Проблема цереброваскулярной патологии и наиболее грозного ее проявления – церебрального инсульта сохраняет чрезвычайную социальную и медицинскую значимость как в России, так и во всем мире. Продолжается неуклонный рост сосудистых заболеваний мозга. При этом каждые 10 лет жизни их частота примерно удваивается. Общее число проживающих в мире людей, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, в настоящее время составляет свыше 50 млн. человек. Ежегодно в мире переносят инсульт более 20 млн., а в России - более 450 000 человек. Каждые 1,5 мин один из россиян впервые переносит инсульт. Только в Москве в течение одного месяца госпитализируется более 2000 больных с инсультом, что примерно вдвое превышает количество больных с инфарктом миокарда. Территориальная протяженность России, разнородность географических, экологических и этнических факторов определяют специфику проблемы цереброваскулярной патологии в России. Установлены нарастание частоты цереброваскулярных заболеваний и инсульта в направлении с запада на восток; влияние фактора урбанизации на эпидемиологические показатели. В крупных городах с населением более 1 млн. частота инсульта достоверно выше (Санкт-Петербург – 3,8/1000 населения), чем в городах с населением до 500 000 человек (Владимир – 2,7/1000 населения) и сельской местности (Владимирская область – 1,5/1000 населения), а показатели смертности и инвалидизации выше.

В мире ежегодно от инсульта умирают около 5 млн. человек, из которых в течение первого месяца около 25% и в течение первого года с момента развития заболевания около 40%. В России инсульт занимает второе место (21,4%) в структуре общей смертности населения, уступая лишь ишемической болезни сердца (25,7%) и значительно опередив онкологическую патологию (14,7%). Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний в России, согласно официальной статистике, – одни из наиболее высоких в мире. В то же время специальный анализ с помощью регистра инсульта показал, что данные официальной статистики в 2-2,5 раза превышают истинные показатели смертности от инсульта в разных регионах России.

Инсульт является ведущей причиной тяжелой инвалидизации трудоспособного населения. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. При этом инсульт накладывает особые обязательства на членов семьи больного и ложится тяжелым социально-экономическим бременем на общество. По данным ВОЗ, совокупная стоимость прямых и непрямых расходов на одного больного инсультом составляет 55000-73000 долл. США.

По данным аналитических исследований, проведенных ВОЗ, проблема цереброваскулярной патологии и инсульта является чрезвычайной по значимости медико-социальной проблемой, влияние которой на уровень здоровья и жизни населения всего мира будет последовательно нарастать. Безусловно, решение ее возможно лишь при проведении общегосударственной противоинсультной программы. В последние годы созданы Центр по проблеме инсульта Минздрава РФ и Национальная ассоциация по борьбе с инсультом (НАБИ), которые начали активную работу в тесном сотрудничестве. Главная цель - объединить усилия специалистов разного профиля для решения всех основных составляющих проблемы: создание регистров инсульта и получение достоверных эпидемиологических данных на всей территории России; на этой основе - внедрение системы первичной и вторичной профилактики инсульта; совершенствование системы квалифицированной медицинской помощи больным с инсультом на всех этапах заболевания, включая реабилитационные мероприятия.

Для реализации противоинсультной программы во всех административно-территориальных единицах Российской Федерации создаются унифицированные региональные центры по борьбе с инсультом. В настоящее время активно работают 26 таких центров, объединенных единой компьютерной базой данных, что позволяет мониторировать и анализировать эпидемиологические данные, внедрять широкомасштабные меры по профилактике инсульта и современные методы лечения.

Безусловно, профилактика является краеугольным камнем в системе мер по уменьшению случаев инсульта для общества и улучшения здоровья населения. Выделяют две основные стратегии: популяционную (пропаганда здорового образа жизни и повышение уровня жизни населения) и 'высокого риска'. Наибольшую значимость для профилактики инсульта до настоящего времени имеет борьба с регулируемыми факторами риска и противопоставление им факторов антириска.

В настоящее время установлена непосредственная связь артериальной гипертензии с недостаточностью мозгового кровообращения, и прежде всего инсультом. Риск развития инсульта имеет линейную логарифмическую зависимость от уровня диастолического и систолического артериального давления (АД). Кроме того, доказано, что снижение АД у больных артериальной гипертензией, не имеющих недостаточности мозгового кровообращения (первичная профилактика), приводит к выраженному уменьшению частоты развития инсульта. По данным аналитических исследований, выраженный профилактический эффект антигипертензивной терапии достигается через 2-3 года, причем уменьшение диастолического АД на 5-6 мм рт.ст. сопровождается снижением частоты развития первичного инсульта на 40%. Внедрение программы по борьбе с артериальной гипертензией в нескольких районах Москвы, проведенное НИИ неврологии, позволило за три года снизить заболеваемость инсультом на 50%, а инфарктом миокарда – на 19%.

В исследовании, проведенном в странах Восточной Азии, посвященном оценке вероятного вклада артериальной гипертензии в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, установлено, что уровень диастолического АД выше 80 мм рт.ст. является причиной развития 57% всех случаев смерти от инсульта и около 24% - от ишемической болезни сердца. При использовании популяционной стратегии антигипертензивной терапии (снижение диастолического АД на 2% во всей популяции) и целевой стратегии антигипертензивной терапии (снижение диастолического АД на 7% у лиц с его исходным уровнем выше 95 мм рт.ст.) можно ожидать предотвращения 1 из 6 смертей от инсульта и 1 из 20 смертей от ишемической болезни сердца. Иными словами, к 2020 г. можно предотвратить около 1 млн. смертельных случаев в год.

Особо важное значение имеет проблема повторного инсульта и его профилактики, так как повторный инсульт наблюдается у каждого 5-го больного, перенесшего ОНМК в течение ближайших 5 лет. До последнего времени эффективными мерами вторичной профилактики инсульта считали лишь антитромбоцитарную терапию (аспирин, иногда в сочетании с курантилом, клопидогрель - плавикс, тиклид), применение непрямых антикоагулянтов при мерцательной аритмии и эндартерэктомию при стенозе сонных артерий, сопровождающемся клиническими симптомами. Влияние на уровень АД у больных, уже имеющих в анамнезе ОНМК, традиционно не относили к значимым факторам вторичной профилактики инсульта. Важно отметить, что исследования британских ученых, законченные в 1991 г., впервые выявили зависимость между уровнем АД и частотой развития повторного инсульта, характер которой также носил логарифмический характер с наклоном кривой, близким к таковому при первичном инсульте (рис. 1). Значимость этих данных была настолько велика, что, безусловно, требовала проверки в крупных мультицентровых исследованиях. Мета-анализ четырех клинических исследований, в которых изучалась эффективность диуретиков и атенолола у пациентов с цереброваскулярной патологией, показал недостоверное уменьшение частоты повторных инсультов на 19%.

Рис. 1. Артериальное давление и частота развития повторного инсульта

В исследовании, проведенном в странах Восточной Азии, посвященном оценке вероятного вклада артериальной гипертензии в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, установлено, что уровень диастолического АД выше 80 мм рт.ст. является причиной развития 57% всех случаев смерти от инсульта и около 24% - от ишемической болезни сердца. При использовании популяционной стратегии антигипертензивной терапии (снижение диастолического АД на 2% во всей популяции) и целевой стратегии антигипертензивной терапии (снижение диастолического АД на 7% у лиц с его исходным уровнем выше 95 мм рт.ст.) можно ожидать предотвращения 1 из 6 смертей от инсульта и 1 из 20 смертей от ишемической болезни сердца. Иными словами, к 2020 г. можно предотвратить около 1 млн. смертельных случаев в год.

Особо важное значение имеет проблема повторного инсульта и его профилактики, так как повторный инсульт наблюдается у каждого 5-го больного, перенесшего ОНМК в течение ближайших 5 лет. До последнего времени эффективными мерами вторичной профилактики инсульта считали лишь антитромбоцитарную терапию (аспирин, иногда в сочетании с курантилом, клопидогрель - плавикс, тиклид), применение непрямых антикоагулянтов при мерцательной аритмии и эндартерэктомию при стенозе сонных артерий, сопровождающемся клиническими симптомами. Влияние на уровень АД у больных, уже имеющих в анамнезе ОНМК, традиционно не относили к значимым факторам вторичной профилактики инсульта. Важно отметить, что исследования британских ученых, законченные в 1991 г., впервые выявили зависимость между уровнем АД и частотой развития повторного инсульта, характер которой также носил логарифмический характер с наклоном кривой, близким к таковому при первичном инсульте (рис. 1). Значимость этих данных была настолько велика, что, безусловно, требовала проверки в крупных мультицентровых исследованиях. Мета-анализ четырех клинических исследований, в которых изучалась эффективность диуретиков и атенолола у пациентов с цереброваскулярной патологией, показал недостоверное уменьшение частоты повторных инсультов на 19%.

В связи с необходимостью объективной оценки возможности профилактики повторного инсульта путем снижения АД у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, в 1994 г. под эгидой Международного общества по изучению гипертонии и ВОЗ было начато исследование PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study). Для оценки соотношения пользы и риска гипотензивной терапии был выбран ингибитор АПФ – периндоприл (престариум). Данный выбор был неслучаен. Основанием для него послужили:

Важно отметить, что большое число инсультов развивается среди лиц с нормальным артериальным давлением. В связи с этим особую значимость приобретают дополнительные эффекты периндоприла, не связанные напрямую с его гипотензивным действием. Механизмы действия периндоприла, наряду с выраженным продолжительным ингибированием активности АПФ плазмы крови и тканей, включают:

Таким образом, периндоприл усиливает эндотелийзависимую релаксацию гладкомышечных клеток, вызванную как брадикинином, так и ацетилхолином.

Данные эффекты препарата объясняют его влияние на структуру и функцию сосудов разного калибра.

Современные молекулярно%генетические исследования доказали сцепленность полиморфизма гена АПФ с выраженностью атеросклеротических изменений во внутренних сонных и мозговых сосудах, а также со степенью стенозирующего процесса. Ингибитор АПФ – периндоприл - позволяет предотвращать образование атероматозных бляшек в крупных артериях, в эксперименте.

Таким образом, периндоприл является наиболее оптимальным для изучения в рамках мультицентрового исследования препаратом, сочетающим выраженное доказанное антигипертензивное действие, минимальный риск артериальной гипотонии как осложнения и комплексное позитивное действие на структуру и функцию сосудов разного калибра.

Исследование PROGRESS проводилось в 172 центрах 10 стран мира. Исходно в исследование был включен 7121 пациент. Критериями 'включения' являлись: возраст более 45 лет; неинвалидизирующие ОНМК (инсульты и ТИА), перенесенные в течение последних 5 лет, что соответствует периоду максимального риска повторного инсульта. Критерием 'исключения' была тяжелая артериальная гипертония (АД - более 180/100 мм рт.ст.), при которой баланс между риском и пользой от гипотензивной терапии, очевидно, склоняется в сторону пользы.

До рандомизации всем больным назначали периндоприл в дозе 2 мг/сут – первые 2 нед. и затем на протяжении следующих 2 нед. – 4 мг/сут, чтобы оценить переносимость препарата и приверженность лечению. На этом этапе выбыло 532 из 7121 пациента. Еще 484 больных не соответствовали критериям отбора. В результате было рандомизировано 6105 пациентов, составивших исследуемую популяцию, средний возраст составлял 64 года (30% женщин и 70% мужчин). 71% из них перенесли ишемический инсульт, 11 - геморрагический, 4-5 - инсульт неизвестной природы, 23% - транзиторную ишемическую атаку. Исходное АД составляло в среднем 147/86 мм рт.ст. Артериальная гипертония в анамнезе отмечалась у 48% больных, инфаркт миокарда – у 7, сахарный диабет – у 13%. Половина больных получала гипотензивные препараты; 75% - аспирин; 15% - гиполипидемические средства. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,2 года. Предполагалось, что при ожидаемой частоте повторных инсультов 1,5-2% в год снижение диастолического АД на 4 мм и систолического АД на 8-9 мм приведет к статистически значимому уменьшению риска повторного инсульта на 30% по сравнению с группой плацебо.

К концу исследования были утрачены сведения только о трех больных, что является выдающимся достижением команды исследователей. Пациенты основной группы получали периндоприл 4 мг/сут в сочетании с индапамидом 2,5 мг/сут или без него, а пациенты контрольной группы – плацебо двух препаратов. Следует подчеркнуть, что периндоприл с индапамидом служили дополнением к исходной терапии, в том числе гипотензивной (за исключением ингибиторов АПФ), характер которой определяли лечащие врачи. Один периндоприл назначали в тех случаях, когда больные уже принимали диуретик или у них имелись противопоказания к его применению.

Первичной конечной точкой исследования был повторный инсульт, вторичными – частота фатального или инвалидизирующего инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний (нефатального инсульта или инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых причин), сосудистой деменции и нарушения когнитивной функции, инвалидизации.

К концу исследования различия показателей АД между группами составили 9/4 мм рт.ст. (табл. 1).

Таблица 1. Различия показателей АД у больных основной и контрольной групп к моменту завершения исследования PROGRESS (I ± m)

В основной группе отмечено высоко достоверное снижение частоты повторных инсультов на 28% (рис. 2), причем этот эффект проявился уже через 6 мес. после начала лечения. Относительный риск фатального/инвалидизирующего инсульта снизился на 38%, ишемического – на 24 и геморрагического – на 50%.

Снижение относительного риска повторного инсульта у больных артериальной гипертонией было более выраженным (на 33%), чем у больных с нормальным АД (на 22%). Однако во втором случае динамика показателя также была статистически значимой.

У больных, страдавших и не страдавших сахарным диабетом, относительный риск инсульта снизился на 33 и 28% соответственно. У пациентов с ишемическим инсультом в анамнезе относительный риск уменьшился на 24%, с геморрагическим инсультом - на 48, ТИА - на 34%.

Рисунок 2. Снижение относительного риска повторного инсульта у больных основной группы в исследовании PROGRESS

Суммарная частота сердечно-сосудистых событий (инсульт, инфаркт миокарда или сердечно-сосудистая смерть) достоверно снизилась на 26%.

Эффект лечения не зависел от наличия артериальной гипертонии (снижение относительного риска у больных с повышенным и нормальным АД составило 31 и 21% соответственно) и применения других гипотензивных препаратов (снижение относительного риска у больных, получавших и не получавших сопутствующую терапию, - 32 и 21%).

Особый интерес представлял анализ влияния периндоприла на уровень когнитивных нарушений и развитие деменции. Известно, что цереброваскулярная болезнь играет роль в развитии не только деменции сосудистого типа, но и болезни Альцгеймера. Это объясняется рядом причин.

Болезнь Альцгеймера и сосудистые заболевания имеют общие этиопатогенетические факторы. Так, риск сосудистой патологии и Альцгеймеровской деменции выше у лиц с наличием аллеля е4 гена АроЕ и D/D полиморфизмом гена АПФ. Антитромботические и нестероидные противовоспалительные препараты обладают профилактическим эффектом в отношении обоих типов деменции.

У больных с аллелем е4 гена АроЕ - одним из достоверных факторов риска болезни Альцгеймера – риск развития деменции после инсульта намного выше, чем у больных без этого аллеля. Более того, при гомозиготной представленности аллеля риск постинсультной деменции в три раза выше, чем при гетерозиготной.

Явная взаимосвязь разных видов деменции связана с общностью механизмов нейропатологических изменений на фоне ишемии и дегенерации. Уже через 2-3 ч после развития острой фокальной ишемии мозга на фоне запущенных с первых минут заболевания быстрых механизмов некротической гибели клеток в очаге включаются процессы отдаленных последствий ишемии, к которым относятся оксидантный стресс, развитие локального воспаления в очаге ишемии, дисфункция трофических факторов и 'включение' программированной клеточной смерти, в том числе одного из ее вариантов – апоптоза. Все отдаленные последствия ишемии тесно взаимосвязаны через единые системы внутриклеточных мессенджеров и имеют общие триггерные молекулярные механизмы. Таким образом, с первых часов ишемии 'запускается' универсальный ответ ткани мозга на повреждающее воздействие, который лежит в основе любого дегенеративного процесса и перестает зависеть от характера вызвавшего его фактора. Это определяет и общность подходов к лечению больных с развивающимся дегенеративным процессом.

Исследования, проведенные в 1997-1998 гг., впервые показали, что на фоне гипотензивной терапии достоверно уменьшается частота деменции, причем не только сосудистого, но и Альцгеймеровского типа. В исследовании PROGRESS сбор информации о состоянии когнитивной функции пациентов осуществлялся через 6 мес., а затем через каждый год с момента рандомизации больных. Во время каждого посещения больной проходил тестирование с помощью Mini-Mental State Examination. Помимо этого наличие деменции определялось на основе мнения исследователя. Всем больным с баллом по шкале менее 25 и/или положительным ответом исследователя проводилось дальнейшее дообследование с верификацией деменции в соответствии с критериями Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV).

Исследование выявило достоверное снижение относительного риска когнитивных нарушений на 19% (у пациентов с инсультом в анамнезе на 45%, без инсульта – на 9%) и деменции (на 34 и 1% соответственно) (рис. 3).

Рис. 3. Снижение относительного риска когнитивных нарушений и деменции у больных основной группы в исследовании PROGRESS

Риск развития нетрудоспособности, оцененной с помощью Barthel-индекса, снизился на 25% (на 27 и 9% у больных с инсультом и без в анамнезе) (рис. 4).

Рис. 4. Снижение относительного риска инвалидизации, оцененного по шкале функционального неврологического дефицита (Barthel/индексу) у больных основной группы в исследовании PROGRESS

Приверженность к лечению составила 87% в основнойгруппе и 88% - в группе плацебо (p= 0,07). Из исследования выбыли 232 и 250 больных из двух групп соответственно. Причинами этого были отказ от дальнейшего участия в исследовании, кашель, сердечная недостаточность и артериальная гипотония (табл. 2).

Таблица 2.Характеристика и причины отказа больных от дальнейшего участия в исследовании PROGRESS

Таким образом, результаты исследования PROGRESS показали высокую значимость терапии ингибитором АПФ периндоприлом для вторичной профилактики инсульта у больных, уже имевших в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения. Эффективность периндоприла оказалась значительной и достоверной не только у лиц, страдающих артериальной гипертонией, но и при нормальном фоновом уровне артериального давления. Установлено, что для профилактики одного повторного инсульта необходимо проводить терапию периндоприлом 23 больным в течение 5 лет, а для профилактики одного сосудистого события – 18 больным.

Наибольшую эффективность препарат проявлял у больных, имевших в анамнезе геморрагический инсульт, и для профилактики геморрагического инсульта. Для предупреждения одного летального геморрагического инсульта оказалось достаточным пролечить 14 пациентов в течение одного года.

Важное значение имеют данные о превентивном влиянии периндоприла на развитие деменции и когнитивных расстройств.

Безусловно, исследования PROGRESS открывают новую эру в профилактике инсульта. Расширение превентивных возможностей позволяет надеяться на ограничение медицинского и социального бремени инсульта.