Термин комплаенс можно определить как соблюдение режима приема лекарственного препарата пациентом. На комплаенс влияют как нежелательные реакции на препарат, так и необходимость изменять свое поведение или привычки при проведении терапии. Анализ уровня комплаенса проводится на основании специальных опросников для пациентов. При расчете величины комплаенса основным критерием является соблюдение правильного режима приема препарата, однако могут использоваться и другие показатели: необходимость придерживаться определенной диеты или образа жизни на фоне проводимой терапии, частота возникновения нежелательных реакции, стоимость основного лечения и лечения нежелательных реакций и т.д.

Принято считать, что при лечении с высоким уровнем комплаенса пациенты принимают препарат строго в указанное время более чем в 80% случаев. При лечении со средними значениями комплаенса пациенты следуют строго указанному времени в 20-80% случаев. При низком уровне комплаенса пациенты это происходит в строго указанное время - менее чем в 20% случаев [1]. При лечении с низким уровнем комплаенса пациенты необоснованно отказываются от лечения, что вызывает утяжеление характера течения заболевания, развитие его осложнений. Так, в США ежегодно регистрируется до 125 тыс. случаев коронарной смерти, которые можно было бы предотвратить при условии правильного соблюдения пациентами предписанных режимов лекарственной терапии [2].

Несмотря на то, что многоцентровые плацебо контролируемые исследования доказали способность гиполипидемической терапии оказывать положительное влияние на снижение риска коронарной смерти, показано, что гиполипидемическая терапия характеризуется средним и низким уровнем комплаенса. Комплаенс липидоснижающих препаратов убывает в следующей последовательности: статины, фибраты, секвестранты желчных кислот и ниацин. Расчеты показывают, что если бы пациенты принимали гиполипидемические препараты в строгом соответствии с указаниями врача, то это позволило бы предотвратить 10.12% случаев коронарной смерти [1].

Так, в West of Scotland Coronary Prevention Study изучалась эффективность приема правастатина у 4902 пациентов с гиперлипидемией. У пациентов, соблюдавших рекомендации врача, риск коронарной смерти снизился на 37%, а инфаркта миокарда — на 38%. Среди пациентов, не соблюдавших рекомендации врача, соответствующие цифры составили 32 и 31%.

Кроме того, существенно возросли расходы, связанные с дополнительным лечением больных, не соблюдавших врачебные рекомендации: в 63% случаев им пришлось проводить операции по восстановлению нормального кровотока. У пациентов, соблюдавших врачебные рекомендации, эти операции потребовались в 54% случаев [3].

Среди пациентов, принимавших гемфиброзил в 93% случаев, предписанных врачом, снижение риска коронарной смерти составило 48,7%. При условии соблюдения режима приема препарата, т.е. при комплаенсе в 85.93%, риск коронарной смерти уменьшался на 41,7%; в 69.85%— на 27,8; менее чем в 69%— на 13,9%. Уменьшение комплаенса сопровождалось снижением стоимости гиполипидемической терапии и непропорциональным увеличением стоимости лечения ее осложнений [4].

7,4-летнее наблюдение за 3806 пациентами, получавшими холестирамин, выявило, что среди лиц, соблюдавших врачебные рекомендации, наблюдаются достоверные позитивные изменения липидного спектра крови, тогда как среди пациентов, не выполнявших рекомендации врача, эффект холестирамина оказался сравнимым с таковым у плацебо [5]. Сходные результаты были получены в ходе 5.летнего наблюдения за 2789 пациентами, принимавшими клофибрат. Среди лиц, соблюдавших врачебные рекомендации в 80% и более случаев обнаружено достоверное снижение риска коронарной смерти и благоприятное влияние препарата на липидный спектр крови. У пациентов, обычно не выполнявших рекомендации врача, эффекты препарата и плацебо оказались сравнимы [6].

Как было отмечено выше, гиполипидемическая терапия характеризуется невысоким уровнем комплаенса. Среди причин отказа от гиполипидемической терапии первое место занимают побочные эффекты лекарственных препаратов. Необходимо отметить, что гиперлидиемия и дислипидемия обычно протекают бессимптомно; симптомы появляются лишь при развитии осложнений. Поэтому изначально пациенты не уверены в необходимости соответствующей терапии, а любую нежелательную реакцию при проведении фармакотерапии могут воспринять крайне негативно [7].

Секвестраты желчных кислот, фибраты и ниацин характеризуются крайне плохой переносимостью. Секвестраты желчных кислот вызывают целый комплекс гастро.интестинальных симптомов, включающих в себя запоры и диарею, кишечные колики, вздутие живота, тошноту, изжогу, панкреатит и др. При длительном применении они могут негативно сказываться на обмене жирорастворимых витаминов. Фибраты также могут вызывать гастро.интестинальные симптомы. Кроме того, они могут влиять на кроветворение, нормальное функционирование печени и почек. Ниацин потенциально гепатотоксичен и оказывает выраженное вазодилатирующее действие. Поэтому в последние годы для гиполипидемической терапии в основном используются статины, которые характеризуются наименьшим числом нежелательных реакций.

Однако и с применением статинов комплаенс гиполипидемической терапии существенно не возрос. Отсутствие симптоматики гиперлипидемии приводит к тому, что многие пациенты не готовы платить за свое лечение. Поэтому стоимость статинов является одним из факторов, лимитирующим комплаенс гиполипидемической терапии [8]. Кроме того, выявленное статистически значимое снижение сердечно-сосудистой смертности под влиянием приема статинов нивелируется увеличением смертности от других причин [9]. Однако целесообразность достижения низкого уровня холестерина подтверждена результатами крупномасштабных исследований, в которых оценивались клинические и ангиографические конечные итоги лечения [10]. Кроме того, при анализе 5 основных клинических исследований ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (4S [11], CARE [12], WOSCOPS [31], LIPID [13] и AFCAPS/Tex CAPS [14]) не выявлено увеличения частоты злокачественных опухолей или суицидальных попыток.

Как и все другие лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут оказывать неблагоприятное воздействие на ее функцию, в частности вызывать холестатические изменения или повышение активности аминотрансфераз. Критерием гепатотоксичности принято считать повышение активности аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с нормальным уровнем при двух измерениях подряд. В большинстве случаев эти нарушения возникают в первые три месяца лечения.

Хотя ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы различаются по степени накопления в печени, выраженность дисфункции этого органа при использовании различных представителей данной группы при проведении клинических исследований оказалась сопоставимой. Так, в 5-летнем исследовании ловастатина, включившем 745 пациентов с выраженной дислипидемией, у 10 больных лечение было прекращено из-за бессимптомно протекавшего, но значительного повышения активности аминотрансфераз [15]. По данным двойного слепого, плацебо.контролируемого исследования EXCEL, в котором участвовали 8245 больных, нарушения функции печени при лечении ловастатином имели дозозависимый характер [16]: при использовании препарата в дозе 20 мг/сут частота повышений активности аминотрансфераз была сопоставима с таковой при приеме плацебо и составляла 0,1%; при увеличении дозы до 40 и 80 мг/сут частота повышений активности аминотрансфераз достигла 0,9 и 1,5% соответственно.

Проведен анализ контролируемых и открытых исследований, в которых приняли участие около 2400 больных, получавших симвастатин [17]. Стойкое повышение активности аминотрансфераз, не сопровождавшееся клиническими признаками гепатита, наблюдалось у 1% больных.

На сегодняшний день хорошо изучена безопасность флувастатина — первого синтетического ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Препарат не вызывал стойкого повышения активности печеночных ферментов ни в группе пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, ни в группе с низким риском [18]. У 1800 больных дислипидемией, получавших флувастатин в течение года, частота повышений активности аминотрансфераз, а также частота отмены лечения были сопоставимы с таковыми при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы [19].

В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость правастатина у различных категорий больных, в том числе у пожилых [21] и страдающих сахарным диабетом [22]. При сравнении правастатина с симвастатином последний оказывал более выраженный гиполипидемический эффект; изменения функции печени были минимальны и сравнимы в обеих группах. Учитывая недостаточную эффективность монотерапии при лечении смешанной дислипидемии (класс IIВ по Фредериксону), в сравнительных исследованиях безопасность правастатина сопоставляли с безопасностью никотиновой кислоты и комбинации правастатин + фибрат. У больных, рандомизированных в группу никотиновой кислоты, наблюдалось статистически значимое увеличение активности аминотрансфераз, тогда как действие правастатина на функцию печени было сопоставимо с действием плацебо [23]. Комбинированное лечение правастатином и гемфиброзилом сопровождалось повышением активности креатинфосфокиназы без клинических признаков миопатии, однако активность аминотрансфераз существенно не изменялась, что указывает на приемлемую безопасность комбинации правастатина с фибратом [24].

Безопасность аторвастатина — наиболее мощного и липофильного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы — была изучена у 4000 больных (на основании результатов более чем 20 завершенных и более 20 продолжающихся исследований) [25]. Увеличение активности аминотрансфераз более чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы наблюдалось у 0,7% пациентов. Не выявлено различий в активности аминотрансфераз между группами аторвастатина и ловастатина, а также между группами аторвастатина и симвастатина.

В первых клинических исследованиях, посвященных изучению безопасности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно тщательно оценивалась их способность вызывать помутнение хрусталика. Высказывалось опасение, что большинство липофильных препаратов этой группы может активно проникать в него и вызывать развитие катаракты за счет излишнего снижения уровня холестерина или избыточного накопления в ткани. В эксперименте in vitro гидрофильный правастатин вызывал в 100 раз меньшее подавление синтеза холестерина в хрусталике, чем липофильные ловастатин и симвастатин [26]. В этой связи было высказано предположение, что применение гидрофильных средств сопровождается меньшим риском развития катаракты. Однако в экспериментах на животных не наблюдалось четкой зависимости между развитием катаракты и степенью снижения уровня холестерина, а также химической структурой используемого препарата. Кроме того, дозы в этих исследованиях значительно превышали терапевтические.

В крупном клиническом исследовании EXCEL биомикроскопическое исследование не выявило статистически значимых изменений хрусталика через 48 недлечения ловастатином в различных дозах (20, 40 или 80 мг). Кроме того, не было отмечено и прогрессирования имевшегося ранее помутнения хрусталика, а также каких-либо других нарушений зрения [27]. Опасения по поводу возможного влияния ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на ЦНС также оказались недостаточно обоснованными. Хотя в первых исследованиях, носивших ретроспективный характер, отмечено негативное действие липофильных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на сон и когнитивную функцию [28], дальнейшие крупномасштабные плацебо-контролируемые исследования не подтвердили эти данные. Так, в исследовании EXCEL явных нарушений сна на фоне лечения ловастатином по сравнению с плацебо не наблюдалось.

Наиболее опасным побочным эффектом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы считается рабдомиолиз — острый некроз мышечной ткани, который сопровождается миоглобинурией и, как следствие, может вести к развитию острой почечной недостаточности. Проблема рабдомиолиза является одним из факторов, которые могут останавливать врачей в назначении статинов. Механизм миотоксичности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы окончательно не установлен, однако риск развития рабдомиолиза на фоне лечения потенциально повышен у больных с метаболи ческими миопатиями (ферментативными дефектами). Предполагают, что он может быть связан со снижением количества промежуточных продуктов метаболизма, в том числе мевалоната, фурнезола и геранилгераниола. Установлено, что правастатин и ловастатин оказывают токсическое действие на миоциты путем снижения скорости посттрансляционной модификации регуляторных белков вследствие недостатка геранилгераниола [29].

Говоря о безопасности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и механизме их миотоксичности, нельзя не учитывать аспекты лекарственного взаимодействия. Большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы биотрансформируется в печени под действием изофермента цитохрома Р450 — цитохрома РЗА4 (CYP3A4). Субстратом этого же изофермента является целый ряд лекарственных препаратов других групп, в том числе противогрибковые средства азольной структуры, антагонисты кальция, макролидные антибиотики, иммунодепрессанты. Вещества, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4, могут выступать в роли его ингибитора, например кетоконазол, циклоспорин, эритромицин, или индуктора — рифампицин, дексаметазон. Следует отметить, что флувастатин метаболизируется при помощи изофермента CYP 2C9, с участием которого метаболизируются только диклофенак, фенитоин, толбутамид и варфарин, хотя данных о клинически значимых взаимодействиях с этими препаратами отмечено не было. Одновременный прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и препаратов-ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме и, как было установлено в ходе постмаркетинговых исследований, к увеличению риска миопатии в 16 раз. Однако указанные нежелательные эффекты статинов встречаются крайне редко. Поэтому при назначении статинов в качестве базисной гиполипидемической терапии удается достигнуть более высокого комплаенса, чем при применении других гиполипидемических средств [30].

Таблица. Рабдомиолиз и миозиты в рандомизированных контролируемых исследованиях статинов [32]

Примечание: NR – не сообщалось. * - в данную таблицу не включены небольшие (по числу больных) исследования из таблицы в источникахе, в которых о рабдомиолизе и миозитах не сообщалось (NR), поэтому общее число б4х в графе ВСЕГО больше суммы чисел столбика.

Из искусственных статинов наиболее изучен препарат второй генерации флувастатин, в частности в плацебо–контролиремых клинических исследованиях с применением повторной коронарной ангиографии у больных с умеренно повышенным уровнем холестерина (LCAS) и у пациентов, перенесших траслюминальную ангиопластику (FLARE, LIPS) [31,33.35]. Этот препарат был зарегистрирован Food and Drug Administration в 1994 г., а в России - в 1996 г. Флувастатин широко изучался. В последнем исследовании длительная, в течение 4 лет, терапия флувастатином пациентов, перенесших чрезкожную ангиопластику коронарных сосудов, привела к существенному (на 22%) снижению риска развития осложнений ИБС, таких как коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия. Снижение риска в группе больных сахарным диабетом 2 типа составило 47%, а в подгруппе перенесших операцию на 2 и более сосудах снижение риска составило 33%. Другой важной особенностью этого исследования является то, что переносимость Лескола в суточной дозе 80 мг оказалась вполне удовлетворительной. В исследовании LIPS Лескол назначался два раза в сутки по 40 мг. Хотя приверженность больных лечению была удовлетворительной, все же двукратный прием лекарства в глазах пациента уступает однократному его применению. С учетом особенностей катаболизма флувастатина через изоформу 2Са 2С9 цитохрома Р450, для этого статина зарегистрирован минимум побочных эффектов и взаимодействий с другими лекарственными препаратами [36].

Недавно на фармацевтическом рынке появилась новая форма флувастатина - лескола – ЭЛ 80 мг в гелевом матриксе для медленного высвобождения, что делает лечение этим препаратом еще более удобным. Особенность этой лекарственной формы, помещенной в гидрофильную целлюлозную матрицу, заключается в том, что при соприкосновении с жидкостью в тонком кишечнике она набухает, и статин начинает медленно диффундировать, позволяя избежать пикового повышения концентрации активного вещества в плазме крови (по сравнению с другими статинами), и поддерживать необходимый уровень лекарства в течение около 6–8 часов. Максимум действия этой новой формы флувастатина наблюдается в печени (до 94%), и только 6% препарата попадает в периферическую циркуляцию. Флувастатин замедленного высвобождения эффективно контролирует всю 'липидную триаду' – холестерин ЛНП (–38%), ЛВП (+21%) и уровень триглицеридов (–31%) [37]. По данным литературы, до сих пор не зарегистрировано ни одного случая повышения уровня креатинфосфокиназы более 10 верхних пределов нормы на фоне лечения этим препаратом [36]. С учетом универсальности гиполипидемического действия, хорошего профиля переносимости и невысокой стоимости флувастатин замедленного высвобождения имеет большие перспективы при лечении гиперлипидемий у больных, перенесших баллонирование или стентирование венечных коронарных артерий, становится средством первого выбора и с точки зрения комплаенса [33]. Большое значение в соблюдении пациентом рекомендаций врача при применении гиполипидемических препаратов имеет его информированность о необходимости проведения соответствующей терапии. Кроме того, лица пожилого возраста более склонны соблюдать врачебные рекомендации, чем лица молодого и среднего возраста [1].

Таким образом, тщательное информирование пациента о необходимости гиполипидемической терапии и ее возможных побочных эффектах могло бы повысить комплаенс соответствующего лечения и снизить риск коронарной смерти. В лечении гиперлипидемий в последние годы достигнут большой прогресс. Появились новые перспективные препараты принципиально нового поколения – в том числе замедленного высвобождения (Лескол ЭЛ).