Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения ревматоидного артрита (РА), фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов медицины [1, 2]. В силу большой распространенности, высокой частоты поражения лиц трудоспособного возраста, значительного процента инвалидизации больных РА представляет серьезную медико-социальную проблему. Исследования патогенеза воспалительного процесса при РА за последние 20 лет позволяют считать, что Т–клетки играют ключевую роль, как в развитии, так и в дальнейшем прогрессировании заболевания [1]. Именно с активацией Т–клеток связывают включение в воспалительный процесс некоторых других типов клеток (В–клеток, дендритных клеток, фибробластоподобных синовиоцитов), необходимых для поддержания воспаления и прогрессирования деструкции суставов, стимуляцию плазмоцитов, макрофагов, фибробластов к продукции провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ–1) [2].

Данный взгляд на патогенез РА предполагает, что основные усилия фармакотерапии должны быть направлены на применение регуляторов пролиферации активированных Т–клеток. Базисным средством, эффективно влияющим на эти клетки и подавляющим воспаление, является лефлуномид (Арава) (Sanofi-Aventis, Франция), в отличие от других препаратов специально разрабатывавшийся для лечения РА, который (в том числе тяжелые его формы) является основным показанием для лефлуномида. Лефлуномид снижает синтез пиримидиновых нуклеотидов тормозит пролиферацию активированных Т–клеток, [3] изменяет Т–клеточный аутоиммунный ответ, подавляет синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает Т–зависимый синтез антител В–клетками [4]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–k. [5] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов). Высокая клиническая эффективность и базисные свойства лефлуномида в отношении РА подтверждены рядом мультицентровых рандомизированных контролируемых испытаний, сравнивавших лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином [6].

По химической структуре лефлуномид – низкомолекулярное (270 Д) производное изоксазола. В желудочно-кишечном тракте и в плазме лефлуномид быстро превращается в активный метаболит малононитриламид, на 99,3% связывающийся с белками плазмы. Период полувыведения препарата составляет около двух недель. Выводится лефлуномид через почки и желудочно-кишечный тракт практически в равных соотношениях [7]. Сравнительная характеристика препаратов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика базисных антиревматических препаратов

Лефлуномид назначается сначала в дозе 100 мг 1 раз в сутки на 3 дня; затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 20 мг в день. Лишь при достижении стойкой ремиссии или развитии побочных эффектов возможно уменьшение поддерживающей дозы до 10 мг. Многочисленные международные исследования свидетельствуют о высокой эффективности лефлуномида, стойком снижении выраженности деструкции костной ткани при РА, подтвержденном рентгенологически в течение 1-го и 2-го года, достоверно более выраженном по сравнению с метотрексатом [7]. Кроме того, лефлуномид может с успехом использоваться в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна.

Фармакоэкономическая экспертиза Аравы проводилась нами с использованием общепринятых методов экономического анализа. Применялись анализы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность (утилитарность)», экономическое моделирование («марковские модели»).

Экономическая оценка эффективности определенной медицинской программы или метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на их проведение и их эффективности, включая в себя прямые и непрямые «затраты». Прямые медицинские затраты включают стоимость лекарственных средств, стационарного лечения, визитов к врачам, затраты на коррекцию побочных эффектов и лечение сопутствующих заболеваний [8]. Более сложным представляется учет непрямых затрат, таких как потеря дохода для семьи, снижение производительности для общества, ухудшение качества жизни (КЖ) и др. Было выполнено математическое моделирование лечения больных с РА с учетом применения различных методов лечения (рис. 1).

Рис. 1. Древо решений: прямые медицинские затраты на 1200 человек

Проводилось сравнение следующих схем терапии:

Арава 100 мг 1-3 раза в день, далее 20 мг 1 раз в день в сравнении с:

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «затраты-эффективность» (СЕА – cost effectiveness analysis) по формуле СЕА=С/Еf, где «СЕА» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «С» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов). «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижения положительного результата по выбранному критерию эффективности). Учитывались цены на лекарственные препараты (март 2008 г.). Базовые затраты на единицу эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оценка базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года по параметру «затраты-эффективность» с учетом количества ремиссий и обострений (на 1200 чел.)

Примечание.

* – исследования US301, MN301, MN302 (Practical Management of Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Leflunomide)

** – исследования US301, MN302

*** – исследования MN301, COBRA

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

^ – исследование ATTRACT   

Таблица 3. Сравнительная оценка побочных эффектов при проведении базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года

Примечание.

* – без отмены препарата.

** – с отменой препарата и переходом на другие препараты

1 – для больных, чувствительных к метотрексату (резистентность 40%)

2 – для больных, чувствительных к сульфасалазину (резистентность 36%)

Более низкие, в сравнении с лефлуномидом, показатели затрат на монотерапию сульфасалазином действительны только для 64% больных, поскольку первичная резистентность к этому препарату встречается в 36% случаев [9]. Следовательно, на каждую сотню больных будет не менее 36 человек, исходно не чувствительных к препарату. Для выявления клинической резистентности требуется, как минимум, три месяца терапии сульфасалазином с последующим переходом на комбинированную терапию, что заметно увеличивает расходы и свидетельствует в пользу экономичности стартовой терапии лефлуномидом. Также низкие показатели исходной чувствительности демонстрирует метотрексат, уровень индуцированной резистентности к которому составляет не менее 40% [10]. Лефлуномид имеет только один достоверно установленный механизм резистентности – изменение целевых энзимов (повышение активности или экспрессия дигидро-оротат-дегидрогеназы). Сульфасалазин обладает, как минимум, уже двумя механизмами – увеличением эффлюкса и повышение метаболизма до 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, неактивных при РА.

Больше всех механизмов резистентности имеет метотрексат. Среди главных:

С учетом вышеприведенных данных, модификация расчетов, отражающая реальную фармакоэкономическую составляющую применения лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина, выглядит следующим образом. Допуски моделирования ситуации:

Сценарий 1: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 2).

Сценарий 2: лечение лефлуномидом или метотрексатом с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 3).

Сценарий 3: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с инфликсимабом (рис. 4).

Сценарий 4: лечение лефлуномидом или сульфасалазином с последующим переходом в последнем случае на комбинацию с циклоспорином (рис. 5).

Исходя из полученных данных, устанавливается так называемый дисольвированный (dissolve – растворять) коэффициент CER, усредняющий расходы на проведение разных вариантов комбинированной терапии с применением метотрексата или сульфасалазина, соответственно. Проведенные расчеты показывают, что лефлуномид имеет экономические преимущества перед проведением монотерапии метотрексатом или сульфасалазином главным образом из-за более высокой эффективности (рис. 6).

Рассчитан коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)»: CUR=DC/Ef, где CUR – соотношение «затраты-полезность (утилитарность)», DC – прямые затраты, Ef – эффективность лечения для больных, чувствительных к метотрексату. Следует отметить, что для таких пациентов (приемлемым коэффициентом считается 0,55) метотрексат принимается эффективным, если он помогает не менее чем 55% пациентам. За единицу «полезности» («утилитарности») было принято изменение (в %) оценки пациентами по шкале SF-36 своего КЖ. Опросник SF-36 является общепринятым для оценки качества жизни при РА по показателям физического и психологического здоровья. Оцениваются следующие критерии: физическое здоровье (ФЗ), ролевое функционирование (РФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизненная сила (ЖС), социальная активность (СА), ролевое эмоциональное функционирование (РЭ) и психологическое здоровье (ПЗ).

В случае ответа на метотрексат показатель добавленных качественных лет жизни (QALY) составляет 9,1 лет. Вместе с тем, в случае метотрексат-резистентности он снижается в среднем в 15,11 раз (!) – до 0,6 [11]

Полученные результаты по утилитарной стоимости определенным образом связаны с QALY. Поскольку непосредственные данные отсутствуют, применено допущение, что данные расходы покрывают 1 QALY в случае метотрексат-чувствительности. В случае метотрексат-резистентности показатели существенным образом изменяются. Следует подчеркнуть, что для этих больных (с метотрексат-резистетностью) Арава, как правило, сохраняет свою эффективность, а, следовательно, ее фармакоэкономические характеристики не изменяются. В то же время при метотрексат резистентности затраты вырастают пропорционально уменьшению QALY, т.е. в 15,11 раз, что отражено в табл. 4.

Таблица 4. Сравнительная CUR (руб.) для разных режимов базисной терапии ревматоидного артрита в течение 1 года (на 1200 чел.) с помощью шкалы SF-36 [56]

Оценка экономических параметров, связанных с качеством жизни, лечения препаратами базисной терапии РА, показывает, что метотрексат имеет преимущества перед лефлуномидом в случае метотрексат-чувствительности больных. В случае же метотрексат-резистентности (40% случаев), метотрексат уступает лефлуномиду по экономичности.

С другой стороны, известно, что в ряде случаев при неэффективности лефлуномида осуществляется его комбинирование с метотрексатом или переход на монотерапию метотрексатом. Поскольку утилитарная стоимость метотрексата ниже, чем у лефлуномида, данный сценарий в нашем экономическом анализе не рассматривался.

Выводы: