Введение

Ответственность за выбор того или иного базального аналога инсулина для контроля сахарного диабета 2 типа (СД 2) лежит на специалисте, который должен учесть клинические особенности применения, вид препарата, дозировку, цену, а также взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Различия в фармакодинамике и фармакокинетике базальных аналогов инсулина сказываются на дозировке препарата для компенсации заболевания. Это продемонстрировано в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РККИ), построенных по принципу «лечение до цели», при сравнении инсулина гларгин и инсулина детемир. Было показано, что для одинаковой компенсации СД 2 необходимы большие суточные дозы инсулина детемир по сравнению с инсулином гларгин [1].

В этой связи, прямое сравнение утилитарных стоимостей препаратов не даёт ответа на вопрос об экономичности той или иной программы лечения в отрыве от его результатов. При этом следует отметить, что согласно зарубежной статистике, независимо от государственной или страховой системы возмещения за инсулин, программа инсулинотерапии с помощью гларгина стоит дешевле, нежели с использованием детемира. Так, в Испании, Венгрии, Аргентине, Германии, Великобритании в случае использования гларгина вместо детемира наблюдается экономия бюджета в 36—39% [2, 3].

Согласно российским и международным рекомендациям по терапии СД, инсулин является показанным методом терапии пациентов со значительной бетаклеточной недостаточностью, выраженной глюкозотоксичностью, непереносимостью и, наиболее часто, недостаточной эффективностью пероральной сахароснижающей терапии [4—6]. Основная доказательная база рекомендаций основана на том, что своевременно начатая инсулинотерапия обычно позволяет нормализовать углеводный обмен и, что особенно важно, контролировать гликемию на протяжении длительного времени. Подобное, своевременно начатое лечение при снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) приводит к статистически значимому снижению частоты микрососудистых осложнений, а, следовательно, обеспечивает длительную защиту органов-мишеней [7, 8]. При этом улучшается качество жизни пациента и снижается вероятность макрососудистых осложнений [9, 10].

Сложности титрации инсулинов на этапе подбора дозы часто связаны с недостаточно плавной фармакокинетикой препаратов или их недостаточной длительностью действия, что в конечном итоге может приводить к гипогликемическим осложнениям. Обычно инициация инсулинотерапии происходит на основании принципов расчёта дозировки на килограмм массы тела, в отдельных случаях доходя до показателей 2 ЕД/кг и выше. С увеличением дозировки инсулина, вводимого подкожно, увеличивается и объём инъекции. Это часто приводит к вариабельности абсорбции инсулина из подкожного депо, а, следовательно, наблюдается болезненность и дискомфорт в месте инъекции, «подтекание» инсулина из места инъекции [11].

Большинство исследователей предполагает, что использование базальных инсулинов с меньшей вариабельностью действия, более плавной фармакокинетической кривой и более продолжительным периодом действия может снизить риски гипогликемии, что будет способствовать улучшению гликемического контроля и снижению риска микро и макрососудистых осложнений. Современные аналоговые базальные инсулины, такие как гларгин, детемир и деглудек имеют преимущества в виде более плавного фармакокинетического и фармакодинамического профиля и более стабильного высвобождения из подкожножировой клетчатки по сравнению с инсулином НПХ, что отражается в более качественном гликемическом контроле и меньшим риске гипогликемий [12].

Длительность действия в 24 ч для инсулина детемир довольно часто не достигается. Низкие дозировки препарата, которые наиболее часто используются в реальной клинической практике, не обеспечивают контроль гликемии в течение суток. А при повышении дозировки препарата для коррекции тощаковой / ночной гипергликемии отмечаются ночные гипогликемии [13]. У большинства пациентов с СД 2 инсулин детемир используется 2 раза в сутки [14, 15].

«Золотым стандартом» базальной инсулинотерапии считается инсулин гларгин. До последнего времени препарат использовался в концентрации 100 ЕД/мл (Лантус® СолоСтар®, производство ЗАО «Санофи-авентис Восток», Орловская область, Российская Федерация). В Российской Федерации зарегистрирован инновационный инсулин гларгин с концентрацией 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар®, Санофи, Германия), отличающийся ещё более плавным фармакокинетическим профилем и действием [16].

В Туджео СолоСтар равное с Лантусом СолоСтар количество единиц действия содержится в меньшем объеме раствора, что снижает объем вводимого препарата и площадь подкожного депо. Уменьшение площади поверхности подкожного депо обеспечивает более медленное и плавное высвобождение инсулина гларгин из преципитата, а также увеличение длительности действия препарата до 36 ч [16]. Так же как и после введения Лантуса, инсулин гларгин распадается на активные метаболиты (М1 и М2) [17—19].

Результаты сравнительных исследований инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина гларгин 100 ЕД/мл у пациентов с СД 2 типа в программе EDITION показали сопоставимость эффекта двух препаратов по показателю достижения гликемического контроля и преимущество гларгина 300 ЕД/мл в отношении риска ночных подтверждённых и тяжёлых гипогликемий, а также несколько меньшего набора массы тела [20—27].

Необходимо напомнить, что сердечно-сосудистая безопасность гларгина доказана в исследовании ORIGIN [28]. Инсулин гларгин, как и инсулин детемир, имеет преимущества по снижению риска гипогликемий по сравнению с инсулином НПХ. В этой связи использование базального инсулина с более длительным и более стабильным и плавным профилем действия может предложить для пациентов большее удобство и гибкость применения. А уверенность в более низком риске развития гипогликемических осложнений и предсказуемость сахароснижающего эффекта открывает больше возможностей для достижения целевых значений гликемии при применении Туджео СолоСтар®.

Сравнительная клинико-экономическая эффективность инсулина гларгин и инсулина детемир при СД 2

Несмотря на то, что в препаратах Лантус и Туджео действующим веществом является инсулин гларгин, эти препараты не являются непосредственно взаимозаменяемыми. Тем не менее, в инструкции по медицинскому применению препарата Туджео СолоСтар® отражено, что перевод на Туджео СолоСтар® с инсулина гларгин 100 ЕД/мл может быть проведён из расчёта единица за единицу активности [16]. В качестве обоснования данной гипотезы следует также принять во внимание, что площади под фармакокинетической кривой (AUC0-24 и AUC0-36) инсулина гларгин U-100 и U-300 при введении в стационарном («steady-state») режиме в дозе 0,4 МЕ/кг не отличались статистически значимо (оценка терапевтического соотношения при 90% доверительном интервале) [29]. Поэтому для моделирования использована гипотеза о эквипотентности дозировок Туджео и Лантуса.

При сопоставлении эффективных доз инсулина гларгин и инсулина детемир следует, что для достижения равноэффективного контроля необходимы более высокие дозы инсулина детемир по сравнению с инсулином гларгин (табл. 1) [30]. В течение 52 нед больные СД 2 в дополнение к сопоставимой терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) получали инсулин гларгин один раз в сутки либо инсулин детемир два раза в сутки (55% от числа получавших препарат), либо инсулин детемир один раз в сутки (45%) [31]. Дозы инсулинов, рассчитанные на конец исследования, составили для гларгина 0,44 ЕД/кг, для детемира — 1,0 ЕД/кг и 0,52 ЕД/кг соответственно. Расчётные средние значения массы тела для группы пациентов, принимавших инсулин гларгин по окончании исследования, составили 91,1 кг, для детемира — 91,1 кг и 89,7 кг соответственно. Дозировка гларгина рассчитана как 40,08 ЕД (0,44 ЕД/кг × 91,1 кг), а детемира как 71,09 МЕ (0,52 ЕД/кг × 89,7 кг × 0,45 + 1,0 EД/кг × 91,1 кг × 0,55). Следовательно, средняя расчётная суточная доза гларгина оказалась меньше, чем для детемира, на 31 ЕД.

Для нахождения средневзвешенной разницы в дозировках использована формула:

Разницасрвзв = ЕДдет1 × вес1 + ЕДдет2 × вес2 + ЕДдет3 × вес3 + ЕДдет4 × вес4,

где         ЕДдет1 — дозировка инсулина детемир на 1 ЕД инсулина гларгин в соответствующем исследовании; вес1 — удельный вес (%) группы больных по отношению ко всем больным в метаанализе.

Средневзвешенная разница составила 59,2%, или на 1 ЕД инсулина гларгин для равноэффективного контроля СД 2 по результатам метаанализа необходимо 1,592 ЕД инсулина детемир (1,39 × 0,136 + 1,772 × 0,25 + 1,759 × 0,418 + 1,148 × 0,196).

Пересчёт стоимости дозировок, полученных поитогам РККИ, с учётом цен на эти инсулины в России, показал следующее. Стоимость инсулина детемир (Левемир® ФлексПен®, 1 500 ЕД («Ново Нордиск А/С», Дания, упаковка ООО «Ново Нордиск», Россия) составляет 2 263,68 руб., а инсулина гларгин (Туджео СолоСтар®, 1 350 ME («Санофи-авентис Дойчланд ГмбХ», Германия, упаковка ЗАО «Санофи-авентис Восток», Россия) — 2 558,33 руб. (стоимость согласно Государственному Реестру предельных отпускных цен) [35]. Таким образом, стоимость 1 единицы для инсулина детемир (1,51 руб.) меньше, чем для инсулина гларгин (1,89 руб.). С учётом

вышеописанной разницы в дозировках инсулинов для эффективного контроля диабета, стоимость

эквипотентных доз инсулина детемир составляет 2,40 руб. (1,592 ЕД × 1,51 руб.) против 1,89 руб.

за 1 МЕ инсулина гларгин.  

Данные, полученные для медицинских служб Канады, подтверждают отсутствие стоимостных преимуществ инсулина детемир, поскольку устанавливают следующие целевые ежедневные дозировки инсулина гларгин (по данным для препарата Лантус®) для однократного введения в сутки и инсулина детемир для двукратного — 47,2 ЕД и 80,4 ЕД соответственно [36]. При этом стоимость лечения осложнений одинакова для этих групп пациентов, а вот стоимости собственно инсулинотерапии существенно различаются. Так, программа лечения инсулином

гларгин (прямые медицинские затраты) на 10,4% меньше, чем инсулином детемир (различные режимы введения). При проведении анализа чувствительности для 5-летнего и 10-летнего горизонтов анализа с уровнем дисконтирования в 3% подтверждены ценовые преимущества инсулина гларгин по сравнению с инсулином детемир (разница составляет 15,9% и 13,4% соответственно). Сходные данные получены в США по результатам мета-анализа 23 РККИ, где у больных СД 2, не получавших ранее инсулин, зафиксировано практически одинаковое снижение HbA1c, но при этом для инсулина детемир понадобились большие дозировки [37].

В последнее время особое значение для принятия решения о возмещении стоимости лекарственных препаратов придаётся исследованиям реальной практики назначений, в которых определяется собственно клинико-экономическая составляющая эффективности фармакотерапии, в том числе и в эндокринологии. Анализ медицинских технологий позволяет выявить наименее затратные (но в то же время эффективные) из них и рекомендовать оплачивать именно их. Мета-анализ исследований реальной практики лечения СД 2, проведённый за рубежом, подтвердил экономическую целесообразность применения инсулинов гларгин и детемир, несмотря на их более высокую стоимость по сравнению с другими антидиабетическими средствами [38].

В 2012 г. осуществлена ретроспективная клиническо-экономическая оценка реальной практики назначений инсулинов гларгин и детемир у больных СД 2 [39]. В анализ был включён 601 пациент, из них 298 (49,6%) получали инсулин гларгин (Лантус®) один раз в сутки и 303 (50,4%) — инсулин детемир один (36,3%) или два раза (63,7%) в сутки. Наблюдение осуществлялось в течение 12 мес. Эффективность лечения определялась в т.ч. долей пациентов, достигших компенсации через 12 мес. после инициации инсулинотерапии, получающих инсулин гларгин или инсулин детемир. Критерием компенсации (эффективности) СД 2 было выбрано достижение целевых индивидуализированных уровней HbA1c, согласно критериям Консенсуса Российской Ассоциации Эндокринологов (на основании разделения больных по возрасту и риску гипогликемии) [40].

Группы были сходными по половозрастному составу, длительности заболевания и количеству диагностированных осложнений СД 2 к моменту начала анализа (табл. 2). Дозы инсулинов по истечении 12 мес. лечения существенно не различались. Вместе с тем, общее количество пациентов, достигших компенсации на инсулине гларгин, составило 184 чел. (61,7% больных в группе), а в группе пациентов, получавших инсулин детемир, — 129 чел. (42,5% больных). Различия в эффективности между группами инсулина гларгин и инсулина детемир были статистически значимы (ОШ 2,18, 95% ДИ 1,41—3,34; p=0,01).

Экономический анализ, проведённый по результатам эффективности двух инсулинов, выявил преимущество инсулина гларгин перед инсулином детемир. Показатель эффективности затрат (CER), рассчитанный как отношение прямых медицинских затрат к эффективности (табл. 3), подтвердил, что при условии практически равных дозировок двух препаратов инсулин гларгин имеет лучшие экономические показатели в сравнении с инсулином детемир за период наблюдения 12 месяцев.

Для подтверждения этого вывода был проведён двусторонний анализ чувствительности с попеременным изменением стоимости или эффективности с шагом в 25%. Оказалось, что различия в показателе CER при изменении либо стоимости, либо эффективности между этими двумя инсулинами несущественны, поскольку крайние значения диапазонов пересекаются (рис. 1).

Результаты наблюдательного исследования перевода больных СД 2 с инсулина детемир на инсулин гларгин (Лантус®) при одинаковых дозировках (31,8 ЕД/сут и 30,4 ЕД/сут, соответственно) свидетельствуют о разной эффективности этих препаратов у 770 больных, лечившихся в 185 центрах Российской Федерации [43]. После перевода на инсулин гларгин через 6 мес. доля больных с уровнем HbA1c <7% составила 46,5%. При этом гипогликемии были у 10,8% больных, в то время как инсулин детемир приводил к гипогликемическим состояниям в 34,0% случаев.

Дополнительный анализ, проведённый в группе риска (385 чел. — пациенты с СД 2 типа, имевшие гипогликемии в анамнезе, а также лица старше 60 лет), по критериям компенсации РАЭ, дал следующие результаты. Больные, получавшие до переключения инсулин детемир, имевшие склонность к гипогликемиям (тяжёлые и доказанные симптоматические более трёх за 3 мес.), составили группу из 89 чел. Из них 9 чел. среднего возраста (40—59 лет) имели целевые уровни HbA1c в диапазоне >7,0% и <7,5%, и ещё 12 больных пожилого возраста (60 лет и старше) — с уровнем HbA1c <8,0%; в среднем эффективность инсулина детемир в этой группе больных составила 23,6%. После перевода на инсулин гларгин в этой группе больных достижение целевого уровня HbA1c составило 68,5% (исключая тех, у кого целевые уровни были достигнуты уже на инсулине детемир).   

Больные пожилого возраста (296 чел.) без гипогликемических состояний были выделены в отдельную группу. У этих больных целевым уровнем HbA1c должен был быть <7,5%, что наблюдалось у 49 (16,5%) чел. при применении инсулина детемир. После перевода на инсулин гларгин через 6 мес. число таких больных в этой группе увеличилось до 143 чел. (31,7%, за исключением тех, у кого целевой уровень был достигнут на инсулине детемир).                

Суммарные результаты представлены в табл. 4.

Эффективность инсулина гларгин оказалась статистически значимо выше (ОШ=6,32, 95% ДИ 4,55–8,79, p=0,01), чем при применении инсулина детемир, причём различий в дозировках этих препаратов не выявлено. Вследствие разной клинической эффективности рассматриваемых технологий лечения применён анализ эффективности затрат (CEA — cost-effective analysis), который продемонстрировал  экономические преимущества применения инсулина гларгин в рассматриваемых дозировках. Прогнозные затраты на достижение одной компенсации СД 2 рассчитаны на основании параметра NNT (Number Needed to Treat) по следующей формуле:                                                 

NNT = 1/снижение абсолютного риска

Этот показатель различается для инсулина гларгин и инсулина детемир в 2 раза (табл. 4), что отражается на прогнозных значениях затрат на 1 случай компенсации СД 2 в подобной группе больных — они выше на 36,1% при стратегии с использованием инсулина детемир.                     

Существенное              внимание        уделяется вопросу снижения риска осложнений СД 2, являющимся основным фактором смертности при этом заболевании. Результаты фармакоэпидемиологического и фармакоэкономического анализов в нашей стране показывают, что при использовании инсулина гларгин общие (прямые и непрямые медицинские и непрямые немедицинские) затраты ниже, чем при лечении инсулином детемир, на 20% [44]. При этом затраты на инсулин гларгин вследствие большей утилитарной стоимости 1 МЕ были закономерно выше (табл. 5).

Тем не менее, общая стоимость программы лечения инсулином гларгин по этим оценкам была ниже, чем таковая при использовании для этих целей человеческого инсулина и инсулина детемир.

Учитывая вышеизложенный анализ, есть основания полагать, что применение нового инсулина Туджео СолоСтар®, обладающего рядом преимуществ перед препаратом Лантус®, при условии пересчёта дозы из расчёта единица за единицу активности позволит обеспечить ещё более эффективное и безопасное лечение сахарного диабета в сочетании с экономическими преимуществами. Для подтверждения полученных теоретических данных необходимо проведение проспективного сравнительного исследования инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина детемир в условиях реальной отечественной практики.

Основные выводы

1. По результатам фармакоэкономического моделирования Туджео СолоСтар® может иметь отчётливые экономические преимущества перед инсулином детемир при назначении больным СД 2 типа.

2. При замене препарата Лантус® СолоСтар® на Туджео СолоСтар® не ожидается дополнительных расходов бюджета.

3. При применении инсулина Туджео СолоСтар® возможно снижение общих расходов на лечение осложнений СД 2 типа в сравнении с инсулином НПХ и инсулином детемир вследствие меньших затрат на лечение осложнений сахарного диабета, что важно для системы государственного возмещения расходов на лечение.

Ограничения анализа

Анализ выполнен на основании предположения об эквипотентности (равной эффективности) дозировок инсулинов гларгин 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл при расчёте единица за единицу активности. В реальной практике в некоторых случаях индивидуально подобранные дозировки инсулинов гларгин 100 ЕД/мл и 300 ЕД/мл могут различаться.