кафедра клинической фармакологии и терапии
кафедра клинической фармакологии и терапии
Тесная взаимосвязь артериальной гипертонии (АГ) и атеросклероза подтверждена многочисленными экспериментальными и клиническим данными. Процессы, приводящие к развитию атеросклероза, начинаются во второй декаде жизни и неуклонно прогрессируют с возрастом, но длительное время остаются бессимптомными. Как правило, терапевтическое вмешательство начинается на тех этапах, когда пациент уже имеет такие клинические проявления атеросклероза, как стенокардия, инсульт или инфаркт миокарда. Классическими факторами риска можно объяснить не более половины случаев развития сердечно сосудистых осложнений [
В качестве скринингового, доступного и относительно недорогого метода для выявления ранних изменений все шире используется метод ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий. Неинвазивность, высокая воспроизводимость измерений, низкая внутри- и межэкспертная вариабельность делают это исследование методом выбора для оценки атеросклероза в клинических исследованиях по первичной профилактике. Недостатком этой методики является отсутствие единых нормативов, условность понятий «утолщение» и «бляшка» [
Рекомендация исследования толщины слоя интимо-медиального слоя (ТИМ) при УЗИ сонных артерий для ранней оценки атеросклероза базируется на данных многочисленных исследований, свидетельствующих о взаимосвязи этого показателя с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливой при наличии АГ.
В популяционном финском исследовании OPERA (513 пациента с АГ и 518 человека без АГ) была выявлена взаимосвязь между уровнем систолического АД и ТИМ общей сонной артерии, при этом во всех возрастных периодах частота встречаемости атеросклеротических бляшек была существенно выше у мужчин, чем у женщин. Комбинированный показатель ТИМ+бляшка тесно коррелировал с возрастом, мужским полом, гипергликемией [
Таким образом, сонные артерии являются своего рода «окном», позволяющим увидеть ранние проявления атеросклероза, и, следовательно, как можно раньше назначить соответствующую терапию, особенно у пациентов с АГ.
Связь снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений с регрессом ТИМ у больных с дислипидемией и бессимптомным поражением сонных артерий продемонстрирована в плацебоконтролируемых исследованиях с применением статинов. В исследование ACAPS, в котором наблюдался 461 пациент без анамнеза сердечно-сосудистых осложнений, темпы прогрессирования ТИМ сонных артерий (Мmax) были достоверно ниже на фоне лечения ловастатином по сравнению с плацебо, что привело к снижению частоты фатальных и нефатальных инсульта и инфаркта миокарда в 2,8 раза [
В проспективном исследовании CLAS (Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study), средняя продолжительность наблюдения в котором составила 8,8 года, была продемонстрирована взаимосвязь относительного риска инфаркта миокарда или коронарной смерти: если риск при прогрессировании ТИМ < 0,011 мм/год принять за единицу, то при прогрессировании ТИМ 0,011-0,017 мм/год риск увеличивается в 1,6 раза, 0,018-0,033 мм/год - в 2,3 раза, а при скорости увеличения ТИМ > 0,034 мм/год – в 2,8 раза [
Для нескольких классов антигипертензивных препаратов были получены экспериментальные подтверждения их антисклеротических эффектов. Наиболее убедительны данные в отношении антагонистов кальция и ингибиторов АПФ.
В пилотном одноцентровом плацебо контролируемом исследовании в рамках программы SHEP у 129 пациентов с изолированной систолической АГ было продемонстрировано, что регресс атеросклеротических изменений отмечался только у пациентов, получавших активную терапию. Таким образом, были показаны благоприятные последствия снижения АД perse [
Данные плацебо-контролируемых исследований PREVENT (амлодипин), SECURE (рамиприл), BCAPS (метопролол) показали способность этих антигипертензивных препаратов замедлять прогрессирование ТИМ сонных артерий у больных с сосудистыми заболеваниями [11-13].
В исследованиях MIDAS (n=883, продолжительность - 2 года), VHAS (3 года), INSIGHT-IMT (n=324, 4 года) сравнивались эффекты антагонистов кальция (соответственно, исрадипина, верапамила и нифедипина ГИТС) и диуретиков (гидрохлоротиазида, хлорталидона и ко-амилозида), была продемонстрирована в той или иной степени более выраженная способность первых уменьшать прогрессирование ТИМ [14-16]. Однако ограниченное число включенных пациентов, анализ динамики ТИМ только общей сонной артерии, разная степень снижения АД, методологические проблемы анализа данных УЗИ сонных артерий в определенной степени снижают ценность результатов этих исследований.
Практически все процессы формирования атеросклеротической бляшки являются кальций-зависимыми. В связи с этим особое внимание привлекают антагонисты кальция третьего поколения, представителем которых является лацидипин. Важными особенностями этого препарата являются высокая липофильность, уникальные мембраносвязывающие свойства и глубокое взаимодействие с мембраной, независимость тканевых эффектов от концентрации препарата в плазме. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности лацидипина уменьшать дисфункцию эндотелия, тормозить синтез молекул адгезии, пролиферацию гладко-мышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Важным свойством лацидипина является более выраженная по сравнению с другими антагонистами кальция способность уменьшать перекисное окисление ХСЛНП, т.е. воздействовать на один из ранних этапов образования бляшки [17-20].
На вопрос, найдут ли экспериментальные антисклеротические эффекты лацидипина клиническое подтверждение, было призвано ответить Европейское исследование влияния лацидипина на атеросклероз (European Lacidipine Study on Atherosclerosis, ELSA).
Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование ELSA было начато в 1994 г. в 23 центрах 7 Европейских стран (Италия, Швеция, Германия, Великобритания, Испания, Франция, Греция) и завершилось в 1999 г. Впервые результаты исследования были доложены на XI Встрече Европейского гипертонического общества в июне 2001 г. в Милане.
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 45-75 лет с диастолическим АД - 95-115 мм рт. ст. и систолическим АД - 150-210 мм рт. ст. с удовлетворительным качеством записи ультразвукового исследования сонной артерии, толщина слоя «интима-медия» которой не превышала 4 мм. Перед включением в исследование все пациенты подписывали информированное согласие. Критериями исключения служили: уровень общего холестерина сыворотки > 320 мг/дл (> 8.5 ммоль/л), триглицеридов > 300 мг/дл (> 3.4 ммоль/л), глюкоза сыворотки натощак > 160 мг/дл (> 8.9 ммоль/л), креатинин сыворотки > 1.7 мг/дл (> 150 мкмоль/л), инсулин-зависимый сахарный диабет, перенесенный в течение предшествующих 12 мес инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 мес до включения, анамнез сердечной недостаточности в течение этого же периода времени, анамнез эндартерэктомии сонных артерий, потребность в дополнительной антигипертензивной терапии, плохое качество записи ультразвукового исследования сонных артерий.
После вводного периода плацебо продолжительностью 1 мес пациенты рандомизировались для получения лацидипина 4-6 мг однократно в сутки или атенолола 50-100 мг однократно в сутки (рис. 1). Период титрования дозы составил 3 мес, после чего к терапии мог быть добавлен гидрохлоротиазид 12,5 мг однократно в сутки, доза которого при необходимости увеличивалась до 25 мг однократно в сутки через 3 мес. Критерием увеличения дозы и/или дополнительного назначения гидрохлоротиазида служило недостижение целевого диастолического АД < 90 мм рт. ст. Длительность исследования составила 4 года.
На каждом визите производилось измерение АД и клиническое исследование. После отмывочного периода плацебо, через 1 год, 2, 3 и 4 года лечения проводились УЗИ сонных артерий и суточное мониторирование АД.
УЗИ сонных артерий проводилось в В-режиме по единому специально разработанному протоколу 46 сертифицированными специалистами. На каждом визите производилась дублированная запись исследования для контроля качества и воспроизводимости измерений. Повторная запись производилась, как правило, тем же врачом (в 80% случаев). Все записи УЗИ сонных артерий анализировались централизованно ограниченным количеством экспертов (9 человек) для обеспечения минимальной межэкспертной вариабельности измерений. Для исключения субъективизма в оценке динамики ТИМ в конце исследования повторный анализ записей производился двойным слепым образом, когда эксперты не знали, ни каким препаратом лечится пациент, ни на каком этапе исследования выполнена запись [
Основной целью исследования ELSA было сравнение динамики толщины ТИМ сонной артерии на фоне 4-летней терапии лацидипином или атенололом у больных АГ с исходно нормальными и/или измененными сонными артериями.
Первичной переменной в исследовании ЕLSA был показатель CBMmax – определенное с обеих сторон среднее значение максимальной ТИМ четырех дальних стенок в области бифуркации и общей сонной артерии (рис. 2). Нормой считали ТИМ < 1 мм, утолщением ТИМ > 1- < 1,3 мм, критерием бляшки ТИМ > 1,3 мм.
Вторичная цель включала оценку динамики Mmax и Тmax, прогрессирования/регресса ранее существовавших бляшек, частоты сердечно-сосудистых осложнений, динамику клинического АД и показателей СМАД. Mmax определялось как среднее значение ТИМ 12 дальних и ближних стенок общей сонной артерии, бифуркации и внутренней сонной артерии, измеренных с обеих сторон, Тmax – как наибольшее значение ТИМ любой стенки любого сегмента у конкретного больного (рис. 2).
Для достижения статистической силы размер выборки был определен как 2250 рандомизированных пациентов. Предполагалась, что частота исключения из исследования не должна превышать 35%.
В исследование были скринированы 3407 пациентов, рандомизированы для двойного слепого лечения 2334 человека. Рандомизированные пациенты, хотя бы однократно принявшие исследуемый препарат, составили популяцию оценки безопасности (ПБ).
2035 человек из ПБ, имеющие, по крайней мере, одну исходную запись УЗИ сонных артерий и одну запись на фоне лечения, составили популяцию всех включенных пациентов (ITT).
1884 пациента из ITT, завершившие исследование без существенных отклонений от протокола и имеющих последнюю запись УЗИ сонных артерий в период менее 90 дней после окончания активной терапии, составили первую популяцию анализа по протоколу (ППП-1).
Вторая популяция анализа по протоколу (ППП-2) не была предопределена протоколом исследования и была выделена после его завершения (post hoc). ППП-2 включала 1807 пациентов из ПНЛ, у которых хотя бы одна запись УЗИ сонных артерий после рандомизации была выполнена на фоне активной терапии.
Популяцию завершивших исследование (ПЗ) составили 1519 пациентов, которые полностью завершили 4-летнее лечение без существенных отклонений от протокола.
В исследовании были скринированы 3407 человек, 2334 пациента были рандомизированы для двойного слепого лечения. Закончили исследование 1519 пациентов. Таким образом, частота выбытия составила 34,9% и не превышала запланированную. В группе лацидипина частота выбывания составила 35,8%, атенолола – 34,0%. Основной причиной исключения пациентов из исследования служило неудовлетворительное качество записи УЗИ сонных артерий.
Группы пациентов, рандомизированных для лечения лацидипином или атенололом, были сопоставимы по всем демографическим характеристикам, лабораторным показателям, уровню клинического и среднесуточного АД, показателям CBMmax, ТИМ общей сонной артерии и бифуркации (табл. 1 и 2).
Таблица 2. Популяции оценки эффективности и безопасности в исследовании ELSA
'Типичный' больной, включенный в исследование ELSA, представлял собой человека в возрасте 50-60 лет с уровнем АД несколько выше 160/100 мм рт. ст. и незначительно повышенным уровнем холестерина сыворотки. Приблизительно 1/5 часть пациентов имела анамнез курения, 2,4% - анамнез ранее перенесенных сердечнососудистых осложнений, 7,4% страдали сахарным диабетом. Частота гиполипидемической терапии составила 3,5% в группе лацидипина и 5% - в группе атенолола и была постоянной в течение всего периода наблюдения.
Таким образом, пациенты, включенные в исследование, представляли собой типичную группу с неосложненной АГ и преимущественно низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Частота комбинированной терапии в исследовании в целом была невысока и сопоставима при обоих режимах лечения: на момент завершения исследования в ПЗ в группе атенолола монотерапию получали 67,5%, в группе лацидипина - 65,6%.
Исходная частота атеросклеротических бляшек в сонных артериях оказалась более чем в 4 раза больше ожидаемой, а нормальное состояние сонных артерий наблюдалось лишь у 1% больных, включенных в исследование (рис. 3) [
Исходная величина первичной переменной (СBMmax) была достоверно больше у мужчин по сравнению с женщинами (1,23±0,26 против 1,16±0,24 мм, Р=0,0001), у курящих (1,21±0,25 мм) или бывших курильщиков (1,24±0,28 мм) по сравнению с некурящими (1,17±0,25 мм, Р= 0,0001) [
При проведении корреляционного анализа по Спирмену наиболее сильные взаимосвязи между показателями УЗИ сонных артерий были выявлены для возраста, систолического и пульсового АД по данным клинических измерений и СМАД (табл. 3а, 3б).
Примечание: САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД, ПД – пульсовое АД, ОХС – общий холестерин сыворотки, ХС-ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС-ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, нд - недостоверно
Таблица 3б. Динамика лабораторных показателей на фоне лечения лацидипином и атенололом
При многофакторном регрессионном анализе исходные показатели ТИМ коррелировали (в порядке убывания значимости): с возрастом, среднесуточным пульсовым АД, уровнем ХС-ЛНП, мужским полом, уровнем триглицеридов, курением и клиническим систолическим АД (табл. 4.). Не было выявлено достоверных ассоциаций с исходным уровнем диастолического АД.
При анализе динамики CBMmax методом повторных измерений (когда учитывались данные всех повторных измерений экспертов у конкретного больного) было выявлено достоверно замедление темпов увеличения показателя в группе больных, леченных лацидипином, по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. В ПНЛ различия изменений между лацидипином и атенололом составили - 0,0227 (доверительный интервал (ДИ) -0,0330 - -0,0124, р<0,0001), в ППП-1 -0,0276 (-0,0381 - -0,0171, р<0,0001), в ППП-2 -0,0293 (-0,0399 – -0,0187, р<0,0001), в ПЗ -0,0281 (-0,0394 – -0,0167, р<0,0001).
По сравнению с исходными значениями в группе пациентов, получавших лацидипин, было отмечено менее выраженное увеличение CBMmax, чем у пациентов, леченных атенололом, при этом в группах ППП-1, ППП-2 и ПЗ различия между двумя терапевтическими режимами достигали степени достоверности. Четырехлетнее прогрессирование CBMmax было на 40% менее выражено на фоне лечения лацидипином. В ПЗ темпы ежегодного увеличения CBMmax были на 40%, а в группе ППП-2 на 60% ниже в группе лацидипина, чем в группе атенолола (рис. 4).
Лечение лацидипином сопровождалось достоверно более выраженным по сравнению с атенололом уменьшением ТИМ как на уровне бифуркации, так и общей сонной артерии, дистальнее ее (рис. 5). Во всех анализируемых популяциях эффект лацидипина был на 0,01 мм более выражен в области бифуркации, чем на уровне общей сонной артерии.
По сравнению с атенололом на фоне лечения лацидипином пропорция пациентов, у которых отмечалось увеличение количества атеросклеротических бляшек, была достоверно меньше на 18%, а пациентов, у которых количество бляшек уменьшилось, – достоверно больше на 31% (рис. 6).
При корреляционном анализе по Спирмену была установлена достоверная прямая взаимосвязь между исходными среднесуточными, дневными и ночными значениями систолического и пульсового АД и ТИМ сонных артерий. Эта взаимосвязь была сильнее, чем для данных клинических измерений, а в отношении диастолического АД (как по данным клинических измерений, так и СМАД) носила недостоверный характер (табл. 3, 5). Не было установлено взаимосвязи ТИМ с величиной ночного снижения САД и ПД и с различиями между клиническими и среднесуточными значениями этих показателей. В то же время ТИМ коррелировала с 24-часовой вариабельностью (стандартным отклонением) САД и ПД. При этом более высокие значения коэффициентов корреляции выявлялись для показателей ПД, чем для САД [23, 24].
Более слабая, но достоверная отрицательная взаимосвязь был обнаружена для среднесуточных дневных и ночных значений ЧСС, а также для величины урежения ЧСС в ночное время и различий между ЧСС в клинике и по данным СМАД (табл. 5).
На фоне лечения лацидипином и атенололом отмечена сопоставимая степень клинического САД и ДАД, однако, по данным СМАД, снижение среднесуточных показателей было более выраженным в группе пациентов, получавших атенолол (рис. 7). Прием атенолола сопровождался ожидаемым урежением ЧСС, на фоне применения лацидипина ЧСС практически не изменилась. Оба препарата в равней степени уменьшили суточную вариабельность АД.
Все показатели липидного обмена достоверно коррелировали с исходными значениями ТИМ (табл. 3). Пограничную достоверность носила взаимосвязь ТИМ с уровнем креатинина сыворотки. Между ТИМ и уровнем гликемии достоверных взаимосвязей установлено не было.
При анализе динамики основных лабораторных параметров достоверные различия в динамике показателей между двумя режимами лечения были выявлены только в отношении ХС-ЛВП и триглицеридов. Однако изменения показателей по сравнению с исходными значениями были незначительными и влияли на динамику ТИМ.
Анализ частоты смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Популяцию наблюдения составили пациенты среднего возраста с относительно невысоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в период наблюдения. Частота фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения лацидипином и атенололом достоверно не различалась. Однако на фоне лечения лацидипином отмечалась недостоверная тенденция к меньшей частоте развития инсульта, сердечно-сосудистых осложнений, в том числе смертельных, но большая частота госпитализаций по поводу стенокардии (рис. 8).
Важнейшими особенностями исследования ELSA, которые отличают его от ранее проведенных исследований влияния антигипертензивных препаратов на прогрессирование ТИМ у больных с АГ, стало не только большое количество пациентов, вошедших в окончательный анализ (что обеспечило статистическую силу для определения достоверности минимальных различий), но и строгий протокол УЗИ сонных артерий, включающий оценку ТИМ в области бифуркации сонной артерии, и жесткий контроль его качества.
Протокол выполнения УЗИ сонных артерий позволил достичь высокой воспроизводимости измерений и добиться минимальной внутри- и межэкспертной вариабельности: коэффициенты воспроизводимости показателей CBMmax, Mmax, Tmax составили, соответственно, 0,859, 0872, 0,794, а коэффициенты внутри- и межэкспертных совпадений, соответственно, 0,915 и 0,872 [
Лацидипин продемонстрировал большую эффективность по сравнению с атенололом в отношении прогрессирования ТИМ сонных артерий. Более выраженный эффект лацидипина в отношении ТИМ в области бифуркации - наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеросклеротических бляшек - подтверждает правомочность интерпретации регресса ТИМ сонных артерий как антиатеросклеротического эффекта лацидипина, а не как следствия регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД.
Показатели скорости прогрессирования ТИМ, отмеченные в исследовании ELSA на фоне терапии исследуемыми препаратами, свидетельствуют о том, что на фоне лечения лацидипином риск инфаркта миокарда или коронарной смерти был на 60% меньше, чем на фоне лечения атенололом.
Исследование ELSA стало крупнейшим исследованием не только по оценке антисклеротических эффектов антигипертензивных препаратов, но и крупнейшим исследованием с терапевтическим вмешательством, в котором применялось суточное мониторирование АД. Анализ исходных данных подтвердил более тесную ассоциацию показателей суточного мониторирования АД, чем данных клинических измерений с исходной ТИМ сонных артерий.
Полученные данные о более тесной корреляции ТИМ сонной артерии с уровнем среднесуточного пульсового АД, чем с общепринятыми факторами риска, подтверждает высокое значение этого показателя как фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений и необходимость его мониторирования на фоне антигипертензивной терапии.
Определенный интерес представляют данные о связи среднесуточной вариабельности систолического и пульсового АД с ТИМ, однако поперечный характер исследования этой ассоциации не позволяет однозначно трактовать причинно-следственные связи: является ли повышение вариабельности следствием изменений стенок артерии или, напротив, повышенная вариабельность АД оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку.
Сопоставимая антигипертензивная эффективность препаратов сравнения в отношении клинического уровня АД и более выраженный эффект атенолола в отношении снижения среднесуточных показателей позволяет рассматривать антиатерогенный эффект лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах, меньших, чем гипотензивные.
Анализ частоты сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Принимая во внимание средний возраст и профиль факторов риска в группе наблюдения, риск развития осложнений в течение 4-летнего срока наблюдения был низким. Полученные результаты подтвердили безопасность применения современных пролонгированных антагонистов кальция для длительного лечения АГ.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.