Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимавших каптоприл [1]. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь между кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ) [2]. Параллельно с этим возникло несколько дополнительных вопросов:

Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследований. Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обобщить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и MdConsult (1980-2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарственных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference [3].

Физиологические аспекты

Кашель является наиболее частой НЛР со стороны системы органов дыхания, возникающей при использовании иАПФ [3]. Эта НЛР была зарегистрирована при использовании всех препаратов данной группы.

Механизм развития кашля у лиц, принимающих иАПФ, еще полностью не установлен. Принято считать, что влияние иАПФ на бронхолегочную систему реализуется за счет накопления двух ключевых факторов: ангиотензина II и брадикинина. Ангиотензинконвертирующий фермент регулирует баланс между этими физиологически активными медиаторами: увеличивает концентрацию ангиотензина II и одновременно метаболизирует брадикинин, снижая его концентрацию.

Наличие ангиотензин-превращающего фермента в ткани легких было продемонстрировано в целом ряде исследований. Следует отметить, что у больных бронхиальной астмой (БА) уровень ангиотензинпревращающего фермента в дыхательных путях значительно ниже, чем у здоровых лиц. В том случае, если больной астмой получает лечение глюкокортикостероидами, это приводит к увеличению концентрации ангиотензин-превращающего фермента в дыхательных путях [4].

Большинство исследователей считают, что появление кашля при приеме иАПФ происходит благодаря накоплению в эпителии бронхов брадикинина [5, 6, 7]. У больных БА брадикинин может вызывать не только кашель, но и эпизоды бронхообструкции [8]. Кинины, в свою очередь, стимулируют избыточную продукцию простагландинов и тромбоксанов, которые также могут вызывать кашель, стимулируя центростремительные нервные волокна в дыхательных путях. Возможная роль тромбоксанов (продукты арахидоновой кислоты) изучалась в двойном слепом перекрестном исследовании у 9 больных, отмечавших кашель при приеме эналаприла. Назначение этим больным пикотамида (ингибитор тромбоксансинтетазы и антагонист тромбоксановых рецепторов) у 8 из 9 пациентов привело к исчезновению кашля уже спустя 72 ч [9]. Действие препарата продолжалось до 6 мес. Озагрель – ингибитор тробоксан A2 синтетазы также уменьшает кашель, вызванный ингибиторами АПФ [10].

Нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и сулиндак) уменьшают выраженность кашля, связанного с приемом иАПФ примерно в 50% случаев [11, 12].

Кроме того, наряду с кининами, ангиотензинконвертирующий фермент участвует в метаболизме субстанции Р. Таким образом, применение иАПФ создает условия для избыточного накопления субстанции Р в ткани легкого [13]. Баклофен – вещество со спазмолитическим действием, обладает способностью уменьшать синтез субстанции Р [14]. В одном открытом исследовании применение этого лекарственного средства (ЛС) у больных с кашлем на фоне приема иАПФ позволило уменьшить выраженность кашля, причем эффект препарата сохранялся от 25 до 74 дней после прекращения лечения [15].

Наконец, иАПФ увеличивают продукцию NO в дыхательных путях [16], что также может стимулировать кашлевой рефлекс и бронхоспазм [17]. Несмотря на эти данные, остается без ответа вопрос, почему кашель возникает не у всех больных, принимающих иАПФ. Индивидуальные различия в этом случае пытались объяснить генетическим полиморфизмом ферментов, превращающих ангиотензин I в ангиотензин II и рецепторов брадикинина. Однако найти адекватное объяснение пока не удается [18].

Можно выделить несколько основных характеристик кашля, вызванного ингибиторами АПФ:

Сухой кашель отмечается у 5-39% больных, получающих иАПФ [5] (по другим данным, – до 20% [6]). Среди амбулаторных больных, принимающих иАПФ по поводу артериальной гипертензии, длительный сухой кашель встречается в 19% случаев (у аналогичных больных, не принимавших иАПФ, – только в 9% случаев) [5].

В крупных клинических исследованиях иАПФ частота этой НЛР у различных препаратов существенно отличалась. В целом, наиболее часто кашель возникает при использовании периндоприла и рамиприла, у других препаратов частота этой НЛР существенно ниже. Наименьшая частота кашля, как НЛР при приеме препарата, отмечалась в исследовании лизиноприла у больных ХСН – менее 1%. Вместе с тем, во всех этих исследованиях доля больных, у которых иАПФ были отменены из-за развития кашля, не превышала 1% (см. табл. 1).

Таблица 1. Частота кашля у больных, принимавших иАПФ [3]

Частота возникновения кашля у больных, получавших иАПФ, существенно отличалась в зависимости от основного заболевания. Так, при исследовании эналаприла у больных с артериальной гипертензией (АГ) кашель отмечался почти в 2 раза реже, чем в другом исследовании у лиц, страдавших хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Однако, если при лечении артериальной гипертензии примерно 1/10 больных, отметивших появление кашля, была вынуждена прервать терапию эналаприлом, то у больных ХСН, несмотря на большую распространенность кашля, случаев отмены препарата из-за этой НЛР не было. При использовании лизиноприла частота появления кашля оказалась значительно выше у больных с АГ (3,5%) по сравнению с больными ХСН (>>1%) [22].

Исследование Ravid с соавт. [23] также выявило существенные различия в частоте развития кашля между пациентами, получающими иАПФ для лечения АГ (n = 164), и пациентов, получающих эти ЛС для терапии ХСН (n = 104). В ходе исследования кашель развивался у 23 больных АГ (14%) и у 27 больных ХСН (26%). Отменить иАПФ из-за выраженного кашля пришлось у 4,0% с АГ и у 18% с ХСН.

Достаточно трудно в каждом конкретном случае объективно высказаться о взаимосвязи между таким распространенным симптомом, как кашель, и приемом иАПФ. Например, среди больных, получавших периндоприл по поводу АГ (n=789), появление кашля отметили 12% пациентов, но лишь в 6% исследователи расценили связь этого симптома с приемом препарата как 'возможную' или 'вероятную' [22].

Существует несколько лечебных стратегий при возникновении у пациента кашля, обусловленного применением иАПФ. Все эти подходы поддерживаются современными консенсусами по терапии артериальной гипертензии и ХСН.

В 2001 г. исследователи из Samsung Medical Center (Южная Корея) опубликовали данные небольшого (n=19) плацебоконтролируемого исследования, которые свидетельствуют о положительном влиянии препаратов железа на кашель, возникший вследствие приема ингибитором АПФ. Оказалось, что прием сульфата железа в суточной дозе 256 мг в течение 4 нед. уменьшает выраженность кашля, оцениваемую по специальному опроснику в баллах. В группе больных, получавших сульфат железа, выраженность кашля снизилась с 3,07±0,70 до 1,69±1,10 баллов (р<0,01). В группе больных, получавших плацебо, существенных изменений не произошло (выраженность кашля до и после лечения составила 2,57±0,80 и 2,35±1,22 соответственно[24]. Предположительно объяснить влияние препаратов железа на больных с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ, можно следующим образом: увеличение клеточной концентрации ионов железа снижает активность NO-синтетазы [25] и, следовательно, продукцию NO. Влияние NO на кашель у больных, принимающих иАПФ, было рассмотрено выше.

Вопрос о применении препаратов железа в данном случае нуждается в дополнительных исследованиях.

Помимо кашля, иАПФ способны вызвать и другие НЛР со стороны системы органов дыхания: приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм и одышку.

Бронхообструктивный синдром при приеме иАПФ чаще всего развивается у лиц, страдающийх БА. Вместе с тем описаны случаи, когда прием каптоприла вызывал типичные для обострения БА симптомы у больных, которые ранее не предъявляли жалобы на затрудненное дыхание и не страдали аллергией [26].

Эти НЛР следует отнести к числу очень редких – 1:6200 назначений иАПФ. Согласно шведской статистике, одышка и бронхообструкция отмечаются у больных, принимавших иАПФ в 8-10 раз реже, чем кашель.

Одышка и бронхоспазм при приеме иАПФ в 50% случаев возникают в течение первых 2 нед. лечения.

Несмотря на то, что возникновение бронхоспазма – очень редкое НЛР, оно протекает тяжело и часто требует госпитализации [21].

Механизм развития бронхоспазма у больных, получавших иАПФ, вероятно, также связан с активацией кининов и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и имеет много общего с механизмами развития бронхообструкции у больных БА. В частности, важную роль в механизме развития этих НЛР играет бронхиальная гиперреактивность.

В качестве доказательства последнего положения можно упомянуть результаты исследования, в которое были включены больные, получавшие эналаприл. Оказалось, что после приема эналаприла у восприимчивых (отмечавших кашель) больных происходило снижение PС20 в бронхопровокационной пробе с гистамином [27] (PС20 - концентрация гистамина, вызывающая снижение объема форсированного выдоха за первую секунду на 20% по сравнению с исходной величиной).

Если отдельные препараты могут существенно отличаться между собой по частоте возникновения кашля, то для таких НЛР, как бронхообструкция и одышка, выявить подобные различия очень трудно. Например, Международная система информации о ЛС ВОЗ насчитывает 2468 рапортов о бронхообструкции на фоне приема каптоприла. Для эналаприла и лизиноприла число аналогичных сообщений составляет 4176 и 1318 соответственно. Однако на различия между этими цифрами закономерно влияют различия в интенсивности применения препаратов. Опираясь на шведские данные (см. рис. 1), можно продемонстрировать четкую связь между интенсивностью приема ЛС и числом сообщений о НЛР.

К сожалению, влияние иАПФ на функцию бронхолегочной системы у больных БА и ХОБЛ изучено недостаточно. Этот вопрос был объектом ограниченного количества небольших исследований (табл. 2) или описаний отдельных клинических случаев. При этом полученные данные часто являются уязвимыми, с точки зрения статистики и методологии, и приводят к противоречивым выводам.

Таблица 2. Исследования безопасности применения иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями

Примечание: БА – бронхиальная астма; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АГ – артериальная гипертензия; БК – бронхоконстрикция; ПИ – проспективное исследование; РПКП - рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с перекрестным дизайном; РИСК - ретроспективное исследование 'случай-контроль'; РО – ретроспективный обзор; МТ – метахолиновый тест; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за первую секунду; ПСВ – пиковая скорость выдоха; СМ – спирометрия.

В ряде имеющихся исследований не было выявлено никаких НЛР иАПФ. Обычно это небольшие и краткосрочные исследования [28, 29].

В целом проблема выявления НЛР иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями представляется достаточно сложной:

В одном из более ранних исследований Sala с соавт. [28] не выявили изменений объема форсированного выдоха и бронхопровокационных тестов после 4 нед. применения каптоприла у 16 больных БА. В другом исследовании Schalekamp с соавт. [30] у больных ХОБЛ лечение каптоприлом в течение 60 дней также не привело к значимым изменениям показателей спирометрии. Это исследование также опиралось на ограниченное количество больных (19 больных) и было некорректно спланировано: у 9 пациентов исследовались эффекты только первой дозы препарата, в то время как у остальных 10 пациентов спирометрические данные оценивались после 60 дней лечения. В этом исследовании у каптоприла не было выявлено никаких НЛР, связанных с респираторной системой.

Одно из немногих двойных слепых исследований, посвященных этой теме, было выполнено Riska с соавт. [29] в 1987 г. Исследование не выявило никаких различий в данных спирометрии, полученных у больных БА после 8 нед. терапии каптоприлом и верапамилом. При этом больные в ходе исследования наряду с изучаемыми препаратами принимали глюкокортикостероиды и бронхолитики.

В другом двойном слепом исследовании Kaufman с соавт. [31] оценивали функцию легких у 21 пациента (14 больных БА и 7 больных аллергическим ринитом) до и после приема эналаприла и спираприла в течение 12 нед. Авторы не сообщили о существенном изменении спирометрических показателей или данных бронхопровокационных тестов. В этом исследовании также допускался прием противоастматических препаратов.

В очень небольшом (6 больных БА) исследовании Mue с соавт. [32] также не выявили изменений в данных спирометрии и сывороточном уровне субстанции Р при приеме эналаприла от 2 до 4 нед.

С другой стороны, большое популяционное исследование Lunde с соавт. [21], опирающееся на статистику ВОЗ и Шведского комитета по неблагоприятным лекарственным реакциям (с 1981 до 1991 г.), выявило большое количество НЛР иАПФ у больных с бронхообструктивными заболеваниями.

Данные этого исследования позволяют сделать вывод о том, что бронхообструкция при приеме иАПФ чаще возникает именно у больных БА. Так, из 36 НЛР в виде бронхоспазма и одышки, возникавших после приема иАПФ, которые были зафиксированы в Швеции за несколько лет, 12 отмечались у больных бронхиальной астмой [21]. С другой стороны, наличие у больного ХОБЛ, по-видимому, не влияло на риск возникновения подобных НЛР.

Из числа более крупных клинических исследований безопасности иАПФ у больных с бронхообструкцией следует упомянуть крупное когортное постмаркетинговое исследование (публикация Wood R. [33]), включающее 4646 больных. Оказалось, что у пациентов, получавших иАПФ, кашель отмечался значительно чаще, чем у больных, принимавших бензафибрат (12,3 vs 2,7% соответственно; p < 0,0001). Наряду с этим пациенты, у которых ранее имела место бронхиальная астма или бронхоспазм, статистически значимо не отличались от остальных пациентов по риску развития кашля и одышки (16 vs 13% соответственно; p = 0,447).

В раннее цитировавшемся исследовании Ravid с соавт. [23] было включено 56 больных ХОБЛ и 9 больных БА. Кашель отмечался у 17,9% пациентов ХОБЛ, при этом половина этих пациентов была вынуждена прекратить лечение ингибиторами АПФ. У больных с астмой кашель развился только у 1 больного из 9 и отмены препарата не потребовал. У многих пациентов кашель впоследствии уменьшился и даже исчез без прекращения терапии ингибиторами АПФ. Развитие бронхоспазма не было зарегистрировано в этом исследовании ни у одного больного.