.

Как видно из данных, представленных в табл. 3, при сопоставлении с ЛП сравнения применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом соот­ветствовало ICER по выбранному критерию эффек­тивности, значительно превышающему порог готов­ности общества платить.

Результаты анализа сравнения фармакоэкономических показателей терапии комбинацией атезолизумаба и наб-паклитаксела с альтернативной терапевтической опцией, применяемой в лечении местнораспространённого и метастатического РМЖ, приведены на рис. 8.

По данным рис. 8, значение ICER в отношении ОВ на конец первого года наблюдения для комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел значительно ниже соответствующего инкрементного коэффициента эффективности затрат палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом (рис. 8). Так, полученный показатель для комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел ниже аналогичного ICER для палбоциклиба в соче­тании с фулвестрантом на 36 %.

Таким образом, ориентируясь на данные срав­нения фармакоэкономических показателей эф­фективности применения другой дорогостоящей альтернативы, доступной в системе ОМС, можно заключить, что применение комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел в качестве терапии мТНРМЖ железы является экономически приемлемой и целесообразной.

Дополнительно необходимо отметить, что исполь­зование наиболее эффективной терапевтической опции в отношении лечения мТНРМЖ отличается фармакоэкономическими показателями, определяю­щие большую эффективность затрат на оцениваемую комбинацию атезолизумаб + наб-паклитаксел в срав­нении с другим широко применяемым вариантом до­рогостоящей терапии РМЖ на текущий момент.

С целью проверки результатов анализа в усло­виях изменения входных параметров был выпол­нен анализ чувствительности, который подтвердил устойчивость полученных результатов в настоящем клинико-экономическом исследовании.

Анализ влияния на бюджет — оценка экономи­ческих последствий включения комбинированного режима терапии атезолизумабом и наб-паклитак­селом мТНРМЖ в ПГГ в системе ОМС. Целью про­ведения АВБ является оценка изменений эконо­мических последствий включения и расширения применения комбинированной терапии атезолизумабом и наб-паклитакселом для больных с мТНРМЖ. Для моделирования динамики изменений затрат на ХТ РМЖ в целом при включении указанной схемы в рамки оказания медицинской помощи в системе ОМС использовались элементы методики утверж­дённых рекомендаций по проведению анализа вли­яния на бюджет [49]. В процессе выполнения АВБ смоделирована стоимость тарифа КСГ для схемы атезолизумаб + наб-паклитаксел. Планируемый АВБ должен продемонстрировать суммарный экономи­ческий эффект расширения использования комби­нации атезолизумаб + наб-паклитаксел в системе ОМС у пациентов с неоперабельным мТНРМЖ.

Оценка размера общей популяции пациентов в РФ с РМЖ, для лечения которой необходима ХТ или им­мунохимиотерапия, и последующая сегментация до целевой популяции. В 2018 г. в России впервые выяв­лено 70 376 больных с РМЖ, из них 7,8 % (5 489) на IV стадии [1]. Доступность иммунохимического анали­за составляет 82 % (4 501) [59], из них под показания комбинации атезолизумаб + наб-паклитаксел подхо­дит порядка 3 488 пациента. Если предположить, что доступность PD-L1 диагностики составляет 100 %, то PD-L1 положительный статус будет у 40 % по данным исследования Schmid P et al. [30]. Таким образом, в те­рапии комбинацией атезолизумаб + наб-паклитаксел могут нуждаться не более 1 400 больных.

Определение текущей практики применения рас­сматриваемых терапевтических подходов — тари­фов на проведение ХТ и иммунохимиотерапии РМЖ. Был проведён анализ схем ХТ и иммунохимиотерапии РМЖ, входящие в группировщик КСГ, чтобы опреде­лить уровень затрат на химиотерапевтическое лечение рассматриваемой нозологии. Оценивалось не менее 147 тарифов, которые были разделены на группы по величине оплаты законченного случая и определены их процентное соотношение между собой, что и использовалось для формирования распределения меж­ду тарифами КСГ на ХТ и иммунохимиотерапию РМЖ для моделирования текущей практики применения рассматриваемых терапевтических подходов, ввиду отсутствия данных по России о преимущественном ис­пользовании тех или иных режимов у больных с РМЖ разных стадий. Текущая практика распределения тари­фов на ХТ и иммунохимиотерапию РМЖ представле­на в табл. 4. Изменение в частоте применения тарифов для оценки затрат на целевую популяцию пациентов в текущей практике и при внедрении и расширении при­менения тарифа для комбинированного лечения атезо­лизумабом и наб-паклитакселом применялось посредством уменьшения количества пациентов на других дорогостоящих тарифах. Основной целью расшире­ния использования атезолизумаба и наб-паклитаксела является предоставление наиболее эффективного лечения всем нуждающимся пациентам с мТНРМЖ и экспрессией PD-L1 и, как следствие, увеличение пока­зателей выживаемости для данной категории больных. Моделируемые показатели применения оцениваемых тарифов также суммированы в табл. 4.

Оценка затрат на целевую популяцию пациентов в текущей практике распределения тарифов и при внедрении и расширении применения тарифа на ком­бинированную терапию атезолизумабом и наб-пакли­такселом. Затраты на лечение будут оценены в соот­ветствии с указанными тарифами в табл. 4. Тарифа на комбинированную терапию атезолизумабом и нам-паклитакселом мТНРМЖ в настоящий момент не предусмотрено, что требует определения мини­мального уровня оплаты для круглосуточных стацио­наров, которые планируют применять данный режим системного лечения РМЖ. С этой целью были вы­числены стоимости ЛП для дорогостоящих схем ХТ и иммунохимиотерапии по разным нозологиям, вхо­дящим в КСГ по тарифам ds19.026 (292 420,54 руб.), ds19.027 (556 782,73 руб.), st19.034 (170 573,66 руб.), st19.035 (273 740,67 руб.), st19.036 (463 302,12 руб.), и определена средняя разница между затратами на ЛП и размером тарифа, которая составила 144 189,66 руб. Таким образом, минимальный тариф по КСГ для ком­бинации атезолизумаб + наб-паклитаксел в настоя­щем моделировании принят в размере 737 043,00 руб.

Затраты на ведение целевой популяции пациен­тов в текущей практике и при изменении соотноше­ния в использовании представленных тарифов на ХТ и иммунохимиотерапию РМЖ в 1-й, 2-й и 3-й годы АВБ приведены в табл. 5.

Таким образом, затраты на текущий вариант рас­пределения тарифов на ХТ и иммунохимиотерапию РМЖ в расчёте на численность целевой популяции в 70 376 пациентов составили 8 041 950 697 руб. Анализ динамики экономических последствий внедрения и применения комбинации атезолизумаб + наб-пакли­таксел в системе ОМС у пациентов с мТНРМЖ, с учётом изменения долей распределения между та­рифами на оказание медицинской помощи, вклю­чающей системную лекарственную противоопу­холевую терапию, показал, что на первый год АВБ затраты возрастут на 179 791 603 руб., или на 2,2 % и составят 8 221 742 301 руб., а к третьему году разница составит 2,6 % и затраты на ожидаемый вариант ле­карственной терапии будут равны 8 249 894 235 руб. (рис. 9-10).

Таким образом, анализ тенденции изменений средневзвешенных затрат демонстрирует следую­щее: расширение использования комбинации атезо- лизумаб + наб-паклитаксел при лечении пациентов с ТНРМЖ в сравнении со стратегией использования монотерапии наб-паклитакселом в целевой популя­ции не приводит к значимому росту затрат на тера­пию у больных с РМЖ: при предоставлении терапии до 1 400 пациентам, что включает всю целевую попу­ляцию впервые выявленных больных с мТНРМЖ и экспрессией PD-L1, изменение затрат на ХТ и имму­нохимиотерапию РМЖ останется в пределах 2,6 %.

Анализ чувствительности. Был предусмотрен ана­лиз чувствительности результатов расчётов к измене­ниям исходных параметров модели АВБ: колебаниям численности целевой популяции пациентов, тарифов на рассматриваемые схемы ХТ. Выбор параметров обусловлен тем, что данные показатели являются ключевыми в модели, а также наиболее подвержены колебаниям в условиях рынка функционирования си­стемы здравоохранения в различных регионах РФ. По результатам проведённого анализа чувствительности, построенная модель для оценки динамики послед­ствий изменения текущей практики ХТ и иммунохи­миотерапии в РФ чувствительна к изменению часто­ты применения и стоимости оцениваемых подходов к системной терапии РМЖ, что подтверждает выводы, полученные в основном сценарии АВБ.

Развитие качественной и эффективной онкологи­ческой помощи — является одним из приоритетных моментов в части реализации национальных про­ектов (программ) по направлениям «Демография» и «Здравоохранение». Согласно Указу Президента РФ от 07.05.2018 «О национальных целях и страте­гических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года» [60], планируется добиться снижения смертности от новообразований, в том числе от злокачественных (до 185 случаев на 100 тыс. населения) в том числе и по итогам выполнения та­ких задач, как внедрение высокоэффективных мето­дов лечения онкологических заболеваний. Подобные решения закономерно требуют дополнительного фи­нансирования, а значит, и оценки целесообразности и приемлемости таких внедрений.

ТНРМЖ является агрессивным подтипом опу­холи с высоким риском прогрессирования заболе­вания, ранним поражением внутренних органов и центральной нервной системы. Существует огра­ниченное количество терапевтических опций, обе­спечивающих хотя бы минимальный контроль над заболеванием, что обусловливает необходимость внедрения и расширения новых медицинских тех­нологий. Комбинированная терапия мТНРМЖ ате- золизумабом и наб-паклитакселом патогенетически обусловлена молекулярно-генетическим профилем рассматриваемой опухоли и является на текущей момент единственным лечением, позволяющим максимально увеличить продолжительность жизни пациентам с данной патологией при сравнимом про­филе безопасности. Для оценки целесообразности и приемлемости внедрения и применения данной технологии было проведено настоящее клинико­экономическое исследование с позиции российского здравоохранения.

По итогам настоящего моделирования, проде­монстрированы фармакоэкономические показатели применения рассматриваемой комбинации в срав­нении с другой дорогостоящей терапевтической аль­тернативой, применяемой при РМЖ и включённой для оказания медицинской помощи в системе ОМС. При рассмотрении такого показателя эффективно­сти, как общая выживаемость, было отмечено, что уровень дополнительных затрат (стоимости) при предотвращении 1 случая смерти для атезолизумаба и наб-паклитаксела ниже на 36 % в сравнении с ком­бинацией палбоциклиб + фулвестрант — ЛП, приме­няемых также для тяжёлых форм РМЖ — местно­распространённого и метастатического рака.

Если продолжить сравнение фармакоэкономических показателей дорогостоящих ЛП для лечения он­кологических нозологий другой локализации, нежели молочная железа, можно обратиться к публикации [61], где сопоставляются стоимости месяца сохранен­ной жизни среди различных химиотерапевтических и иммунохимиотерапевтических подходов (табл. 6). Стоимость сохранённого месяца жизни для комби­нированной терапии атезолизумабом и наб-пакли­такселом при показатели общей выживаемости в ме­сяцах составляет 436 612 руб., что значительно ниже представленных в табл. 6 стоимостей месяца жизни при других онкологических патологиях.

На текущий момент ПГГ в рамках предоставления медицинской помощи больным за счёт средств ОМС не предусмотрено тарифа КСГ со схемой терапии атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом. При этом изменения в ГТС с 01.08.2019 г., к примеру, предусматрив ают использов ание комбиниров анной ХТ с ипилимумабом в рамках тарифа стоимостью 1 569 024,54 руб., что позволяет предполагать воз­можность внедрения иных комбинированных дорогостоящих режимов противоопухолевого медикаментозного лечения сложных категорий он­кологических пациентов.

По результатам моделирования при проведении АВБ, внедрение указанной схемы комбинации ате­золизумаб + наб-паклитаксел для терапии мТНРМЖ требует дополнительных средств бюджета, однако при предоставлении терапии до 1 400 пациентам, что включает всю целевую популяцию впервые выявлен­ных больных с мТНРМЖ и экспрессией PD-L1, об­щее изменение затрат на ХТ и иммунохимиотерапию РМЖ остаётся в пределах 2,6 %.

Таким образом, во-первых, установлено, что сто­имости сохраненного года (месяца) жизни и предот­вращения одного случая смерти для комбинации атезолизумаба с наб-паклитакселом ниже, чем для других современных дорогостоящих онкологиче­ских препаратов, при этом отмечается высокий уро­вень прироста эффективности, во-вторых, показано отсутствие значительного увеличения затрат на ХТ и иммунохимиотерапию больных РМЖ в контексте обеспечения целевой популяции пациентов. Полу­ченные в ходе настоящего клинико-экономического исследования результаты демонстрируют экономи­ческую приемлемость и целесообразность внедрения рассматриваемой терапевтической опции — комби­нированного лечения атезолизумабом и наб-пакли­такселом, для больных с мТНРМЖ в РФ.