Введение

Эпилепсия для нашей страны представляет серьезную медицинскую проблему с отчётливой социально-экономической компонентой, требующую не менее 14 млрд. руб. в год затрат общественного здравоохранения [1]. Однако расходы общества при этом заболевании у детей оценить очень сложно, вследствие трудностей учёта многих показателей. Тем не менее, очевидно, что эффективная противоэпилептическая фармакотерапия, улучшающая качество жизни ребенка, предупреждающая развитие ментальных нарушений, уменьшающая количество госпитализаций и снижающая необходимость ухода за больным со стороны родителей или опекунов, будет способствовать сохранению ресурсов общественного здравоохранения. Вальпроат считается одним из основных фармакологических корректоров эпилепсии у детей и подростков, обладающим также высоким профилем безопасности и экономической эффективностью [2, 3]. Фармакоэпидемиологические исследования показывают, что, несмотря на внедрение новых препаратов, вальпроат удерживает высокую долю в назначениях неврологов при эпилепсии у детей (рис. 1) [4].

Рис. 1. Динамика назначений антиконвульсантов детям в 2002-2009 гг. в Австралии

В европейских странах в течение 5 лет у детей в возрасте 2-11 лет назначений этих препаратов делают все меньше, в то время как вальпроат стабильно удерживает 54-55% рынка возмещаемых антиконвульсантов в этой возрастной категории [5]. Таким образом, налицо феномен удержания вальпроата на высокой планке фармацевтического рынка, что связано не только с его эффективностью и переносимостью, но и с постоянно обновляющимся арсеналом лекарственных форм, адресованных различным группам больных, в том числе и детям.

С момента внедрения в лечебную практику в 1967 г. было предложено много различных лекарственных форм вальпроата, ставивших целью улучшение приверженности больных к терапии, повышение её эффективности и переносимости. Существенным прорывом на этом пути стало производство и применение таблеток вальпроата замедленного высвобождения, что избавило больных от необходимости многократного приёма и минимизировало нежелательные лекарственные реакции [6, 7]. Однако, эти лекарственные формы не вполне адаптированы для детей, поскольку величина, плотность и вкус таблеток не всегда способствуют безупречному их проглатыванию, к тому же дозирование в зависимости от массы тела ребенка затруднено. Передозировка вальпроата, к которой наиболее чувствительны именно дети, может сопровождаться нарастанием нежелательных побочных эффектов [8]. До недавнего времени выход из положения лежал в плоскости применения жидкого вальпроата, что позволяло осуществлять более корректное дозирование. В то же время, необходимость многократного приёма в сутки может потенциально негативно восприниматься родителями, воспитателями дошкольных учреждений и влиять на регулярность применения и, как следствие, эффективность препарата.

Инновационным средством, обращающемся на отечественном рынке в течение последних нескольких лет, является вальпроат в виде гранул пролонгированного действия (Депакин Хроносфера, производства Санофи Винтроп Индустрия, Франция). Особенностью этой лекарственной формы являются микрогранулы, защищённые от повреждающего действия желудочного сока, высвобождающиеся в тонком кишечнике. Фактически рассматриваемая лекарственная форма представляет собой другой препарат вальпроевой кислоты – Депакин Хроно – как бы «разбитый» на миллионы частичек, каждая из которых покрыта своей собственной оболочкой. Основным побудительным мотивом создания препарата в виде микрогранул было обеспечить точное дозирование у детей (мг/кг массы тела, чего, как уже было сказано выше, трудно достичь при использовании таблеток), облегчить проглатывание лекарства (что может быть полезно и у больных старших возрастных групп, испытывающих затруднение при глотании), возможность сделать вкус индифферентным. Последнее обстоятельство важно для детской практики, поскольку добавление микрогранул в привычную любимую ребёнком пищу, абсорбция которой не влияет на всасывание хроносфер, позволяет сделать приём препарата максимально комфортным и необременительным для больного.

Абсолютно идентичная таблеткам пролонгированного действия фармакокинетика микрогранул (одинаковые объёмы распределения, время установления пиковой и поддержание стабильной концентрации в плазме крови, площади под кривой «концентрация-время», периоды полувыведения и др.) стала ключевым фактором рекомендации замены таблеток «хроно» на микрогранулы «хроносферы» в эквивалентных дозировках у детей с эпилепсией [9]. В данном случае речь идёт о полной биоэквивалентности одной лекарственной формы другой одного и того же оригинального препарата, что подтверждено ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (Письмо №2186 от 7 июля 2010 г.) (имеется в распоряжении редакции).

Перевод на микрогранулы в целях более точного дозирования может быть произведён также с жидких форм вальпроата, причём при этом не требуется никакого «отмывочного» периода, а эффективность лечения имеет тенденцию к улучшению. Вкусовая привлекательность микрогранул в сравнении с раствором для приёма внутрь вырастала в среднем на 83% (p<0,05), трудности при дозировании и приёме уменьшались на 52,8% (p<0,05), пропуски приёма в течение последнего месяца отметили на 5,6% респондентов меньше. Наблюдение за больными в течение полугода подтвердило, что все 108 детей продолжили лечение хроносферой. При этом эффективность этой формы, оцененная по отсутствию эпилептических припадков, составила 84,3%, а такие нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении раствора, как беспокойство, сомнолентность, увеличение аппетита, диспепсия, головная боль, имели тенденцию к снижению [10].

Таким образом, налицо клинико-фармакологические предпосылки для использования вальпроата в виде микрогранул при эпилепсии в педиатрической практике. Однако вопросы экономической целесообразности такого подхода к лечению до настоящего времени не изучались. Вместе с тем, актуальность его стоимостных аспектов для программ государственного (страхового) возмещения, трудно переоценить.

Целью работы была экономическая прогнозная оценка вальпроата в виде микрогранул для приёма внутрь при эпилепсии у детей, которая позволила бы рекомендовать/отклонить возмещение его стоимости в рамках государственного (страхового) покрытия.

Для предварительного анализа использованы результаты наблюдательного исследования по применению Депакина Хроносфера®, осуществлённого в Российской Федерации в 2009-2010 гг. [11]. Анализ практики назначений произведён у детей в возрасте 6 месяцев – 17 лет с подтверждённым диагнозом, у которых до этого не проводилась противоэпилептическая фармакотерапия, при исключении у них гепатита или непереносимости вальпроата.

Стартовая доза Депакина Хроносфера® составляла 10-15 мг/кг в сутки, темп титрации — по 5-10 мг 1 раз в неделю, средняя терапевтическая доза — 20-30 мг/кг в сутки. При отсутствии адекватного ответа она увеличивалась до 50-60 мг на 1 кг массы тела под врачебным контролем. Больные принимали препарат с пищей: микрогранулы насыпали на поверхность мягкой пищи или напитка холодной или комнатной температуры (йогурт, апельсиновый сок, фруктовое пюре). Депакин Хроносфера® применялся как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антиэпилептическими препаратами, применявшимися до начала терапии Депакином. Продолжительность наблюдения составляла не менее 2 мес. Об эффективности терапии судили на основании изменения количества приступов, а также по субъективной оценке врача и пациента или его родителей. Переносимость лечения оценивали на основании полученных от пациента или его родителей данных о нежелательных явлениях, в том числе серьёзных.

В исследование вошло 297 детей в возрасте до 17 лет, причём 180 пациентов (60,6%) были моложе 7 лет, 117 (39,4%) – 7-17 лет. По итогам анализа разброс дозировок составил 9,4-73,5 мг/кг; средняя суточная доза составила 26,9±8,2 мг/кг. Нами сделаны допущения для расчёта среднесуточной дозировки по группам, исходя из среднестатистических популяционных антропометрических данных. Так, средний масса ребёнка в группе до 7 лет составил 21,5±4,9 кг, а в группе старше 7 лет 35,9±9,5 кг. Следовательно, среднесуточная дозировка Депакина Хроносфера® в младшей группе составила 578 мг (26,9 мг/кг х 21,5 кг), а в старшей – 965 мг (26,9 мг/кг х 35,9 кг). Расчёт средневзвешенной суточной дозы произведён по следующей формуле:

Дозасрв = Доза1 х ЧН1 + Доза2 х ЧН2, где

Дозасрв – средневзвешенная суточная доза;

Доза1 – средняя доза в группе детей до 7-летнего возраста включительно;

ЧН1 – частота назначений в группе детей до 7-летнего возраста включительно по отношению к общему количеству детей, включённых в анализ;

Доза2 – средняя доза в группе детей старше 7 лет;

ЧН2 – частота назначений в группе детей старше 7 лет по отношению к общему количеству детей, включённых в анализ.

Средневзвешенная суточная доза Депакина Хроносфера®, рассчитанная по вышеприведённой формуле, составила 730 мг/сут (578 мг/сут х 0,606 + 965 мг/сут х 0,394). Данная дозировка корреспондирует с результатами по дозе Депакина Хроно, полученными в международном исследовании у детей [12]. Немаловажно отметить, что и эффективность Хроносферы, оценённая через 2 мес., также совпала с таковой таблеток Хроно – 70,4 и 75% соответственно, что является клиническим доказательством тождественности этих лекарственных форм. Показатель «стоимость-эффективность» (CER) для Депакина Хроносфера®, рассчитанный по формуле:

CER = прямые расходы (на 100 больных) / эффективность (%),  составил 2 497 руб. ((879 руб. х 2 мес.) ÷ 70,4%). В качестве стоимости взята максимальная цена Депакина Хроносфера® 750 мг №30 в оптовом канале в 879 руб. [13]. Короткий, 2-месячный период наблюдения не позволяет сделать вывод о среднесрочном (на год) экономическом прогнозе в получении результатов. С течением времени от начала приёма эффект Хроносферы нарастает, как и Хроно. Так, для Хроно, эффективность через 3 месяца увеличилась на 10%, а через 6 месяцев лечения у детей составила 83,7% (отсутствие приступов) [12]. Если же суммировать параметры «отсутствие приступов» и «значительное снижение количества приступов», то показатель эффективности Депакина Хроно составляет для детей не менее 97,7% через 6 месяцев от начала лечения.

Для определения экономических горизонтов лечения в течение года были использованы данные наблюдения за детьми, больными фокальной эпилепсией, получавшими Депакин Хроносфера® в течение 12 месяцев, наблюдающихся у эпилептолога в Детской городской больнице №1 Санкт-Петербурга. До начала применения этого препарата больные противосудорожной терапии не получали. Клинико-экономический анализ осуществлён по медицинским и демографическим данным наблюдения у 50 детей (26 мальчиков и 24 девочки), средний возраст которых на момент начала лечения составил 2,5±0,7 года (2 мес. – 6 лет), причём, детей в возрасте до 3-х лет было 31 чел., в возрасте 3 и старше – 19 чел. Динамика эффективности, оценённая по отсутствию припадков и по снижению на 75% и более по точкам «через 2 мес.», «через 6 мес.» и «через 12 мес.» от начала терапии, представлена в табл. 1 и на рис. 2.

Таблица 1. Параметры клинико-экономической эффективности Депакина Хроносфера у детей с эпилепсией

Уже через 2 мес. лечения более чем у 1/3 больных припадки не возобновлялись, а если судить по комплексной оценке «отсутствие припадков + снижение более, чем на 75%», то эффективность составляет не менее 66%. К точке «через 6 мес» аналогичный показатель возрос и составил 98%, к концу наблюдения у всех больных отмечена высокая эффективность Депакина Хроносфера®, причём припадки полностью прекратились у 94% детей.

Рис. 2. Динамика эффективности Депакина Хроносфера® у детей с фокальной эпилепсией

Примечания. * – по сравнению с исходным уровнем (статистика с использованием критерия χ2). Снижение на 75%, 50% – уменьшение частоты приступов в течение дня по сравнению с исходным уровнем.

Эффективность Депакина Хроно у детей, правда, несколько более старшего возраста, которым уже можно давать таблетированные лекарственные формы, при аналогичном проанализированному в нашем наблюдении, типе эпилепсии, сопоставима с той, что получена нами [3]. Эффективность Депакина Хроно у подростков также сопоставима с эффективностью Депакина Хроносфера® у детей [14]. Эти факты указывают на клиническую тождественность Депакина Хроносферы® и Депакина Хроно при эпилепсии у больных младших возрастных групп, которым вальпроат назначается в качестве стартовой терапии.

Начальная доза Депакина Хроносфера была в среднем 261 мг, к точке «через 2 мес.» она увеличилась на 32,1%, через 6 мес. – на 49%. На последнем визите коррекция дозы достигла в среднем +60,2% (табл. 1). Средняя полученная доза препарата в течение первых 2 мес. составила 15 660 мг (261 мг х 60 дней). Через полгода в среднем ребенок получил 57 060 мг препарата (345 мг х 120 дней + 15 660 мг). К окончанию наблюдения (к 12 мес.) средняя потребленная доза вальпроата составила 127 080 мг (389 мг х 180 дней + 57 060 мг). Для расчёта стоимости потреблённого препарата в связи с применением разных лекарственных форм, отличающихся по цене, была применена формула расчёта средневзвешенной стоимости 1 мг. При этом учитывалось, что 13 детей (26%) получали препарат в виде микрогранул по 250 мг, а 37 детей (74%) – по 500 мг. Стоимость Депакина Хроносфера® 250 мг №30 – 656,57 руб., Депакина Хроносфера® 500 мг №30 – 666,91 руб. как финальная цена с учётом всех надбавок к цене Государственного реестра цен и НДС по Москве, что моделирует ситуацию включения Депакина Хроносфера® в программы государственного возмещения (в аукционах цена должна быть меньше, но учесть её в данном исследовании не представляется возможным) [13]. Средневзвешенная стоимости 1 мг рассчитана по формуле:

СТсрв = СТ250 х ЧН250 + СТ500 х ЧН500, где

СТсрв – средневзвешенная стоимость 1 мг;

СТ250 – цена 1 мг упаковки по 250 мг;

ЧН250 – частота назначения препарата по 250 мг;

СТ500 – цена 1 мг упаковки по 500 мг;

ЧН500 – частота назначения препарата по 500 мг.

СТсрв составила 0,055 руб. (0,088 руб. х 0,26 + 0,044 руб. х 0,74), а за полную потреблённую в течение года дозу Депакина Хроносфера® – 4 712,4 руб. (0,055 руб. х 127 080 мг). С учётом этого, показатель «стоимость-эффективность» составляет 7 435,5 руб., что является приемлемым для государственного возмещения, и даже меньше, чем для вальпроата иной лекарственной формы при эпилепсии подростков [3].

Эффективность вложений определена как отношение стоимости Депакина Хроносфера® у тех, у кого припадки полностью прекратились, к таковой у тех, у кого они сохранялись через 12 мес. от начала терапии. Параметр составил 15,6, что фактически означает высокую экономическую отдачу при применении Депакина Хроносфера®.

Интересно отметить, что у тех 17 детей, у которых через 2 мес. приёма препарата приступы отсутствовали, и ещё у 10 больных из 16, у кого наблюдалось резкое сокращение числа приступов (на 75% и более), средняя дозировка была ниже, чем в целом по группе, и составила 273 мг/сут. Она не менялась через 6 мес. и к точке «12 мес.» и отличалась от финальной на 34,7%. При этом полученная ко 2 мес. наблюдения эффективность не уменьшалась, а, наоборот, нарастала – все 16 детей, у кого на точке «2 мес.» ещё были приступы, через 12 мес. их уже не имели. Количество потреблённого препарата для этой подгруппы больных было меньше – 15 660 мг/больной в течение первых 2 мес., в течение оставшихся 10 мес. (300 дней) было 81 900 мг (273 мг/сут х 300 дней), в совокупности за год – 97 560 мг/больной. Средняя стоимость лечения в этой подгруппе больных может составить 5 365,8 руб./больной (97 560 мг х 0,055 руб.), что ниже на 23,2% чем стоимость по всей группе наблюдения на 1 больного.

Заключение

Депакин Хроносфера® – микрогранулированная лекарственная форма вальпроата, имеющая сходные клинико-фармакологические характеристики с таблетками вальпроата пролонгированного действия, существенно расширяет возможности эффективного лечения эпилепсии у детей, поскольку:

Клиническая эффективность Депакин Хроносфера® у детей с фокальной эпилепсией, ранее не получавших антиконвульсантов, по данным 12-месячного наблюдения составляет не менее 94%.

Экономическая составляющая лечения Депакином Хроносфера® удовлетворяет насущной потребности отечественного здравоохранения – рациональному расходованию бюджетных средств при лечении эпилепсии у детей младших возрастных групп.

Включение вальпроата в виде лекарственной формы «микрогранулы» в стандарты лечения детей, больных эпилепсией, а также программы государственного (страхового) возмещения представляется оправданным с клинической и экономической точек зрения.

Ограничения анализа

Анализ выполнен на основании ретроспективных данных у детей с одной формой эпилепсии. Необходимы дальнейшие проспективные исследования с применением микрогранул вальпроевой кислоты у детей с различными формами эпилепсии для последующей фармакоэкономической экспертизы.