Теофиллин (1,3-диметилксантин) является природным алкалоидом, впервые выделенным в 1888 г. В 1912 г. Trendelenburg продемонстрировал его бронходилатирующий эффект. В настоящее время теофиллин широко применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний [24, 29]. Создание в 1970- 1980-х гг. препаратов пролонгированного действия позволило существенно повысить эффективность и безопасность длительной терапии теофиллином [39, 58].

Основным фармакологическим эффектом теофиллина, определяющим его применение при бронхообструктивном синдроме, является способность вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов [4, 7, 10, 37].

Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0, 5 до 1 мм [57]. В дыхательных путях, полученных посмертно от пациентов, умерших от астмы, расслабляющий эффект b2-адреномиметиков снижен, в то время как бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного [46]. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта напрямую зависит от концентрации теофиллина в крови [34, 50]. При терапевтической концентрации (от 5 до 20 мкг/мл) теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня [63], Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении препаратов теофиллина [34, 63]. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания [34, 50].

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина [20] состоит отчасти в ингибировании фосфодиэстеразы (ФДЭ). Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ, т. е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип) [26]. Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями [2, 7]. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов [26]. Однако значительное ингибирование ФДЭ наблюдается только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл). При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20% [27]. Но даже незначительная степень ингибирования ФДЭ может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на эндогенные активаторы аденилатциклазы, такие как катехоламины и аденозин [26]. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы, в то время как вне приступа она достоверно ниже, т. е. теофиллин ингибирует адениловую фосфодиэстеразу в основном в момент астматического приступа [25]. Вообще, изоэнзимы ФДЭ имеют большую активность в дыхательных путях больных бронхиальной астмой, чем у здоровых лиц, в результате хронического воспалительного процесса и лечения b2-адреномиметиками. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков, чем здоровых людей [42]. Однако дериваты теофиллина, например пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными как бронхоспазмолитики [26]. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не объясняет только его способностью ингибировать ФДЭ.

Большее значение, по-видимому, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом A1 и A2-аденозиновых рецепторов [4, 5, 10, 19, 23, 33, 46]. Относительно аденозиновых рецепторов известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения А1-аденозиновых рецепторов. У взрослых больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-аденозиновых рецепторов, снижением прироста стимулированного аденозином цАМФ и повышением отношения количества А1 к количеству А2-аденозиновых рецепторов в среднем до 0, 14 при норме 0, 09-0, 11 [19]. У детей с той же патологией обнаружены аналогичные изменения аденозиновой рецепции. Но при этом отношение А1/А2 было еще более высоким: в среднем 0, 40 при бронхиальной астме, 0, 22-0, 28 - при других бронхообструктивных заболеваниях и 0,11-0,13 - у здоровых детей [3, 16, 48].

Блокада аденозиновых рецепторов развивается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови (10-30 мкг/мл) [ 10]. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем это требуется для подавления активности ФДЭ [57]. Ингаляция теофиллина в дозе, не оказывающей влияния на величину просвета бронхов, предотвращает бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией аденозина у больных бронхиальной астмой. Кроме того, пероральный прием теофиллина селективно ингибирует аденозиновый бронхоспазм в большей степени, чем бронхоспазм, вызванный гистамином или метахолином [46].

К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран [18] и уменьшать его выход из внутриклеточных депо [28].

Некоторые исследования продемонстрировали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой [28].

Однако при обследовании детей с бронхиальной астмой легкого течения и средней тяжести показано значительное снижение чувствительности к метахолину после длительного, в течение одного года, лечения теофиллином [55]. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции [55]. Однако показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции [45]. При исследовании 15 пациентов обнаружено, что теофиллин значительно подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4, 5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно очевидно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы [51]. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ). Протективный эффект теофиллина нельзя объяснить только его бронходилатирующим действием, поскольку не был выявлен сколь-либо значительный эффект на ранний бронхоконстрикторный ответ при провокации аллергеном, не обнаружено удовлетворительной корреляции протективного эффекта и бронходилатирующего действия. Кроме того, протективный эффект теофиллина на развитие позднего астматического ответа был зарегистрирован даже у пациентов с концентрацией теофиллина в плазме крови ниже 10 мкг/мл, что нельзя объяснить выраженной бронходилатацией [45]. Все эти данные позволяют предположить, что терапевтический эффект теофиллина при бронхиальной астме может быть связан не только с релаксацией гладкой мускулатуры бронхов [28].

Теофиллин при терапевтической концентрации в плазме крови (10 мкг/мл) обладает некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток [45, 60], уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами [45, 49] и макрофагами [28], подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа - TNFa) [28, 49], препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов [38, 49].

Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их вдыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2 [28, 43], повышает количество Т-супрессоров в периферической крови [45].

У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра [19, 37]. Стимуляция теофиллином дыхательного центра [37] приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы [10, 26, 35, 37, 44, 53].

Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт [22, 32, 36, 61], увеличивая выделение слизи бронхиальными железами [64, 65] и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов [59, 66].

Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа бронхиальной астмы), вызывая расширение легочных сосудов [10, 54], что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом [50].

Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов [4, 30, 37]. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию [6, 21, 52, 57]. Препарат расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечно-диастолическое давление в них [31].

Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников [28, 40, 56] (через 3 ч после введения 5 мг/кг эуфиллина здоровым людям концентрация адреналина в крови удваивается, а норадреналина - увеличивается на 40%), уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии [10, 20] вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобныи эффект) [10], повышения уровня простагландина Е1, ингибирования простагландина F2a [7, 28, 41, 47] и ингибирования аФДЭ [4, 7, 10], в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5'-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ [4, 18], обладает иммуномодулирующим действием [24].

При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников одни авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола [62], другие существенного влияния теофиллина на концентрацию эндогенного кортизола в плазме крови не обнаружили [1].

В 1991-1992 гг. были опубликованы результаты исследования влияния теофиллина на количество глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови у 25 больных от 18 до 60 лет с бронхиальной астмой [1]. В результате 3-недельного курса лечения теопэком у 15 из них (62,5 усл. %) происходило увеличение количества глюкокортикоидных рецепторов на 89, 0±14,5%. При этом их прирост был тем больше, чем меньше было их исходное количество. Кроме того, было выявлено, что лечение теофиллином у 75% больных вызывает увеличение прироста стимулированного аденозином цАМФ, а влияние кортизола на стимуляцию цАМФ тем больше, чем больше концентрация глюкокортикоидных рецепторов, т. е. увеличение прироста цАМФ происходило вследствие повышения числа глюкокортикоидных рецепторов. Это иллюстрирует сопряженность глюкокортикоидных рецепторов с аденилатциклазной системой как показатель их функциональной активности. Таким образом, влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидных рецепторов у взрослых пациентов с бронхиальной астмой проявлялось увеличением количества этих рецепторов, что приводило к повышению активности аденилатциклазной системы. У 5 из 6 больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, на фоне терапии препаратом теофиллина отмечено наибольше увеличение концентрации глюкокортикоидных рецепторов (на 142, plusmn;57,6%). Столь существенный прирост можно было объяснить тем, что у таких больных имеет место значительное снижение числа глюкокортикоидных рецепторов, носящее обратимый характер. Tepaпия теофиллином оказалась способной «нивелировать» это снижение концентрации глюкокортикоидных рецепторов до значений, близких к таковым в других группах больных бронхиальной астмой.

В это же время на примере 31 больного в возрасте oт 18 до 60 лет с бронхиальной астмой было продемонстрировано влияние теофиллина на количество (Bмакс) аденозиновых рецепторов на лимфоцитах периферической крови [19]. Применение препарата теофиллина пролонгированного действия (теопэка) в течение 3 нед. привело у 20 больных (69 усл. %) к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов на 61, 4±6,9% и у 11 больных (30 усл. %) - к снижению числа А1-аденозиновых рецепторов на 29,6±4, 5%. В результате отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) снижалось. Таким образом, терапия теофиллином уменьшала выраженность нарушения в соотношении подклассов аденозиновых рецепторов, обнаруженных у взрослых больных бронхиальной астмой. Это сопровождалось увеличением ФЖЕЛ и ПСВ. При этом оказалось, что чем больше исходные показатели ФВД, тем меньше их прирост на фоне лечения теофиллином. Выявлена также обратная корреляция эффективности терапии с тяжестью заболевания. Наилучший эффект от применения теофиллина отмечался у больных с атопической формой бронхиальной астмы, что, по-видимому, обусловлено более легким течением заболевания при таком клиническом варианте.

Действие теофиллина на аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы изучено и у детей [11, 13]. У 34 детей с бронхообструктивным синдромом, в том числе 18 больных бронхиальной астмой и 16 пациентов с хроническими неспецифическими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, в течение 2-4 нед. применялся препарат теофиллина пролонгированного действия Теотард (KRKA, Словения). У всех детей проводилось исследование клинического статуса, гемограммы, газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, функции внешнего дыхания (ФВД), определение концентрации теофиллина в плазме крови, числа мест связывания (Вмакс) и константы диссоциации для А1-, А2-аденозиновых и глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови.

На фоне применения теофиллина (Теотарда) у детей происходили статистически достоверные изменения состояния рецепторного аппарата: снижение отношения A1Bмакс/A2Bмакс (в среднем с 0,33 до 0,25) за счет увеличения концентрации А2-репепторов (в среднем с 0,28 до 0,35 нмоль/мг) и тенденции к уменьшению концентрации А1-рецепторов (в среднем с 85 до 75,65 фмоль/мг) [15, 17]. Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению концентрации глюкокортикоидных рецепторов (в среднем с 0,28 до 0,31 фмоль/мг) [14]. Снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс происходило у 73,7%, увеличение концентрации А2-рецепторов — у 73,7; уменьшение концентрации А1-рецепторов — у 78,9 % больных. Это сопровождалось статистически достоверным уменьшением клинических симптомов бронхообструкции и улучшением показателей ФВД. В частности, клиническая выраженность бронхообструктивного синдрома уменьшилась у 93,8% детей. Отмечалось статистически значимое увеличение МОС50 и МОС75, отражающих обструкцию мелких бронхов, и отчетливая тенденция к увеличению ОФВ1, ПСВ и МОС25. Выявлена корреляционная зависимость между увеличением количества А2-рецепторов (А2Вмакс) и возрастанием ОФВ1, между уменьшением количества А1-рецепторов (А1Вмакс) и возрастанием ОФВ1 и между снижением отношения А1Вмакс/А2Вмакс и возрастанием ОФВ1.

По окончании курса лечения препаратом теофиллина на основании данных клинических, функциональных и лабораторных исследований была проведена оценка эффективности терапии. В результате все дети, получавшие теофиллин, были разделены на две группы.

I группу составил и больные (20 детей), у которых отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) было изначально высоким (более 0,31). У данных пациентов теофиллин показал очень хорошую эффективность. Под этим подразумевалось исчезновение клинических симптомов бронхиальной обструкции, улучшение ФВД, прирост показателя ОФВ1 не менее 10%, статистически значимое снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс на лимфоцитах периферической крови.

Во II группу вошли больные (14 детей), у которых исходное отношение А1Вмакс/А2Вмакс было низким (Mенее 0,31). У них получен удовлетворительный эффект терапии теофиллином, а именно: сохранялись остаточные явления бронхиальной обструкции. Несмотря на увеличение показателей ФВД, прирост ОФВ1 составлял менее 10%, отношение А1Вмакс/А2Вмакс рецепторов лимфоцитов периферической крови существенно не менялось.

По этим данным [8, 9, 12], предпочтительным является назначение препарата теофиллина детям с высоким отношением А1/А2, т. е. тем пациентам, у которых нарушение аденозиновой рецепции является основным патогенетическим звеном бронхообструкции. У детей с отношением А1/А2 ниже 0,31 эффективность терапии теофиллином значительно меньше. Таким образом определение отношения А1/А2 позволяет до начала терапии с высокой вероятностью прогнозировать результат лечения теофиллином и осуществлять рациональный выбор варианта фармакотерапии бронхообструктивного синдрома.

В заключение следует отметить, что полученные в последнее время новые данные о механизме действия теофиллина весьма актуальны и имеют большое практическое значение для разработки дифференцированных подходов к назначению его препаратов и совершенствования терапевтической тактики.