Введение

Рак яичника (РЯ) является тяжёлым онкологическим заболеванием, играющим важную роль в общей картине онкогинекологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации. Так, на 2014 г. в Российской Федерации превалентность РЯ составляла 70,5 на 100 000 населения [18]. При этом среди впервые выявленных случаев заболевания на III стадию приходилось 40,4% больных, а на IV — 20,5% [18], что означает сравнительно неблагоприятный прогноз и тяжёлое течение заболевания [9, 23, 27] у более чем 60% пациенток с впервые выявленным раком яичников. Тем не менее, современные методы лечения, включающие химиотерапию препаратами платины и современные цитостатические средства, позволяют добиться существенного увеличения продолжительности общей и безрецидивной выживаемости среди пациенток со сравнительно поздней стадией онкологического процесса [23, 27]. Среди современных цитостатических препаратов, применяемых в сочетании с препаратами платины в рамках терапии РЯ, одним из наиболее востребованных является паклитаксел [1, 11]. К сожалению, данный препарат является чрезвычайно малорастворимым. Это приводит к необходимости использования препарата Кремафор® — токсичного неионного солюбилизатораэмульгатора. Помимо токсичности, данный эмульгатор характеризуется крайне высокой аллергогенностью (приводящей к необходимости проведения комплексной премедикации пред каждым введением), а также способностью экстрагировать высокотоксичные компоненты из материалов, используемых при производстве типичных систем для внутривенных вливаний (что приводит к необходимости использовать дорогостоящие специализированные системы) [1, 11, 27]. Вышеперечисленные ограничения обуславливают потребность в создании форм паклитаксела, не требующих использования эмульгатора Кремафор® для введения. Решением этой проблемы стала мицеллярная технология XR17, позволяющая сформировать водорастворимые наночастицы, состоящие из биомиметического анионного поверхностноактивного вещества и паклитаксела. Данная рецептура, получившая название Пакликал®, позволяет избежать комплексной премедикации перед введением лекарственного средства, не требует использования специализированных систем введения, а также приводит к общему снижению числа серьезных нежелательных явлений (СНЯ) [7]. Проведённое РКИ III фазы, направленное на сравнение терапии препаратом Пакликал® и карбоплатином с терапией паклитакселом (Таксол®, использующий Кремафор®) карбоплатином, показало, что препарат Пакликал® не уступает препарату Таксол® (использующему Кремафор®) по показателям эффективности и безопасности [12]. Ввиду высокой потребности Российской онкологии в препаратах, основанных на паклитакселе, представляется актуальным произвести фармакоэкономическую оценку препараты Пакликал® и Таксол® на основании имеющихся сведений РКИ, с целью выявления наиболее экономически рационального из этих двух препаратов в условиях здравоохранения РФ, что и является предметом настоящего анализа.

Цель исследования

Оценить фармакоэкономические свойства препаратов Пакликал® и Таксол® качестве адъювантной химиотерапии в сочетании с карбоплатином у больных с рецидивирующим эпителиальным раком яичника в условиях Российской Федерации.

Задачи исследования

Методология исследования

Настоящее исследование проводилось в соответствии с отраслевым стандартом «Клиникоэкономические исследования», применяемому в Российской Федерации (РФ) [19]. Применяли следующую методологическую схему: обозначение цели исследования; выбор альтернатив; выбор методов анализа; определение затрат (издержек); определение критериев безопасности; выбор исходов; проведение анализа эффективности затрат; анализа чувствительности; анализа «влияния на бюджет», формирование выводов и рекомендаций.

Был проведён поиск научных публикаций, посвящённых РКИ, сетевым метаанализам и систематическим обзорам лечения ХБС у онкологических больных. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевыми словами были: «clinical trials», «metaanalysis», «economics», «pharmaceutical», «cost», «model», «evaluation», «oncology» «paclical» «paclitaxel» «ovarian» «cancer» и другие.

Критерии включения. В анализ вошли публикации, в которых описывались РКИ, изучавшие эффективность и безопасность применения различных сравниваемых таксанов при терапии РЯ.

Критерии исключения. В анализ не вошли исследования, целью которых была только сравнительная экономическая оценка методов терапии РЯ.

Целевой популяцией были пациентки старше 18 лет с верифицированным диагнозом «рецидивирующий эпителиальный рак яичника» (III стадия), после 1ой линии химиотерапии и циторедуктивного хирургического вмешательства.

Количество анализируемых пациентов: в каждой моделируемой альтернативной группе по 1000 больных.

Перспектива анализа. Фармакоэкономический анализ осуществлён с позиции российской системы здравоохранения в рамках системы обязательного медицинского страхования (ОМС), анализ влияния на бюджет проводился с точки зрения общественной перспективы.

Основной аудиторией являются терапевты, онкологи, организаторы здравоохранения, специалисты по экономике здравоохранения.

Временной горизонт. Исследование охватывает период назначения альтернативных схем терапии в течение 18 недель (6 циклов терапии). После этого для нужд проведения BIA выполнялся дополнительный анализ выживаемости продолжительностью 12 месяцев.

Препараты сравнения. В рамках данного фармакоэкономического анализа препаратами сравнения являются:

Источники данных о сравнительной клинической эффективности: РКИ III фазы, направленные на сравнение терапии препаратами Пакликал® и Таксол® [12].

Критерии клинической эффективности:

Критерии безопасности:

Источник данных о ценах на сравниваемые препараты:

Параметры использования ресурсов здравоохранения. Были рассчитаны прямые медицинские затраты, включающие следующие компоненты:

В качестве цен на диагностику, лабораторные и инструментальные методы исследований были взяты тарифы на медицинские услуги, утверждённые приказом Московского городского ФОМС в 2015 г. [22].

Непрямые (косвенные) немедицинские затраты. Учитывались непрямые затраты, связанные с преждевременной смертностью и недополученным валовым внутреннем продуктом (ВВП), которые рассчитывались методом человеческого капитала («human capital approach»). При этом, исходя из существующей практики проведения медикосоциальной экспертизы [20] предполагалось, что пациентки без признаков прогрессирования заболевания после окончания основного курса терапии могут частично осуществлять трудовую деятельность и имеют II группу инвалидности.

Обзор клиникоэкономической модели. В ПО Microsoft Excel была создана комплексная модель, состоящая из модели «древа принятия решений» (рис. 1.) (для нужд моделирования базового курса терапии) и модели Маркова для нужд моделирования выживаемости без прогрессирования с целью проведения BIA (рис. 2). Пациенты, успешно прошедшие «древо принятия решений» (т.е. не выбывшие по причине смерти прошедшие более одного цикла терапии) переходят на вход модели Маркова. Следует заметить, что для нужд этапа «древа решений» раздельно учитывались события выбывания, не связанного со смертью для каждого цикла. При этом на Марковский этап переходят все пациенты, получившие более одного полного цикла (то есть вся подгруппа пациентов полностью удовлетворяющих требованиям протокола лечения, описанного в РКИ [12]), что позволяет учесть влияние на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования прерванных курсов лечения и в полной мере использовать имеющиеся данные РКИ [7, 12]. Общая продолжительность первого этапа составляет 18 недель и симулирует 6 трёхнедельных курсов базовой терапии. Марковская модель, в которую поступают прошедшие этап «древа решений» пациенты, имела длину цикла, равную одному месяцу, была разработана в соответствии с существующей практикой проектирования Марковских моделей для нужд медикобиологического моделирования. Вероятность наступления прогрессирования для каждого последующего цикла, для каждого из исследуемых препаратов была получена на основании опубликованных кривых Каплана–Мейера [12] по методике P. Guyot et al [3]. Общее число циклов в модели Маркова было равно 12, что соответствует году последующего наблюдения пациентов и достаточно для того, чтобы адекватно отразить особенности влияния исследуемых препаратов на показатели выживаемости и прогрессирования. В ходе моделируемого курса терапии на этапе «древа решений» для каждой симулируемой группы регистрируется набор параметров клинической эффективности и безопасности, а также параметры прямых медицинских затрат. На этапе Марковского моделирования регистрировались параметры непрямых немедицинских затрат, при этом на основании существующей практики медикосоциальной экспертизы [20, 27] считалось, что пациенты, у которых отсутствует прогрессирование, частично способны осуществлять трудовую деятельность и имеют вторую группу инвалидности, в то время как пациенты с прогрессированием получают первую группу инвалидности. Объём выплат, связанных с инвалидностью, рассчитывался на основании действующего законодательства [26].

Модель оценивает экономическую эффективность препаратов сравнения и основана на результатах РКИ III фазы, осуществляющей прямое сравнение исследуемых препаратов [12]. Модель учитывает вероятности возникновения наиболее распространённых и значимых НЯ, а также обобщённую вероятность отмены лечения по любой причине и вероятность смерти.

Этап моделирования, представляющий собой «древо решений», содержит 6 последовательных условных переходов между циклами терапии, на каждом из которых регистрируются клинически значимые параметры, включая возникновение НЯ, смерть и необходимость отмены терапии ввиду СНЯ или иных причин. Также регистрируются все связанные с терапевтическими и диагностическими вмешательствами прямые медицинские затраты, включая затраты, связанные с НЯ, и затраты на терапию и диагностику в рамках действующих стандартов [21].

Марковский этап моделирования предполагает наличие двух взаимоисключающих состояний, а именно выживание без прогрессирования и наступление прогрессирования. Переход пациентов возможен только из состояния без прогрессирования в состояние с прогрессированием. Поскольку вероятности прогрессирования различны для разных месяцев наблюдения, целесообразно представлять каждый «месяц без прогрессирования» как отдельное состояние.

Модель учитывает прямые медицинские и непрямые немедицинские затраты, включая прямые затраты на коррекцию НЯ.

Ключевые допущения модели

После осуществления моделирования были проведён ряд анализов.

Анализ прямых медицинских затрат (Direct medical Costs / DC). Анализ прямых медицинских затрат был осуществлён на основании тарифов ТФОМС [22] и действующих стандартов [21]. Анализ включает прямые затраты на диагностику, корректировку курса лечения, консультации специалистов, резервирование стационара для проведения премедикации и введения препаратов, стоимость всех задействованных медицинских препаратов, включая премедикацию и коррекцию НЯ.

Ввиду отсутствия чётких, однозначных стандартов коррекции НЯ при применении таксанов в рамках терапии РЯ в данной модели эти параметры установлены на основании источников литературы [1, 4, 9, 18, 23, 27], а также экспертного мнения релевантных клинических специалистов (опрошено 5 врачейонкологов и 14 врачейтерапевтов).

Анализ эффективности затрат (CostEffectiveness Analysis / CEA). Для каждой из исследуемых форм паклитаксела был проведён расчёт показателя эффективности затрат (costeffectiveness ratio — CER). Показатель CER выражает затраты, понесённые системой здравоохранения для достижения определённых показателей эффективности. В рамках данного анализа эффективность (действенность) была выражена с помощью конечной точки, представляющей собой число выживших пациентов, у которых отсутствуют признаки прогрессирования по RECIST через 12 месяцев после окончания основного курса терапии.

Доминирующим считался препарат, обладающий наименьшим показателем CER. Расчёт показателя CER осуществлялся по следующей формуле [27]:

CER = DC ÷ Ef

где: CER — показатель эффективности затрат; DC — прямые медицинские затраты; Ef — эффективность (действенность, efficacy).

В случаях, когда применение более эффективного препарата сопряжено с увеличением затрат, целесообразен расчёт показателя ICER (Incremental costeffectiveness ratio) — инкрементального (добавленного) соотношения затраты/эффективность), отражающего стоимость каждой дополнительной единицы эффективности, связанной с применением более эффективного метода [27].

Временной горизонт анализа CEA равен суммарному горизонту моделирования всех этапов модели.

Анализ минимизации затрат (Costminimization Analysis / CMA). Анализ «минимизации затрат» (CostMinimization Analysis) используется для сравнения разницы стоимости двух и более альтернативных вмешательств. При этом различия вмешательств в плане эффективности, полезности и др. не учитываются.

Для каждого медицинского вмешательства рассчитывается его стоимость.

При данном виде анализа учитываются только прямые медицинские затраты. При этом более благоприятными считаются наименьшие значения СМА, в особенности отрицательные. СМАанализ использует следующую формулу [14]:

СМА = DC1 — DC2

где:        СМА — показатель разницы затрат;

DC1 — прямые медицинские затраты при применении 1го метода лечения;

DC2 — прямые медицинские затраты при применении 2го метода лечения.

Временной горизонт анализа CMA равен суммарному горизонту моделирования всех этапов модели.

Анализ чувствительности. Устойчивость полученных результатов проверялась путём изменения показателя стоимости препарата Пакликал® в модели на +25%, что отражает пессимистичный сценарий динамики цен на рынке (с позиции организации здравоохранения РФ) и позволяет достаточно хорошо оценить устойчивость полученного результата.

Анализ фармакоэкономической целесообразности. В анализ был также включён расчёт порогового значения «готовности общества платить» (WTP — willingnesstopay ratio) за улучшение клинических исходов, рассчитанный как размер трёхкратного ВВП на душу населения. В РФ в 2015 г. WTP составлял: 80 412 544 788 880 руб. (ВВП) ÷ 146,3 млн. человек (численность населения) = 549 641 руб./чел./год × 3 = 1 648 924 руб./год [24, 25]

Применительно к данному фармакоэкономическому анализу WTP отражает ту сумму, которую российское общество готово потратить на достижение терапевтического эффекта от применения препаратов, т.е. является экономически приемлемым в рамках системы лекарственного возмещения в РФ [14, 27].

Анализ «влияния на бюджет» (Budget Impact Analysis / BIA) показывает сэкономленные материальные средства (прямые медицинские и непрямые немедицинские затраты) при замене одной схемы терапии на другую и влияние, оказываемое на бюджет страны. Расчёт проводился на всю моделируемую популяцию, временной горизонт для BIA был равен протяженности Марковского этапа моделирования и составлял 1 год.

Дисконтирование. Ввиду того, что временной горизонт модели и последующих анализов не достигает 2 лет, дисконтирование не проводилось [6, 14].

Прочее. Все расчёты выполнены в рублёвых ценах на середину 2015 г., производились с помощью математического моделирования в программном обеспечении MS Excel, 2010, доступны и «прозрачны» для анализа. Окончательные показатели выражены в рублях, показателях CER и экономии затрат бюджета.

Результаты исследования

Показатели клинической эффективности и безопасности. Как Пакликал®, так и Таксол® демонстрируют схожие показатели эффективности и безопасности. Однако, данные РКИ, направленного на прямое сравнение данных препаратов позволяет говорить о некоторой разнице частоты развития наиболее значимых НЯ [12].

Данные относительно сравнительной вероятности развития НЯ и вероятности летального исхода представлены в табл. 1.

Вероятность прекращения лечения по любой причине различалась для каждого цикла основной терапии для каждого из препаратов.

Данные о вероятности прекращения лечения для каждого цикла приведены в табл. 2.

Стоимость препаратов сравнения. На основании проведённого моделирования, данных ЖНВЛП [15], а также данных, предоставленных АО «ФАРМАСИНТЕЗ» был проведен расчёт стоимости терапии для сравниваемых препаратов.

Стоимостьсамихпрепаратовсоставила 359,3 руб. за 1 цикл терапии на 1 пациента для препарата Пакликал® и 53,3 руб. для препарата Таксол®.

Обе симулируемые группы также получали карбоплатин, стоимость которого для обеих групп составила 5209,9 руб. на пациента за каждый цикл лечения.

Симулируемые группы существенно различались в отношении стоимости премедикации и обеспечения введения препаратов, ввиду существенных различий режима премедикации между препаратами Пакликал® и Таксол® (премедикация, связанная с введением карбоплатина, рассчитанная на основе литературных данных [5, 10], была идентичной для обеих групп). Затраты, связанные с премедикацией, представлены в табл. 3.

Прямые медицинские затраты. По результатам моделирования стоимость 1 цикла лечения, рассчитанная с учётом действующих стандартов [21], тарифов Московского Городского Фонда ОМС [22], а также прайслистов профильных медицинских учреждений (использовались для установления стоимости процедур, не отражённых в тарифах Московского Городского Фонда ОМС) [16], составила 9 721,3 руб. для препарата Таксол® и 9 444 руб. для препарата Пакликал®.

Полный объём прямых затрат для всей симулируемой популяции за 6 циклов терапии с учётом коррекции НЯ, прямых затрат в связи с летальными исходами, и вероятности выбывания для каждого из циклов, составил 88 292 735 руб. для препарата Таксол® и 85 442 438 руб. для препарата Пакликал®.

Непрямые немедицинские затраты. Для расчёта затрат, связанных с частичной нетрудоспособностью, учитывался полный объём социальных выплат по инвалидности для инвалидов II группы [20, 26], при этом, как было указано выше, предполагалось что все пациентки без прогрессирования возвращаются к труду и имеют II группу инвалидности вплоть до наступления прогрессирования. Для лиц, утративших трудоспособность полностью, учитывался объём выплат по инвалидности для I группы и потери ВВП [20, 24, 26].

По данным моделирования, за 12 месяцев полный объём непрямых немедицинских затрат для симулируемых групп составил 211 642 182 руб. для группы, получавшей Таксол® и 203 601 177 руб. для группы, получавшей Пакликал®.

Анализ минимизации затрат. Анализ минимизации затрат был проведён с учётом всех прямых медицинских затрат и представлен в табл. 4.

Как видно из приведённой табл. 4, использование препарата Пакликал® связано со снижением прямых медицинских затрат.

Анализ эффективности затрат. В качестве показателя эффективности была выбрана выживаемость без прогрессирования на момент завершения всех этапов моделирования для пациентов, получивших более одного цикла терапии, так как данная конечная точка наиболее полно отражает способность исследуемых схем лечения контролировать РЯ. Результаты представлены в табл. 5.

 Как видно из табл. 5, Пакликал® не только доминирует в плане показателя CER, но и не требует расчёта ICER, так как обладает большей эффективностью и одновременно связан с уменьшением прямых медицинских затрат.

Анализ «влияния на бюджет». После проведения анализа эффективности затрат был выполнен анализ «влияния на бюджет» из расчёта на 100 000 населения с учётом превалентности рака яичника. Результаты анализа приведены в табл. 6.

Как видно, Пакликал® приводит к существенной экономии бюджетных средств, снижение бюджетного бремени на 100 000 населения достигает 3,6%.

Анализ фармакоэкономической целесообразности. В дополнение к вышеприведённым видам анализа, был выполнен анализ фармакоэкономической целесообразности двух исследуемых схем лечения. Результаты сравнения этих двух схем по показателю WTP приведены в табл. 7.

Как следует из табл. 7, обе схемы лечения являются принципиально приемлемыми в рамках системы лекарственного возмещения в РФ. Пакликал® при этом является предпочтительным ввиду большего индекса WTP/CER.

Анализ чувствительности. Для проверки робастности результатов моделирования к изменению рыночной обстановки был проведён однофакторный анализ чувствительности. Для этого цена препарата Пакликал® поднималась на 5% до достижения отметки в 25%. В результате было установлено, что полученные результаты устойчивы к колебаниям цены на препарат достигающим 25% в рамках анализа CEA, CMA и BIA.

Основные выводы

Проведённое сравнительное моделирование применения препаратов Пакликал® и Таксол® в рамках комплексной комбинированной терапии рака яичников в условиях Российской Федерации указывает на то, что применение Пакликала® позволяет:

Ограничения исследования

Представленное фармакоэкономическое исследование имеет ряд ограничений: