д.м.н., проф., зав. кафедрой клинической фармакологии
генеральный директор
SPIN-код: 6067-9067
Несмотря на значительные достижения в понимании механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности, выживаемость пациентов и качество их жизни остаются неудовлетворительными. Кроме того, сердечная недостаточность является высокозатратной для общества, в первую очередь из-за повторных госпитализаций. Однажды возникнув, она неуклонно прогрессирует. Поэтому продолжается активный поиск новых подходов к профилактике и лечению сердечной недостаточности, в первую очередь с позиций эффективного противодействия нейрогормональной активации. Последняя в настоящее время признается ведущим механизмом прогрессирования заболевания. Ниже представлены некоторые новые подходы в лечении сердечной недостаточности, изучавшиеся в условиях клиники.
Одним из путей подавления повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при хронической сердечной недостаточности (ХСН) является прямое ингибирование ренина. Благодаря высокой специфичности ренина в отношении только одного субстрата (ангиотензиноген), при этом можно ожидать, что побочные эффекты у такого препарата будут нечастыми [
Клинические испытания II фазы при ХСН проходит ингибитор ренина для приема внутрь алискирен.
В исследовании ученых из Университета Гумбольдта (Берлин, Германия) на экспериментальной модели продемонстрировано органопротективное действие алискирена у трансгенных крыс с артериальной гипертензией, не уступающее таковому антагонистов рецепторов ангиотензина II [
Французские авторы из Клинического центра им. Ж. Помпиду (Париж, Франция) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании у 12 здоровых добровольцев продемонстрировали выраженную и продолжительную блокаду образования ангиотензина II на уровне почек и надпочечников на фоне приема алискирена. Дополнительный прием антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана приводил к синергизму действия препаратов [
Эплеренон – это селективный антагонист альдостероновых рецепторов. По фармакологическим эффектам он похож на спиронолактон, но при этом в силу большей избирательности действия он меньше влияет на рецепторы половых гормонов и реже вызывает связанную с этим действием гинекомастию.
В исследовании EPHESUS [
Пептидный гормон аргинин вазопрессин принимает через рецепторы 1-го подтипа (V1a) повышает периферическое сосудистое сопротивление, а 2-го (V2) – способствует задержке жидкости в организме. При хронической сердечной недостаточности оба эти механизма участвуют в ее патогенезе, а синтез вазопрессина хронически значительно повышен [
Толваптан нормализует содержание натрия в сыворотке крови у пациентов с ХСН и гипонатриемией. Кониваптан значительно снижает давление заклинивания в легочных капиллярах, не изменяя при этом системное сосудистое сопротивление и сердечный выброс.
Таким образом, полученные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные по применению антагонистов рецепторов вазопрессина при ХСН являются обнадеживающими, хотя окончательные выводы о месте этих препаратов в лечении сердечной недостаточности можно будет сделать после завершения клинических исследований III фазы. По результатам исследования режимов дозирования толваптана, выполненного авторами из Университета Сент-Луиса (США), в исследовании III фазы была выбрана доза толваптана 30 мг один раз в день [
Эндотелиновая система играет важную роль в патогенезе ХСН, поэтому антагонисты эндотелиновых рецепторов (ЕТА и ЕТB ) следует рассматривать в качестве возможной терапевтической перспективы [
Для оценки влияния антагониста эндотелиновых рецепторов босентана на заболеваемость и смертность при ХСН выполнено исследование III фазы ENABLE [
В отношении первичной конечной точки, а именно, времени до смерти или госпитализации из-за ХСН, между босентаном и плацебо не было значимых различий. В то же время частота повышения уровня печеночных ферментов выше 3 норм (основная конечная точка для определения безопасности) составила в группе босентана 9,5% против 2,7% в группе плацебо.
В исследовании REACH терапия больных ХСН босентаном в суточной дозе 1000 мг в течение 6 мес. снижала частоту госпитализаций в связи с ХСН и смертность, однако отмечалась высокая частота гепатотоксичности. В связи с этим в исследовании III фазы REACH II изучаются эффективность и безопасность при ХСН босентана в суточной дозе 250 мг [
Натрийуретический пептид (НУП) оказывает вазодилатирующее, диуретическое и натрийуретическое действие, тормозит процессы клеточного роста и препятствует развитию фиброза. При ХСН из-за короткой продолжительности жизни НУП эти эффекты подавляются [
Существует два подхода к усилению действия НУП: применение НУП и противодействие его разрушению.
Несиритид – это структурный аналог эндогенного мозгового НУП человека, который получают генноинженерным путем. Его применение одобрено в настоящее время для лечения острой сердечной недостаточности (ОСН) [
Таким образом, несиритид является новым препаратом первой линии для лечения острой сердечной недостаточности.
Поскольку у пациентов с ХСН отмечается дисбаланс вазоконстрикторных и вазодилататорных систем в пользу первых, рациональным подходом представляется одновременное снижение активации эндогенных вазоконстрикторных систем (например, ингибирование АПФ) и ингибирование распада факторов вазодилатации (например, путем ингибирования нейтральной эндопептидазы) одновременно. Таким препаратом с двойным механизмом действия является омапатрилат. В ранних исследованиях было показано улучшение толерантности к нагрузке у пациентов с ХСН под влиянием омапатрилата [
Среди других новых подходов к лечению ХСН можно выделить селективные антагонисты аденозиновых А1 рецепторов (адентри), иммуномодуляторы (талидомид), частичные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, этомоксир), ингибиторы фосфодиэстеразы III типа (эноксимон, тоборинон), агонисты дофаминовых рецепторов (ноломирола гидрохлорид), сенсибилизаторы к ионам кальция (левосимендан), ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол и оксипуринол, активный метаболит аллопуринола), ингибиторы синусового узла (ивабрадин), стимуляторы эритропоэза (эритропоэтин), учитывая важное клиническое и прогностическое значение анемии у больных с ХСН, комбинированный вазодилататор (бидил) для лечения ХСН у афроамериканцев и трансплантация миобластов в сердце. Дальше мы остановимся более подробно на сенситизаторе к ионам кальция левосимендане.
Согласно классификации А.Varro, J.Papp (1995 г.) левосимендан (наряду с пимобенданом, сульфамазолом, адибенданом) относится к классу негликозидных кардиотонических средств – 'сенситизаторам кальция'. Левосимендан – единственный представитель этого класса, одобренный на сегодняшний день для клинического использования и рекомендованный более чем в 30 странах для недлительного лечения острой сердечной недостаточности и декомпенсации тяжелой ХСН.
Большинство использующихся в клинической практике кардиотонических средств обеспечивают положительный инотропный эффект, увеличивая внутриклеточное содержания кальция и цАМФ, например, путем угнетения фосфодиэстеразы (милринон) или за счет стимуляции β-рецепторов (допамин, добутамин). При этом существенно возрастают энергетические затраты кардиомиоцитов, страдает диастолическая функция миокарда, что в условиях хронической сердечной недостаточности приводит к росту фатальных аритмий и увеличению смертности больных.
Тем более интересен альтернативный механизм действия левосимендана. Препарат не повышает концентрацию кальция в клетке, а увеличивает чувствительность к нему сократительных белков кардиомиоцита [
Еще одно положительное свойство левосимендана – способность открывать калиевые каналы гладких мышц сосудистой стенки, преимущественно АТФ-зависимые. В результате возникает коронарная и периферическая вазодилатация, что обеспечивает антиишемическое действие и ряд положительных гемодинамических эффектов (табл. 1) [14, 17, 18].
Таблица 1. Гемодинамические эффекты левосимендана.
Особого внимания заслуживает кардиопротективный потенциал левосимендана, в основе которого, как считают на сегодняшний день, лежит его способность активировать митохондриальные АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцита. Активация этих каналов рассматривается как возможный механизм противодействия пероксид-индуцированной гибели кардиомиоцитов в момент острой ишемии [19, 20]. В эксперименте именно блокада АТФ – зависимых калиевых каналов митохондрий препятствовала кардиозащитному действию левосимендана [
Согласно ряду исследований, у больных тяжелой ХСН левосимендан проявляет свойства нейрогормонального модулятора, а также обладает противовоспалительной активностью. В частности, препарат снижает плазменный уровень натрийуретического пептида, эндотелина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) [21-23]. Известно, что повышенная продукция провоспалительных цитокинов, вследствие их цитотоксического и отрицательного инотропного действия, способствует прогрессированию сердечной недостаточности [22, 23].
Следовательно, модуляция левосименданом провоспалительного и нейрогормонального путей прогрессирования сердечной недостаточности может рассматриваться как дополнительный механизм защиты миокарда и играть определенную роль в способности левосимендана снижать смертность и заболеваемость больных ХСН.
Фармакокинетика. Левосимендан обладает линейной фармакокинетикой и дозозависимым эффектом. Это значительно упрощает врачу подбор адекватной дозы препарата. Препарат обладает достаточно высокой биодоступностью при пероральном приеме, которая составляет 85%, он быстро распределяется и быстро элиминируется, обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (97-98 %). Период полувыведения левосимендана – около 60 минут, клиренс у больных с сердечной недостаточностью составляет 2,6-3,8 мл/мин•кг [
Левосимендан метаболизируется в печени путем конъюгации с глутатионом. Небольшое количество препарата выводится с мочой и калом в неизмененном виде.
Большинство метаболитов левосимендана неактивны, однако 5% препарата превращается в активный метаболит OR – 1896. Период полувыведения этого метаболита достигает 75-80 ч, он может определяться в крови в течение двух недель после окончания 24-часовой внутривенной инфузии левосимендана [24-26]. OR – 1896 выводится в неизмененном виде с мочой и, в меньшей степени, с калом.
Ферментные системы цитохрома Р-450 не участвуют в биотрансформации левосимендана и его метаболитов, поэтому при нарушении функции печени образование и выведение метаболитов существенно не меняются.
При ХСН III-IV функционального класса наблюдается линейная зависимость объема распределения и клиренса от веса тела [
При почечной недостаточности незначительно снижается элиминация метаболитов.
Таким образом, при патологических состояниях фармакокинетика препарата существенно не изменяется, а следовательно, не нужна и коррекция его дозы в этих случаях, что повышает безопасность и удобство его применения у таких больных.
В клинических исследованиях значимых взаимодействий левосимендана с варфарином, дигоксином, ингибиторами АПФ, β-адреноблокаторами (в том числе карведилолом), мочегонными, антагонистами кальция (фелодипином) и нитратами не выявлено [24, 27, 28].
Современные представления о практическом использовании левосимендана сложились на основании результатов ряда сравнительных клинических исследований.
Впервые безопасность и эффективность левосимендана у больных с острой сердечной недостаточностью продемонстрировало российско-прибалтийское исследование RUSSLAN (Randomised study on Safety and effectiveness of Levosimendan in patients with left ventricular failure due to an Acute myocardial infarction), включившее более 500 больных с острым инфарктом миокарда, осложнившимся левожелудочковой недостаточностью [
Западноевропейское исследование LIDO (Levosimendan infusion versus Dobutamine), в которое было включено более 200 пациентов, показало, что 24-часовая инфузия левосимендана приводит к улучшению параметров гемодинамики у больных с тяжелой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и низким сердечным выбросом [30, 31]. В исследовании LIDO было продемонстрировано достоверное преимущество левосимендана перед добутамином в отношении действия на параметры гемодинамики.
Что касается аспектов безопасности, то в группе левосимендана достоверно реже наблюдались нарушения ритма, стенокардия и безболевая ишемия миокарда. Вместе с тем, имелась тенденция к более частому возникновению эпизодов артериальной гипотонии, преимущественно бессимптомной, и незначительно, но достоверно снижался уровень калия. Немаловажно, что одновременное использование β-адреноблокаторов не ослабляло гемодинамического действия левосимендана, тогда как влияние добутамина на сердечный выброс и давление заклинивания легочной артерии на фоне применения β-адреноблокаторов снижалось. В течение 31-х суток в группе левосимендана общая смертность была достоверно ниже, чем в группе добутамина, и этот эффект сохранялся при продлении наблюдения до 180 суток. Кроме того, после введения левосимендана достоверно реже отмечались повторные госпитализации.
Дополнительное свидетельство положительного влияния левосимендана на выживаемость больных с декомпенсацией тяжелой хронической сердечной недостаточности получено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CASINO (the Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output Heart Failure study) [
Таким образом, левосимендан помогает больным пережить самый тяжелый период в течении хронической сердечной недостаточности – период декомпенсации.
В целом, рандомизированные контролируемые клинические исследования с левосименданом продемонстрировали хорошую переносимость препарата, его способность значительно увеличивать сердечный выброс и снижать давление заклинивания легочных капилляров, вызывать другие положительные гемодинамические эффекты в условиях сердечной недостаточности.
Лечение левосименданом ассоциируется также со значительным улучшением клинических симптомов [
Однако рекомендовать рутинное использование левосимендана всем больным с хронической сердечной недостаточностью можно в том случае, если будут получены доказательства благоприятного влияния длительного приема левосимендана на отдаленный прогноз у таких больных.
Вероятно, в ближайшем будущем станет актуальным вопрос о расширении показаний к применению левосимендана.
Перспективным направлением представляется изучение возможностей левосимендана при острой дисфункции миокарда, не связанной с ИБС. В частности, уже сегодня появляются сообщения о возможной пользе левосимендана при сепсис-индуцированной дисфункции миокарда, которая отчасти обусловлена снижением чувствительности сократительных белков кардиомиоцита к кальцию [34,35].
В последнее время накапливается положительный опыт практического применения левосимендана у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным кардиогенным шоком, а также у пациентов с дисфункцией миокарда после хирургического вмешательства на сердце [18, 36-38]. Отдельный интерес представляет использование левосимендана в предоперационном периоде у пациентов с высоким операционным риском и/или с исходно сниженной систолической функцией миокарда [
Особого внимания заслуживает возможность одновременного использования левосимендана и β-адреноблокаторов. Как известно, отрицательное инотропное действие и ряд возможных нежелательных эффектов ограничивают применение β-адреноблокаторов у больных с инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью. Между тем, именно эта категория больных крайне нуждается в профилактике аритмий и улучшении прогноза. В настоящее время левосимендан – единственное положительное инотропное средство, позволяющее применять в данной ситуации β-адреноблокаторы, причем без взаимного ослабления действия [
Еще одна категория больных, потенциально нуждающихся в β-блокаторах и, возможно, в левосимендане – успешно реанимированные после остановки сердца. Одно из современных направлений экспериментальных исследований-изучение совместного использования левосимендана и β-адреноблокаторов в условиях фибрилляции желудочков. В эксперименте введение пропранолола в момент фибрилляции желудочков позволяло снизить энергию и количество необходимых для дефибрилляции разрядов, а также способствовало снижению постреанимационных нарушений ритма. Последующая инфузия левосимендана улучшала сократительную способность миокарда [
Дополнительным преимуществом левосимендана перед другими инотропными агентами является отсутствие у него негативного влияния на диастолическую функцию левого желудочка. Более того, согласно результатам одного из недавно выполненных плацебоконтролируемых исследований, у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью левосимендан не только не ухудшал расслабление миокарда, а даже улучшал параметры трансмитрального диастолического кровотока [
В последнее время появляются сообщения о способности левосимендана повышать толерантность больных ХСН к физической нагрузке. Так, в одном из небольших исследований на фоне приема левосимендана наблюдалась положительная корреляционная связь между улучшением систолической функции миокарда (которая оценивалась по параметрам тканевой допплерографии) и улучшением результатов теста с 6-минутной ходьбой [
В целом, возможности левосимендана заслуживают пристального внимания, дальнейшего изучения и всесторонней оценки.
Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжёлой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью.
В российских фармакоэкономических расчётах, основанных на результатах исследования LIDO (больные с декомпенсированной тяжёлой ХСН – III-IV ФК по NYHA с ФВ ЛЖ <35%), у пациентов в группе левосимендана за 6 мес. лечения в среднем были более высокие затраты, чем у пациентов, получавших добутамин. Стоимость лечения на одного пациента составила 73 115 руб. (2565$ США) в сравнении с 8 985 руб. (312$ США) на добутамине. Дополнительные затраты (разница – 64 130 руб. или 2250$ США) были связаны с более высокой ценой на левосимендан. Другие затраты были схожими в обеих группах (добутамин и левосимендан). Основной источник затрат в группе добутамина это стоимость госпитализации, в группе левосимендана – стоимость его самого [
Лечение левосименданом привело к увеличению ожидаемой дополнительной продолжительности жизни с ежегодным 3% дисконтированием равную 0,35 добавленных лет. В РФ это даёт инкрементальный (добавленный) показатель 'затраты/эффективность' (ICER) 183 228 руб. (6 429 $ США) за одно предотвращённое событие (смерть от любых причин). Так как стоимость госпитализации и сопутствующей терапии не влияет на затраты, то такой ICER обусловлен стоимостью самого левосимендана. Анализ чувствительности показал надёжность полученных данных [
Таким образом, инвестиции в левосимендан принесут больным с декомпенсированной ХСН дополнительных 905 дней жизни, спасут 11 человек из 100 от смерти [
В фармакоэкономическом анализе левосимендана расчёт затрат на терапию тяжёлой декомпенсации ХСН производился за 6-ти месячный период терапии в исследовании LIDO [
Затраты на предотвращённые события – это мера измерения показателя 'затраты/эффективности' (ICER), который довольно трудно интерпретировать. Даже если он является клинически значимым, достаточно нелегко сделать сравнение с другими исследованиями, т.к. определение события может отличаться от исследования к исследованию. Широкое внедрение анализов 'затраты/эффективность' новых вмешательств для принятия решения о финансировании этих вмешательств страховыми и/или государственными структурами привело к тому, что подходы для определения порогового уровня показателя ICER были рекомендованы и комиссией по макроэкономике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В соответствии с её предложением, показатель ICER признаётся приемлемым, если он не превышает величину ВВП, рассчитанную на душу населения более чем в 3 раза, то вмешательство должно признаваться затратно-эффективным и одобряться для его внедрения и финансирования. В остальных случаях (превышение показателем ICER более 3-х значений ВВП на душу населения) вмешательство считается неоправданным с экономической точки зрения, даже при наличии убедительных данных об его клинической эффективности и безопасности [
Сегодня также широко распространено мнение о том, что 'очень привлекательным' является увеличение затрат не более чем на 20 000$ США за один добавленный год жизни [
Левосимендан дешевле и эффективнее по показателю ICER среди таких методов лечения как пересадка сердца больным старше 50 лет с терминальной стадией заболеваний сердца; реваскуляризацией нескольких коронарных артерий; применением тканевого активатора плазминогена (альтеплаза) по сравнению со стрептокиназой в исследовании GUSTO; имплантацией кардиовертеров-дефибрилляторов для профилактики внезапной сердечно-сосудистой смерти по сравнению с антиаритмической терапией (табл. 2) [48-54].
Таблица 2. Инкрементальные показатели 'затраты/эффективность' (ICER) для разных лечебных стратегий.
При сравнении результатов исследования LIDO с другими сердечно-сосудистыми стратегиями лечения, левосимендан продемонстрировал большее количество предотвращённых событий (смерти) по сравнению с иАПФ, статинами, клопидогрелем и имплантируемыми кардиовертерами-дефибрилляторами широко использующимися в клинической практике (табл. 3).
Таблица 3. Клинические преимущества левосимендана по сравнению с другими методами лечения.
Не исключено, что мы недооценили истинные затраты при применении левосимендана. Увеличение срока выживаемости больных и ухудшение их состояния после окончания 6-месячного срока наблюдения в исследовании LIDO [
Не исключено также, что мы недооценили истинные затраты при применении добутамина [
С другой стороны, мы могли переоценить стоимость применения инотропных средств, т.к. брали в расчёт стоимость препаратов во флаконах, а не в мг, полагая, что неиспользуемый препарат уничтожался. В реальной клинической практике этого может и не быть [
Необходимость выполнения Протокола исследования LIDO могла увеличить затраты выше значений, характерных для реальной клинической практики. Однако мы использовали консервативные оценки затрат, связанных с госпитализацией больных, так как для всех дней пребывания в отделении реанимации и терапии использовали стоимость койко-дня пребывания в кардиологическом отделении [
Выводы. Для РФ актуально использование левосимендана у декомпенсированных пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью и низким сердечным выбросом, поскольку он обладает жизнеспасающими свойствами и фармакоэкономически оправдан [
Таким образом, полученные на сегодняшний день данные позволяют считать левосимендан препаратом первой линии в лечении больных с синдромом острой сердечной недостаточности, а также в период тяжелой декомпенсации хронической сердечной недостаточности [23, 33].
The authors declare that there are no conflicts of interest present.