Введение

Сахарный диабет (СД) — это неинфекционное хроническое заболевание, включающее группу метаболических нарушений, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [11].

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) на сегодняшний день составляет около 90% от всех диагностированных случаев и его распространённость продолжает катастрофически увеличиваться [15]. В 2000 г. число больных СД в мире составляло 171 млн. человек (2,8%), в 2013 г. — 382 млн., к 2035 г. эксперты Всемирной Диабетической Федерации (IDF) прогнозируют увеличение количества больных на планете на 55% до 592 млн. человек [23].

По данным Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД) на 31.12.2012 г. в Российской Федерации (РФ) общее число больных, включая детей и подростков с СД 1 и 2 типа, составило 3 779 423 человек, среди которых 3 453 680 (91,38%) больных страдали СД 2 типа [53]. За последние 12 лет общее число больных СД 2 типа среди взрослого населения России выросло на 40,7% (с 1,595 млн. до 2,692 млн. человек) [53, 55]. Учитывая темпы роста заболеваемости СД с рассчитанным ежегодным приростом в среднем 6,23%, снижение смертности и рост средней продолжительности жизни населения, в ближайшие два десятилетия число зарегистрированных больных в нашей стране может достигнуть 8,5 млн. человек [53].

Наиболее высокая распространённость заболевания наблюдается среди взрослого населения крупных городов. Распространённость СД 2 типа среди жен-щин в 2,5 раза выше, чем среди мужчин. Так, у женщин в возрасте 60 лет и старше распространённость СД 2 типа достигает 10-12% [56].

По данным IDF в мире подавляющее большинство пациентов с СД 2 типа находятся в возрастной категории от 40 до 59 лет [23], в Российской Федерации — от 30 до 50 лет [53], т.е. в наиболее трудоспособном возрасте.

Сахарный диабет приводит к преждевременной смерти и тяжёлым осложнениям, таким как слепота, ампутации, хроническая болезни почек и заболевания системы кровообращения [47]. Раннее достижение и поддержание эффективного контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа имеет большое значение для долгосрочной профилактики или замедления развития осложнений диабета [36, 40, 41].

В настоящее время в соответствии с международными и Российским национальным рекомендациями, первым этапом лечения СД 2 типа является модификация образа жизни с одновременным назначением метформина при отсутствии противопоказаний [1, 10, 13, 34, 39, 40, 47].

Тем не менее, Британское проспективное исследование по СД лечение указывает на то, что метформином может быть недостаточным уже на ранних этапах заболевания, поскольку уже на момент установления диагноза секреция инсулина может быть снижена на 50% [41]. В ходе исследования UKPDS было показано, что к 6-му году от момента постановки диагноза более чем половине пациентов с СД 2 типа необходимо назначение более одного фармакологического средства для лечения [21, 38, 40]. В таких случаях возможны несколько стратегий лечения. Например, переход на лечение с применением только производных сульфо-нилмочевины или добавление производных сульфонилмочевины к ранее проводимой терапии метфор-мином [7, 12, 18, 30, 37]. Из-за взаимодополняющих механизмов действия, комбинированная терапия производными сульфонилмочевины и метформином может быть рациональной и выгодной в отношении улучшения контроля гликемии и улучшения переносимости более низких доз отдельных препаратов [21]. Однако, несмотря на начальную эффективность, лечение препаратами из группы производных сульфонилмочевины характеризуется негативным влиянием на функциональный резерв β-клеток [25], а также может способствовать увеличению массы тела и возникновению гипогликемии [41, 45]. Ранее, по результатам исследования UGDP (University Group Diabetes Program study, 1970), было показано, что производные сульфонилмочевины первого поколения (хлорпропамид, толбутамид) вызывают кардиоваскулярную дисфункцию и повышают сердечно—сосудистую смертность. Однако данный эффект не был подтверждён в иссле-дованиях UKPDS и ADVANCE в отношении представителей класса производных сульфонилмочевины 2 поколения [69, 70].

Другим вариантом стратегии лечения СД 2 типа является добавление к метформину или производным сульфонилмочевины инсулина, или подбор оптимального перорального сахароснижающего препарата (ПСП).

Дапаглифлозин (Форсига, АстраЗенека) является первым лекарственным препаратом, относящимся к новому классу ПСП — селективным ингибитором натрий-глюкозных ко-транспортёров 2 типа, зарегистрированным в России (SGLT2) [29]. Данные вещества снижают реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек, что ведёт к повышенному выведению глюкозы с мочой, а также потере калорий [6]. Данный эффект зависит от исходного уровня гликемии и скорости фильтрации в почках, но не зависит от инсулина. Следовательно, снижение уровня глюкозы в плазме крови под действием дапаглифлозина снижает количество глюкозы, фильтруемой в почках, и ограничивает последующее выведение глюкозы, что позволяет предполагать невысокую вероятность развития гипогликемии при применении дапаглифлозина [26]. Таким образом, дапаглифлозин может представлять собой альтернативу существующим препаратам для дополнительной терапии в отношении усиления контроля гликемии без риска гипогликемии и на фоне дополнительного преимущества в виде устойчивого снижения массы тела.

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 24 недели, было показано, что дапаглифлозин может являться перспективным лекарственным препаратом как для применения в качестве монотерапии у пациентов с СД 2 типа [16], так и в качестве дополнительной терапии для больных, не достигших эффективного контроля гликемии на фоне применения метформина [4].

В исследовании Nauck M. A. et al. были проанализированы эффективность, безопасность и переносимость дапаглифлозина по сравнению с глипизидом в течение 52-недельного периода лечения у пациентов с СД 2 типа, не достигших эффективного контроля гликемии на фоне монотерапии метформином [32]. Данное 52-недельное, двойное слепое, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование не меньшей эффективности с активным контролем с участием пациентов с СД 2 типа (исходное среднее содержание HbA = 7,72%), получавших монотерапию метформином, рандомизированных для дополнительного лечения дапаглифлозином (n = 406) или глипизидом (n = 408), с постепенным повышением дозы в течение 18 недель на основании гликемического ответа и переносимости до доз ≤10 или ≤20 мг/сутки, соответственно. Было показано, что эффективность дапаглифлозина в достижении целевого уровня гликированного гемоглобина (первичная конечная точка) составила -0,52% от исходного уровня, при этом было достигнуто аналогичное снижение среднего показателя уровня гликированного гемоглобина при лечении глипизидом (-0,52%) (препаратом сравнения). Ключевые вторичные конечные точки: дапаглифлозин обеспечивал значимое скорректированное среднее снижение массы тела (-3,2 кг) по сравнению с увеличением массы тела (1,2 кг; Р<0,0001) при применении глипизида в комбинации с метформином, значимое увеличение доли пациентов, достигших ≥5% снижения массы тела (33,3%) по сравнению с глипизидом (2,5%; Р<0,0001) и значимое снижение доли пациентов, испытывавших гипогликемию (3,5%) по сравнению с глипизидом (40,8%; Р<0,0001). Нежелательные явления (НЯ), свидетельствующие об инфекциях половых путей и нижних отделов мочевыводящих путей наблюдались чаще при применении дапаглифлозина, чем при применении глипизида, но данные НЯ отвечали на стандартное лечение и редко приводили к прекращению участия в исследовании. Авторы сделали вывод, что, несмотря на сходную гликемическую эффективность в течение 52 недель, применение дапаглифлозина приводило к снижению массы тела и реже вызывало гипогликемию, чем применение глипизида у пациентов с диабетом 2 типа, не достигших эффективного контроля на фоне лечения метформином.

Данные экономических расчётов, взятые из официальных источников, свидетельствуют, что прямые затраты на оказание медицинской помощи больным СД будут увеличиваться с каждым годом на фоне постоянно растущей распространённости заболевания. Рост частоты хронических осложнений СД, особенно сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, изменения терапевтических подходов к лечению больных и широкое внедрение новых медицинских технологий и лекарственных препаратов также вносят существенный вклад в увеличение общих расходов [14].

В последние годы для управления CД 2 типа предложено много новых лекарственных средств, биопрепаратов и диагностических тестов, которые требуют комплексной клинико-фармакологической экспертизы — от оценки медицинских технологий до фармакоэкономического анализа [2]. Безусловно, что для заболевания характерны существенные финансовые затраты. При этом, как для системы здравоохранения, общества в целом, так и для пациента в частности. Прямые медицинские затраты и бремя СД в разных странах могут существенно различаться [46].

Сахарный диабет представляет собой сложное многофакторное заболевание, исходами которого являются развитие осложнений и поражение многих органов и систем. Важным является прогнозирование дальнейшего течения заболевания, что невозможно в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РККИ) [44]. Этих данных недостаточно для оценки долгосрочных последствий и эффектов терапии. Более того, большинство РККИ являются плацебо-контролируемыми и не позволяют сделать выводов о сравнительной эффективности различных режимов терапии. Дизайн имеющихся сравнительных исследований крайне редко предполагает сравнение нового метода лечения со всеми существующими на момент его проведения. В связи с этим, именно моделирование заболевания позволяет произвести долгосрочный прогноз (20 и более лет), как эффективности терапии, так и финансовых затрат [31]. Моделирование позволяет установить связь между промежуточными и конечны-ми точками развития патологического процесса. Для целей экономического анализа и принятия решений информация о сравнении нескольких методов терапии в одинаковых условиях является абсолютно необходимой.

Таким образом, моделирование в отличие от клинических исследований позволяет:

И, безусловно, моделирование важно при необходимости государственного возмещения затрат на технологии, применяемые в медицине [31].

В связи с этим, моделирование исходов CД является важной задачей, позволяющей максимально близко описать течение заболевания.

Таким образом, сегодня, с целью планирования специализированной помощи больным СД 2 типа, обеспечения лекарственными препаратами, важное значение приобретает изучение не только клинической эффективности и безопасности сахароснижающих препаратов, но и проведение фармакоэкономического анализа. Результаты данного фармакоэкономического исследования, смоделирванные с использованием данных анализа реальной эпидемиологической ситуации в РФ [50], необходимы для оценки последствий внедрения дапаглифлозина в клиническую практику.

Цель исследования

Сравнительная оценка клинико-экономической эффективности и полезности применения препарата дапаглифлозин у больных с сахарным диабетом 2 типа при недостаточном гликемическом контроле.

Задачи исследования

1. поиск и анализ исследований о клинической эффективности и безопасности сравниваемых препаратов;2. расчёт стоимости терапии осложнений СД 2 ти па и коррекции неблагоприятных явлений терапии (гипогликемии);3. разработка фармакоэкономической модели терапии препаратом Форсига и сравниваемыми альтернативными стратегиями лечения, учитывающей данные о клинической эффективности и полезности из рандомизированных клинических исследований и смоделированных данных о долгосрочных исходах терапии СД 2 типа.

Методология исследования

Использована общепринятая методика фармакоэкономического анализа, отражённая в отраслевых стандартах «Клинико-экономические исследования» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002) [52]. При проведении клинико-экономического исследования использовали: анализ прямых медицинских затрат, моделирование, анализ полезности затрат, дисконтирование, анализ фармакоэкономической целесообразности.

Был проведён поиск научных публикаций за период с 1990 по 2014 гг., посвящённых РККИ и фармакоэкономическому моделированию CД. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевым словам были: «clinical trials», «economics», «pharmaceutical», «cost», «model», «evaluation», «diabetes mellitus» или «diabetes», «type II diabetes mellitus» или «type 2 diabetes», или «type II diabetes» и другие.

Критерии включения. В анализ вошли публикации, в которых описывались РККИ и математические модели развития CД, а также результаты внешней и внутренней валидации таких моделей.

Критерии исключения. В анализ не вошли исследования, целью которых была только сравнительная экономическая оценка методов терапии СД.

Целевая аудитория: врачи-эндокринологи, лица, принимающие решения в здравоохранении на федеральном и региональном уровне.

Целевая популяция: российские пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом СД 2 типа, не достигшие оптимального гликемического контроля на фоне монотерапии метформином.

Количество анализируемых пациентов: в каждой моделируемой альтернативной группе изучается по 1000 больных с СД 2 типа.

Перспектива анализа: анализ придерживается российской системы здравоохранения в рамках обязательного медицинского страхования.

Временной горизонт анализа исследования охватывает перспективу назначения альтернативных схем терапии в течение 20 лет, т.е. среднего периода дожития больных СД 2 типа в РФ.

Сравниваемые стратегии терапии:1. Стратегия лечения №1: 1-я линия терапии: метформин + ситаглиптин vs метформин + дапаглифлозин, 2-я линия терапии: инсулин гларгин;2. Стратегия лечения №2: 1-я линия терапии: метформин + глимепирид vs метформин + дапаглифлозин, 2-я линия терапии: инсулин гларгин.Источники данных об эффективности: подбор РККИ для каждого из сравниваемых препаратов.Критерии клинической эффективности:3. число предотвращённых случаев острых и хронических осложнений СД 2 типа:a. диабетической микроангиопатии:

i. потери зрения,ii. терминальной стадии хронической болезни почек,b. ампутации;c. диабетической макроангиопатии:i. ишемической болезни сердца (стабильной стенокардии),ii. инфаркта миокарда,iii. инсульта головного мозга;

модификация факторов риска:a. средний уровень HbA <7%, ммоль/л; b. общего холестерина, ммоль/л;c. липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ммоль/л;d. систолического артериального давления (САД), мм рт. ст.;e. массы тела, кг.

Источник данных о ценах на сравниваемые препараты: аукционные цены тендеров по РФ за июнь 2013 — май 2014 гг. на сравниваемые препараты (по данным IMS Russia «Аудит государственных и муниципальных закупок лекарственных средств в РФ. Контракты»).

Параметры использования ресурсов здравоохранения:

Обзор клинико-экономической модели. Модель оценивает экономическую эффективность дапаглифлозина и основана на результатах исследования UKPDS 68 [8], которая была адаптирована McEwan P., et al. (2006 г.) [28] — Cardiff diabetes model, чтобы точно отразить исходы СД 2 типа у пациентов, получавших дапаглифлозин и альтернативные препараты сравнения.

Модель учитывает инкрементальный анализ полезности затрат (Incremental Cost-Utility Analysis / ICUA) конкретного препарата и состоит из двух линий терапии, предоставляя долгосрочные экономические оценки и влияние на здоровья пациентов с СД 2 типа.

Инкрементальный показатель полезности затрат (Incremental Cost-Utility Ratio / ICUR) оценён посредством расчёта добавленных лет качественной жизни через показатель QALY (Quality Adjusted Life Years), т.е. сколько стоит лечение за один год жизни в полном здоровье. На протяжении курса лечения в модели оценивается динамика QALY в разных медицинских статусах.

ICUR определяется путём сравнения затрат на про-ведение терапии в стратегиях лечения, и деления этого значения на индекс QALY. Показатель ICUR рассчитывали по формуле:

ICUR = (DC1-DC2) / (Ut1 - Ut2)

где DC и DC — прямые медицинские затраты на лечение 1 больного препаратами сравнения в изучаемых стратегиях;

Ut и Ut — полезность медицинского вмешательства, выраженная в QALY, у препаратов сравнения в изучаемых Стратегиях лечения.

Исходы, связанные с СД 2 типа, были смоделированы на основании результатов модели Вейбулла, разработанной в исследовании UKPDS 68, в которой пропорциональные риски были получены из когорты 5 102 пациентов с СД 2 типа в возрасте 25-65 лет, проживающих в Великобритании [8]. Были разработаны семь уравнений для 10-летнего риска развития осложнений СД 2 типа. Осложнения СД, спрогнозированные в модели, включали терминальные стадии микроангиопатии и сердечно-сосудистые осложнения (рис. 1).

Рис. 1. Упрощённая схема модели развития осложнений СД 2 типа

Каждый из этих исходов связан с показателями полезности (качество жизни) и прямыми медицински-ми затратами. Пациенты моделируются до достижения периода дожития, равного 20 годам. После того, как все пациенты были смоделированы, соответствующие статистические данные обобщены и представлены.

В фармакоэкономическом исследовании оценены как минимум четыре критичных для Cardiff diabetes model [28] параметра клинической эффективности (динамика гликозилированного гемоглобина, массы тела, уровня холестерина, артериального давления), а также частота гипогликемий [9, 27, 28].

Особый интерес представляют общие прямые медицинские затраты и показатели QALY`s за моделируемой временной горизонт, в том числе, связанные с осложнениями и лечением, которые применяются для оценки показателей полезности затрат.

Дисконтирование. Дисконтирование стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболевания и результатов производилось по дисконтной ставке 3,5% в год [62].

Анализ фармакоэкономической целесообразности. Для решения проблем, связанных с формальным ограничением анализа ICUA, в модель был включён расчёт порогового значения «готовности общества платить» (wtP — willingness to pay ratio) [критерий фармакоэкономической целесообразности — cost-effectiveness threshold] за улучшение клинических исходов, рассчитанный как размер трёхкратного ВВП на душу населения. В РФ в 2013 г. wtP составлял: 66 689 094 077 546 руб. ÷ 143,3 млн.человек = 465 381 руб./чел./год х 3 = 1 396 143 руб. [63-66]. Применительно к данному фармакоэкономическому анализу wtP отражал ту сумму, которую российское общество готово потратить на достижение терапевтического эффекта от применения противодиабетических препаратов, т.е. является экономически приемлемым в рамках системы лекарственного возмещения в РФ.

Прочее. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах 2014 года, произведены в MS Excel, 2010 г., доступны и «прозрачны» для анализа. Окончательные данные выражены в рублях в показателях QALY и ICUR.

Результаты исследования

Анализ прямых медицинских затрат

В качестве цен на медицинские услуги использованы тарифы Московского городского ФОМС, а на не-которые лабораторные исследования — тарифы компании «Инвитро» (Москва).В анализ прямых медицинских затрат были включены следующие исходы СД 2 типа:

Все расчёты стоимости осложнений СД 2 типа были произведены по Стандартам оказания медицинской помощи, утверждённые Министерством здравоохранения РФ.

Стоимость лечения тяжёлой гипогликемии была взята из исследования Шестаковой М.В. и соавт., 2009 г. [57].

Стоимость препаратов сравненияВ данном исследовании стоимость изучаемых лекарственных препаратов определялась по данным IMS Russia «Аудит государственных и муниципальных закупок лекарственных средств в РФ. Контракты» на аукционные цены тендеров по РФ за июнь 2013 — май 2014 гг. [24]. При наличии нескольких форм выпуска лекарственного средства рассчитывалась средняя цена за единицу дозы (мг, МЕ, таблетки, инъекции), а суточная стоимость — как произведение суточной дозы на среднюю стоимость единицы дозы (табл. 2). В связи с тем, что на момент проведения исследования не было данных об аукционных продажах дапаглифлозина (Форсиги) 10 мг №30, в исследовании используется её расчётная цена: цена прайс-листа компании + 10% (надбавка оптового звена) + 10% НДС.Показатели полезности (утилитарности)В табл. 3 показаны показатели полезности исходов СД 2 типа по опроснику EQ-5D [58-60].

Стратегия лечения №1В данную Стратегию лечения №1 были включены 1000 пациентов с СД 2 типа, демографические данные, а также факторы риска были взяты из исследования Hermansen K. et al. (2007 г.) [67], а анамнез из исследований [50, 51, 54].

В данном фармакоэкономическом исследовании препаратами сравнения были метформин + ситаглиптин vs метформин + дапаглифлозин (Глюкофаж + Янувия vs Глюкофаж + Форсига). Препаратом второй линии терапии был выбран инсулин гларгин (Лантус). Временной горизонт был равен 20 годам (средний период дожития в эпидемиологическом исследовании Калашниковой М.Ф. и соавт.) [50]. Характеристики пациентов, включённых в данную Стратегию №1, показаны в табл. 4.Результаты анализа Стратегии лечения №1 показаны в табл. 5.

Стратегия лечения №2В данную Стратегию лечения №2 были включены 1000 пациентов с СД 2 типа, демографические данные, а также факторы риска были взяты из исследования Nauck M.A. et al., 2011 г. [32], а анамнез из исследований [50, 51, 54].

В данной Стратегии лечения №2 препаратами сравнения были метформин + глимепирид vs метформин + дапаглифлозин (метформин + Амарил М vs Глюкофаж + Форсига). Препаратом второй линии терапии был выбран инсулин гларгин (Лантус). Временной горизонт равнялся 20 годам (средний период дожития в эпидемиологическом исследовании Калашниковой М.Ф. и соавт.) [50]. Характеристики пациентов, включённых в данную Стратегию №2, показаны в табл. 6.

Результаты анализа Стратегии лечения №2 показаны в табл. 7 (временной горизонт анализа — 20 лет (период дожития больных с СД 2 типа в РФ) [50].

Анализ фармакоэкономической целесообразности Анализ показателей полезности затрат (табл. 8) показал, что показатели ICUR не превышают порогового значения «готовности общества платить» (wtP) ни в одной из сравниваемых Стратегий лечения.

Основные выводы

1. Фармакоэкономический анализ показал, что при применении стратегии лечения:a. метформин + дапаглифлозин vs метформин + ситаглиптин показатель QALY составил 9,83 и 9,82, соответственно, а ICUR — 341 413 руб.;b. метформин + дапаглифлозин vs метформин + глимепирид показатель QALY составил 9,83 и 9,47, соответственно, а ICUR — 145 213 руб.

2. Применение комбинированной терапии метформин + дапаглифлозин является экономически приемлемой стратегией лечения по сравнению с комбинирован-ной терапией метформином + ситаглиптином и метформином + глимепиридом, т.к. показатели ICUR для терапии метформин + дапаглифлозин не превышают порогового значения «готовности общества платить» ни в одной из сравниваемых стратегий лечения.

3. Стратегия лечения метформин + дапаглифлозин является фармакоэкономически целесообразной и под-лежит государственному возмещению затрат России.

Ограничения исследования

Представленный сравнительный фармакоэкономический анализ, основанный на результатах проверенных РККИ, имеет ряд ограничений:

1. большинство исследований, посвящённых изучению эффективности и безопасности новых сахароснижающих препаратов непродолжительны;2. в исследования обычно включают более комплаентных пациентов, не соответствующих тем, которые реально встречаются в клинической практике,

3. в них часто используются субоптимальные режимы повышения доз и сами дозы.

Мы не ставили себе задачу включать в анализ все возможные методы лечения СД 2 типа и описывать все необходимые критерии для выбора того или иного ПСП. Решение о том, каким способом лечить пациента, остаётся прерогативой врача и самого пациента, с учётом особенностей каждого конкретного клинического случая.