Введение

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) занимает ведущие позиции в структуре заболеваемости женского населения во всем мире, при этом является одной из основных причин смертности у женщин, страдающих онкологическими заболеваниями. В России данная патология является наиболее распространенной причиной смертности у женщин в возрасте 45–55 лет. Только лишь за последние 20 лет уровень смертности увеличился на 64%, при этом, по данным 2014 года 61 376 больных с впервые в жизни установленным диагнозом мРМЖ взяты на учёт [1]. Хотя, общеевропейский показатель выживаемости при РМЖ составляет 75%, к сожалению, мРМЖ остаётся неизлечимым заболеванием. В Российской Федерации медиана выживаемости больных с метастатическим раком молочной железы составляет 2436 месяцев, но есть группа больных с высокой ожидаемой продолжительностью жизни — 15% пациенток живут более 5 лет [2]. По данным института CTCA США (Cancer Treatment Centers of America) и базы данных программы NCI’s SEER (NCI’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) 5летняя выживаемость больных с диагностированным мРМЖ составила 29% и 22%, соответственно. Крупное международное рандомизированное клиническое исследование CLEOPATRA представило данные по медиане выживаемости в 56,5 месяцев на выбранной комбинации новых таргетных противоопухолевых препаратов [3]. При этом, несмотря на появление новых химиотерапевтических и таргетных препаратов в лечении РМЖ, антрациклины остаются основой неоадъювантной и адъюватной терапии [22]. Данный вид фармакотерапии на основе препаратов антрациклинового ряда сопряжён с возникновением серьёзных нежелательных реакций в виде антрациклиновой кардиомиопатии (АцКМП), лечение которой требует дополнительных затрат. Лекарственный препарат (ЛП) пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД), торговое наименование Келикс®, позволяет значительно сократить риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) по сравнению с доксорубицином. Ввиду более высокой стоимости терапии ПЛД целесообразно проведение сравнительного фармакоэкономического исследования ПЛД с доксорубицином.

Цель исследования

Провести фармакоэкономический анализ применения ПЛД у больных метастатическим РМЖ с повышенным риском кардиологических осложнений, имеющих в анамнезе предшествующее лечение антрациклинами.

Задачи исследования

Гипотеза исследования

Эффективность противоопухолевой терапии ПЛД сравнима по эффективности с терапией доксорубицином, при этом терапия ПЛД является более безопасной с точки зрения кардиологических осложнений. Применение ПЛД в подгруппе больных с предшествующей терапией антрациклинами позволяет увеличить продолжительность жизни больных за счёт снижения смертности изза АцКМП.

Методика исследования

В доступных источниках был проведён поиск и отбор работ по сравнению эффективности и безопасности использования ПЛД для лечения мРМЖ у целевой популяции. Далее проводился отбор публикаций, соответствующих тематике исследования. Предпочтение отдавалось в первую очередь метаанализам, рандомизированным клиническим исследованиям (РКИ), затем клиническим исследованиям (КИ) без рандомизации. Для оценки выживаемости и моделирования затрат на терапию серьезных ССО, возникающих у пациентов на фоне антрациклиновой терапии мРМЖ, были построены модель «Дерево решений» (рис. 1) и модель Маркова (рис. 2).

Частота возникновения ССО оценивалась на основании опубликованных в РКИ O’Brien [4] данных: она составила для пациентов, применявших ранее антрациклины, 2,7% для группы ПЛД и 38% для группы доксорубицина.

По данным врачей-кардиологов и экспертов, а также согласно опубликованным данным, выявлено, что сердечно-сосудистые осложнения, а именно АцКМП является одной из наиболее агрессивных форм кардиомиопатий: 2летняя смертность от АцКМП превышает 50% [5]. Смертность по причине мРМЖ не рассматривалась, было сделано допущение, что больные без развившихся ССО имеют благоприятный прогноз выживаемости по причине мРМЖ — более 5 лет (данная группа пациентов является целевой для исследуемого лекарственного препарата и, по разным оценкам, может составлять от 15 до 35% больных мРМЖ [3, 6, 7]).

Для построения Марковской модели был принят ряд допущений.

В основу экономических расчётов затрат на фармакотерапию мРМЖ ПЛД и доксорубицином была положена схема лечения пациентов, описанная в РКИ O’Brien [4], которая соответствует российским рекомендациям лечения мРМЖ [8]: ПЛД — 50 мг/м2 каждые 4 недели, доксорубицин — 60 мг/м2 каждые 3 недели. Расчёт средней дозы на 1 прием проводился по средней площади тела больных — 1,75 м2 [9]. Таким образом, средняя терапевтическая доза в расчёте на 1 больного на 1 цикл составила 87,5 мг для ПЛД и 105 мг для доксорубицина. В среднем больные получили 5,3 цикла в группе ПЛД (463,75 мг) и 6,3 цикла — в группе доксорубицина (661,5 мг) [4]. Терапия, которую получали пациенты после прогрессии заболевания, в РКИ [4] не была описана, и в данном исследовании не оценивалась. Для определения затрат на химиотерапию мРМЖ был проведён анализ зарегистрированных в государственном реестре цен производителей на ЛП, включенных в перечень «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)» [10] и рассчитана максимальная отпускная цена производителя с учётом НДС 10%.

На основе тарифов Программы государственных гарантий (ПГГ) г. Москвы [13] были определены прямые медицинские затраты на введение химиопрепаратов, которое включало посещение врачаспециалиста на амбулаторном этапе оказания помощи. Рассчитаны затраты на госпитализацию пациентов для коррекции кардиологических осложнений, возникающих на фоне химиотерапии. Стоимость посещения врача для введения химиотерапевтических лекарственных препаратов (ЛП) составила 1 484,69 руб. (из них 615,67 руб. за счёт средств обязательного медицинского страхования (ОМС), 869,02 руб. — за счёт средств бюджета г. Москвы). Затраты на госпитализацию пациента в стационар представлены суммой финансовых средств, выделяемых за счёт бюджета г. Москвы и средств, выделяемых по ОМС [13], при этом тариф по ОМС был проиндексирован на коэффициент относительной затратоемкости (КЗ) по профилю заболевания: КЗ — 1,42 (кардиомиопатия, уровень 1) [14]. Таким образом, расчётным путём была определена стоимость 1 случая госпитализации: 169 942,54 руб., из них — 109 085,51 руб. из бюджета г. Москвы, и 60 857,03 руб. — из бюджета ОМС. Затраты на вызов бригады скорой медицинской помощи (СМП) составили 8 649,69 руб. (3 276,61 руб. — из бюджета г. Москвы, 5 373,08 руб. — по ОМС). Затраты на стационарную помощь рассчитывались как сумма затрат на вызов СМП и затрат на стационарное лечение с учётом КЗ по профилю заболевания и составили на 1 законченный случай 178 592,23 руб. Стоимость реанимационных мероприятий, согласно тарифному соглашению по ОМС для г. Москвы [21], составляет минимум 16 391,6 руб. (1 категория сложности). Стоимость 1 дня реабилитации, согласно ПГГ г. Москвы, составила 2 407,00 руб. в стуки или 50 547,00 руб. на курс реабилитации 21 день (согласно экспертному мнению).

Для расчёта ожидаемых расходов на лекарственную терапию ХСН были определены средневзвешенные затраты на терапию в сутки каждым препаратом выбора из трёх фармакотерапевтических групп: βблокатор (карведилол 50 мг/сутки или метопролол 200 мг/сутки, бисопролол 10 мг/сутки, небиволол 10 мг/сутки) + иАПФ (каптоприл 150 мг/сутки или эналаприл 20 мг/сутки, рамиприл 10 мг/сутки, лизиноприл 1030 мг/сутки) + спиронолактон (25 мг/сутки) (источник — опрос экспертов). Вероятность использования каждого ЛП из группы βблокаторов и иАПФ была принята равной. Средневзвешенная стоимость лечения в сутки каждым из 3х компонентов рассчитывалась для оригинальных ЛП, включенных в перечень ЖНВЛП [10].

Итоговые затраты складывались из расходов на химиотерапию, затрат на получение химиопрепаратов в амбулаторном звене, затрат на терапию ССО, которые включали поддерживающую фармакотерапию ХСН, а также затраты, ассоциированные с госпитализацией пациента в стационар по причине ССО.

Затраты на химиотерапию и введение химиопрепаратов рассчитывались на среднее количество циклов (5,3 и 6,3 для ПЛД и доксорубицина). Затраты, ассоциированные с ССО были смоделированы на 6 лет (когортная симуляция с шагом 1 год) для популяции больных 1 000 человек. В качестве критерия эффективности в фармакоэкономическом анализе был принят показатель общей выживаемости больных, прогнозируемый с учётом равной эффективности сравниваемых ЛП, но различным профилем безопасности и факторами риска смерти от АцКМП. На основании данных по двухлетней смертности больных от АцКМП [7] была смоделирована средняя продолжительность жизни для всей когорты больных (n=1 000). Продолжительность жизни для каждого цикла определялась как суммарная продолжительность жизни больных без ССО и больных с ССО в соответствующем цикле.

Прогнозирование проводилось для целевой популяции больных мРМЖ с прогнозом выживаемости по основному заболеванию более 5 лет, которые ранее получали лекарственные препараты антрациклинового ряда. Был рассчитан показатель эффективности затрат (cost-effectiveness ratio — CER) и инкрементальный показатель эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratio — ICER) по сохраненным годам жизни (life years gained — LYG). Так как фармакоэкономическое моделирование проводилось для временного горизонта 6 лет, то целесообразно проведение дисконтирования затрат [11, 12]. Ставка дисконтирования была принята 3,5% в год, что соответствует общемировой практике [12]. По результатам исследования был проведен однофакторный анализ чувствительности по следующим критериям: цена за упаковку ЛП Келикс® варьировалась ±20%, стоимость лечения ХСН ±20%, тариф территориальной ПГГ для г. Москвы (стоимость случая госпитализации, вызова СМП, амбулаторного посещения врача, затраты на реабилитацию и реанимацию) ±20%, ставка дисконтирования 510%, частота повторных госпитализаций по причине ССО (95% ДИ 1,25-1,44) изменение горизонта моделирования 24 года.

Результаты

Обзор литературных данных по эффективности и безопасности терапии мРМЖ химиотерапевтическими препаратами антрациклинового ряда показал, что назначение ПЛД в качестве альтернативы стандартному доксорубицину позволяет снизить частоту возникновения кардиологических событий более чем в 5 раз: общий риск кардиотоксичности был достоверно выше на фоне применения доксорубицина, чем ПЛД (ОР = 3,16; 95% ДИ 1,58–6,31; P<0,001). Частота возникновения ССО для когорты пациентов с предшествующей антрациклиновой терапией в анамнезе составила 2,7% для ПЛД и 38% для доксорубицина. Данные по выживаемости без прогрессии были сопоставимы (6,9 месяцев и 7,8 месяцев для ПЛД и доксорубицина соответственно (HR) = 1,00; 95% (CI) 0,82-1,22). Общая выживаемость также достоверно не различалась (21 месяц и 22 месяца для ПЛД и доксорубицина соответственно (HR) = 0,94; 95% (CI) 0,74-1,19). Таким образом, пегилированная липосомальная лекарственная форма доксорубицина имеет равную эффективность по сравнению с доксорубицином, но при этом значительно превосходит его по профилю кардиологической безопасности.

Экономический анализ показал, что для оригинальных ЛП Келикс® (ПЛД) и Адрибластин® (доксорубицин) средневзвешенная стоимость 1 мг ЛП составляет 1 868,99 руб. и 27,10 руб., соответственно. Результаты расчётов стоимости химиотерапии мРМЖ препаратами выбора на курс лечения, а также стоимость введения ЛП представлены в табл. 1.

 Таким образом, дополнительные затраты на лекарственный препарат ПЛД в расчёте на 1 больного составляют 848 814,62 руб. Затраты на введение ЛП в группе ПЛД были несколько ниже (7 868,86 руб.), чем в группе доксорубицина (9 353,55 руб.), данная разница была обусловлена меньшим количеством курсов химиотерапии, получаемых в среднем больными.

Для расчёта затрат на поддерживающую фармакотерапию ХСН была определена средневзвешенная стоимость каждого ЛП в сутки: стоимость лечения одним ЛП из группы βблокаторов составляет 32,66 руб., иАПФ — 19,14 руб., спиронолактоном — 3,76 руб. в сутки. Таким образом, стоимость трехкомпонентной схемы терапии ХСН у больных мРМЖ (βблокатор + иАПФ + спиронолактон) обходится в среднем в 59,12 руб. (от 22,58 до 96,01 руб.) в расчёте на одного больного/сутки. Затраты в год составят 21 578,80 руб. в расчёте на 1 больного.

Результаты когортной симуляции продолжительности жизни с шагом модели 1 год, а также результаты моделирования суммарных затрат (на 6 лет), ассоциированных с ССО, которые включали поддерживающую фармакотерапию препаратами кардиологического профиля и расходы на госпитализацию пациентов в стационар по причине ССО, представлены в табл. 2.

При допущении, что целевая группа больных имеет среднюю выживаемость 5 лет по основному диагнозу мРМЖ, ожидаемая средняя продолжительность жизни с учётом летальности изза АцКМП (50% 2х летняя) может составить 5,41 и 4,20 для ПЛД и доксорубицина соответственно. Разница в продлённых годах жизни составит 1,21 года. Результаты представлены с учётом дисконтирования эффективности на 3,5% в год.

Затраты на лекарственную коррекцию ХСН, являющуюся тяжелой формой побочных реакций антрациклиновой терапии, в группе ПЛД составили 1 208,12 руб., затраты на госпитализацию по причине ССО — 12 715,18 руб., суммарно — 13 923,3 руб./ 6 лет на 1 больного. Затраты для доксорубицина составили 17 003,14 руб. на терапию ХСН, на госпитализацию — 178 954,41 руб., суммарно — 195 957,55 руб./ 6 лет на 1 больного. Таким образом, затраты на терапию ХСН для ПЛД в расчёте на 1 больного на 15 795,02 руб. ниже, чем в группе доксорубицина, а расходы на госпитализацию пациентов вследствие АцКМП для ПЛД на 166 239,23 руб. ниже, чем в группе доксорубицина.

Суммарные затраты на химиотерапию, посещение врача для получения химиотерапии, а также расходы, которые влекут за собой ССО, представлены в табл. 3. 

Полученные данные ясно свидетельствуют, что прямые затраты на химиотерапию ПЛД в сравнении с доксорубицином выше и составляют: 866 743,19 руб. и 17 928,57 руб. для ПЛД и доксорубицина, соответственно. Затраты на введение ЛП в группе ПЛД были незначительно ниже (7 868,86 руб.), чем в группе доксорубицина (9 353,55 руб.), данная разница была обусловлена меньшим количеством циклов химиотерапии, получаемых в среднем больными. Затраты на лекарственную коррекцию ХСН в группе ПЛД были в среднем на 15 795,02 руб. ниже, чем в группе доксорубицина. Расходы на госпитализацию пациентов вследствие АцКМП были на 166 239,23 руб. ниже, чем для доксорубицина. Необходимо отметить, что у пациентов в группе доксорубицина случаев госпитализации наблюдалось в 14,6 раз больше, чем у пациентов группы ПЛД. Ожидаемые суммарные затраты на 1 больного в течение 6 лет, включающие в себя химиотерапию (ПЛД или доксорубицин), стоимость введения ЛП, лекарственную терапию ХСН и госпитализацию в стационар по причине ССО могут составить: 888 535,34 руб. для ПЛД и 223 239,67 руб. для доксорубицина. Результаты представлены с учётом дисконтирования затрат на 3,5% в год. При этом дополнительные расходы для ПЛД в расчёте на 1 больного составят 665 295,68 руб. за 6 лет.

Так как ПЛД является более дорогостоящей лекарственной технологией, но при этом снижает количество кардиомиопатий по сравнению с доксорубицином, на следующем этапе были рассчитаны коэффициенты CER и ICER. Результаты представлены в табл. 4. 

Инкрементальный показатель эффективности затрат по продленным годам жизни (LYG) для ПЛД составляет 549 831 руб./1 LYG. Данная лекарственная технология является экономически эффективной для отечественной системы здравоохранения, т.к. коэффициент ICER (549 831 руб.) не превышает ПГП (утроенный ВВП на душу населения — 1 648 924 руб. на 2015 г.). Схематично результаты анализа с позиции приемлемости терапии для системы здравоохранения РФ [20] представлены на рис. 3.

Таким образом, лекарственная технология на основе пегилированного липосомального доксорубицина является экономически эффективной с точки зрения порога «готовности общества платить» (ПГП) для группы больных с мРМЖ и прогнозом выживаемости более 5 лет, которые ранее получали химиотерапию препаратами антрациклинового ряда.

Проведённый анализ чувствительности показал, что изменение цены на лекарственный препарат Келикс®, а также изменение цен на ЛП для лечения ХСН, изменение тарифов ПГГ финансирования медицинской помощи (стоимость посещения врача в амбулаторном звене, госпитализации в стационар, реанимации, вызова СМП, стоимость реабилитации) на 20% как в большую, так и в меньшую сторону, и даже изменение ставки дисконтирования затрат и эффективности с 3,5% до 10% несущественно влияют на результаты исследования. Лекарственная терапия ПЛД остаётся экономически эффективной с точки зрения ПГП (изменение ICER от 406 568 руб. до 693 094 руб.). Изменение горизонта моделирования до 4х лет, приводит к росту коэффициента ICER до 986 481 руб./за 1 год LYG, при этом терапия остается экономически эффективной по ПГП, при моделировании результатов на 2 года, ICER составит 2 864 412 руб., что считается приемлемым для Российской системы здравоохранения (не превышает 2 х ПГП = 3 297 848 руб.).

Обсуждение 

По литературным данным был проведён сравнительный анализ показателя стоимость одного продленного года жизни (ICER) для ПЛД с аналогичными показателями для ЛП, используемых в химиотерапии и таргетной терапии мРМЖ в РФ. Полученные результаты могут свидетельствовать, что Келикс® (ПЛД) является экономически эффективной лекарственной технологией с точки зрения ПГП (ICER терапии ЛП Келикс® 549 831 руб.) относительно терапии ЛП Кадсила® (трастузумаб эмтанзин) (ICER от 6 150 597 руб. до 8 151 824 руб.) [18] и терапии ЛП Бейодайм® (пертузумаб + трастузумаб) (ICER 8 150 535 руб.) [17]. ICER для терапии ЛП Герцептин® (трастузумаб) составил 860 704 руб./на каждый LYG [19], что косвенно сопоставимо с полученными результатами ICER для терапии ПЛД (549 831 руб.).

Ограничения исследования

Для моделирования исходов терапии были использованы данные клинических исследований об эффективности и безопасности препаратов сравнения, поскольку прямых сравнительных исследований эффективности применения ПЛД и доксорубицина у пациентов с мРМЖ в условиях реальной клинической практики не проводилось.

Также стоит отменить, что важен дифференцированный отбор врачом целевой когорты пациентов, для которых назначение ПЛД будет являться целесообразным с клинической и экономической точки зрения: женщины с предшествующей антрациклиновой терапией мРМЖ в анамнезе, повышенным риском кардиологических осложнений, а также благоприятным прогнозом выживаемости.

Полученные результаты являются чувствительными к изменению горизонта моделирования исходов терапии.

Выводы

В ходе клинико-экономического моделирования эффективности и затрат применения ЛП Келикс® (ПЛД) у группы пациентов с мРМЖ, по сравнению с применением доксорубицина, были получены следующие результаты:

Таким образом, выбор терапии ПЛД для пациентов с мРМЖ является экономически и клинически обоснованным для отечественной системы здравоохранения.

Заключение

Результаты клинико-экономического исследования показали, что применение пегилированного липосомального доксорубицина (Келикс®) у группы пациентов с диагнозом мРМЖ с предшествующей терапией антрациклиновыми противоопухолевыми антибиотиками в анамнезе, высоким риском кардиологических осложнений, а также благоприятным прогнозом выживаемости, является целесообразным и более предпочтительным с клиникоэкономической точки зрения по сравнению с применением доксорубицина, что позволяет рассматривать ПЛД в качестве препарата выбора для отечественной системы здравоохранения.