Введение

В данной статье обсуждаются побочные эффекты и частота их возникновения у шести современных противоэпилептических препаратов второго поколения (ПЭП-II):

Все данные о побочных эффектах ПЭП-II получены из контролируемых клинических исследований.

По сравнению с препаратами первого поколения (ПЭП-I): фенобарбитал (ФБ), примидон (ПРД), фенитоин (ФНТ), карбамазепин (КБЗ), вальпроевая кислота (ВПК), у большинства ПЭП-II намного меньше побочных эффектов, связанных со стимуляцией или торможением активности ферментов, например, когнитивные, гормональные и другие. Это упрощает терапию и улучшает комплаентность больных, что абсолютно необходимо для успешного ведения больных с парциальной или генерализованной эпилепсией [25]. ПЭП-II расширяют арсенал средств лечения и являются новым шагом в оптимизации индивидуальной терапии эпилепсии.

Хотя эти препараты более безопасны и лучше переносятся, большинство из них, тем не менее, вызывают неблагоприятные побочные эффекты. В таблице суммирована частота появления наиболее частых побочных эффектов некоторых ПЭП-II.

Таблица. Частота побочных эффектов некоторых новых противоэпилептических препаратов, модифицировано из [7]

Примечание. * – Малая доза (200-400 мг/сут); ГБП – габапентин; ЛТД – ламотриджин; ТПМ – топирамат.

Габапентин (ГБП). Самыми частыми побочными эффектами ГБП являются сонливость, слабость, головокружение и увеличение массы тела [9]. ГБП не изменяет показатели функций печени, почек и эндокринной системы и не влияет на клеточный состав крови. Описано несколько случаев двигательных расстройств [20]. Данных о возможном тератогенном действии у людей недостаточно.

При применении ЛТД описано развитие блефароспазма [27]. В результате взаимодействия ЛТД с КБЗ может появиться витилиго и тошнота, которые устраняются снижением дозы КБЗ.

В экспериментах на животных тератогенного действия не обнаружено, но соответствующих данных об эффектах у людей недостаточно. К настоящему времени у 707 беременных женщин, получавших монотерапию ЛТД, зарегистрирована частота нарушений развития плода в 2,8%; при монотерапии другими ПЭП эта цифра составляет 3,3-4,5%, согласно Реестра беременных, принимающих ламотриджин [14]. По данным одного североамериканского реестра, частота расщепления верхнего нёба составляет 8,9 случая на 1000 детей, но эта цифра нуждается в подтверждении. ЛТД проникает в грудное молоко [19].

В целом, ЛТД хорошо переносится. В некоторых исследованиях при применении ЛТД даже обнаружена стабилизация настроения, антидепрессивное действие, улучшение внимания и познавательных функций [26]. У 6,4% больных наблюдаются нарушения сна, которые частично устраняются путём приёма препарата по утрам или в середине дня [22].

Окскарбазепин (ОКС). Самыми частыми побочными эффектами ОКС являются головная боль, витилиго, сонливость, тошнота, диплопия, рвота и атаксия [3]. В целом, препарат хорошо переносится, и побочные эффекты бывают реже, чем при применении КБЗ [8]. Часто их можно избежать путём аккуратного повышения начальной дозы (600 мг/нед). Следует помнить, что ОКС может вызывать гипонатриемию до <125 ммоль/л [12], которая в редких случаях сопровождается спутанностью сознания. Благодаря слабой способности к лекарственному взаимодействию ОКС менее влияет на уровень свободного тестостерона, чем КБЗ [10]. Это может быть важно с учётом риска нарушения эрекции и развития гипогонадизма. Помимо уровня тестостерона, после перехода с КБЗ на ОКС также нормализуется уровень общего холестерина [4].

Прегабалин (ПГБ). Самыми частыми побочными эффектами в контролируемых клинических исследованиях были головокружение (38%), сонливость (28%), атаксия (19,5%) и увеличение массы тела (15,9%) при максимальной дозе препарата 600 мг [4].

Топирамат (ТПМ). Долгосрочные исследования показали хорошую переносимость и отсутствие симптомов отмены препарата [21]. Самым частым побочным эффектом было дозозависимое снижение массы тела [23]. Кроме того, наблюдались побочные эффекты со стороны ЦНС – снижение концентрации внимания, психомоторная заторможенность, нарушение речи, головокружение, сонливость, слабость, спутанность сознания и атаксия. Возможно развитие парестезии, связанной с торможением активности карбоангидразы. Следует обратить внимание на то, что ТПМ способствует формированию кальций-фосфатных почечных камней из-за ослабления выведения цитратов с мочой и, соответственно повышения рН мочи. В некоторых случаях при применении ТПМ могут появляться симптомы глаукомы. Данных о применении препарата во время беременности недостаточно, поэтому ТПМ можно применять при беременности только после тщательной оценки соотношения риск-выгода. Монотерапия в дозах 100-200 мг обычно переносится лучше, чем комбинированная терапия.

Заключение          

ПЭП-I (ФБ, ПРД, ФНТ, КБЗ, ВПК) обладают повышенной способностью развивать побочные эффекты из-за активации/торможения активности ферментов. Помимо нарушения познавательных функций и функций эндокринной системы, длительное применение этих препаратов может сопровождаться изменениями костей (остеопорозом) и соединительной ткани (гиперплазия дёсен, контрактура Дюпюитрена, гипертрихоз и т.д.). Кроме того, гормональные и метаболические расстройства приводят к нарушению сексуальных функций [10, 11, 15, 16, 18].

Эти побочные эффекты маловероятны для большинства ПЭП-II, поэтому сейчас представляется возможным улучшить переносимость лечения. В контролируемых исследованиях частота досрочного прекращения применения ГБП, ЛЕВ, ЛТД, ОКС, ПГБ и ТПМ была меньше, чем для КБЗ, ВПК и ФНТ [24].

Таким образом:

В настоящее время эпилептологи ожидают появление ПЭП нового поколения: ганалоксон, BIA2-093, бриварацетам, фтор-фелбамат, харкосерид, ремаземид, сафинамид, стирипентол, талампанел, SPD 421, ретигабин и других, которые пока проходят доклинические и клинические исследования.